抗凝藥比伐盧定臨床應用進展

王其海　綜述

(皖北煤電集團總醫(yī)院心血管內科，安徽 宿州234000)

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抗凝藥比伐盧定臨床應用進展

王其海綜述

(皖北煤電集團總醫(yī)院心血管內科，安徽 宿州234000)

【摘要】比伐盧定是一種新型直接凝血酶抑制劑，2000年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應用于臨床。比伐盧定由水蛙素提煉而出，利用其有效控制凝血酶正常機能的特性發(fā)揮作用，國際上通過讓其他抗凝藥物和它做對比實驗，發(fā)現其能夠取代一般肝素以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑治療藥物用于手術過程中的抗凝治療所起到的效果?，F具體介紹該藥物對應的藥效和它在治療心血管疾病的臨床表現。

【關鍵詞】比伐盧定；抗凝藥；直接凝血酶抑制劑；臨床應用

冠心病作為常見心血管疾病之一，當出現冠狀動脈內斑塊破裂以及血栓等情況時，發(fā)病時間較快，這也是人們常說的急性心肌梗死。過去往往是通過抗凝藥肝素進行預處理，但肝素存在誘導血小板減少及肝素抵抗的局限性，那么作為一種最新研發(fā)的抗凝產品，通過在國際上對大量心臟有關的臨床治療情況進行分析可以得出，比伐盧定(bivalirudin)具備抗凝方面的良好效果，該藥在經皮冠狀動脈介人術(PCI)、心肌梗死溶栓治療、肝素誘導的血小板減少癥(HIT)等患者中，表現出良好的抗凝劑效果，國內近幾年也有很多文獻報道，現針對該藥物在國際上的臨床表現進行詳細說明。

1藥理作用

比伐盧定由水蛙素中獲得，內包含20氨基酸多肽水蛙素衍生物。其根本藥效在于能夠快速控制凝血酶正常機能，不管后者在血液中流動或已經和血栓結合，它都能夠使藥物本身的催化位置與陰離子結合位點產生特殊的結合，在根本上解決凝血酶有效機能，然而有效時間較短，結合容易遭到破壞，只要融合在一起，凝血酶自身便能破壞其內部多肽順序中Arg3和Pro4之間肽鍵結構，讓其失去活性。從而沒有肝素抗凝劑引起的血小板減少，沒有肝素抵抗現象。這種清理只需要腎的正常調節(jié)，與劑量和患者的性別年齡無關，腎正常狀態(tài)下半衰期時間為25 min，輕微腎功能不全也不會影響該藥物藥性。但值得注意的是，中～重度腎功能不全的患者會造成該藥物清理效果降低2%。因此，輕度腎功能異常的患者不必調整劑量[1]。這是由于比伐盧定不會和血漿蛋白融合，但是它都能夠使藥物本身的催化位置與纖維蛋白原無須任何輔助因子結合，這種抗凝情況能夠直觀地了解到，因此處理時不用特意去了解其凝血效果[2]。

2國外臨床應用評價

國際上進行的研究較多，例如：REPLACE-2、HORIZONS-AMI等試驗，重點將該藥物和肝素抗凝藥物兩者的藥效進行分析，過程相對復雜，因此得到的結論也是比較科學全面的，有關數據如下。

2.1用于擇期或急診PCI中安全有效，出血風險低

和肝素的比較用于經皮冠狀動脈血管成形術中。在一項名為Hirulog Angioplasty Study的Ⅲ期多中心隨機雙盲臨床試驗中，共搜集不穩(wěn)定型心絞痛病例4 312例，處理后的患者采取隨機形式進行組別的劃分，一部分接受比伐盧定(n=2 161)，另一部分接受肝素(n=2 151)抗凝。兩者激活全血凝固時間標準均可達到305 s， Bittl等[3]最終試驗結果顯示：不同藥物處理的患者在7 d內，均出現死亡、心肌梗死等情況，比伐盧定組未能有效降低死亡總發(fā)生率，但整體出血率(3.8%)比肝素組(9.8%)低(P<0.001)，亞組針對17%梗死后心絞痛患者展開分析，通過比伐盧定治療，發(fā)生心血管事件的病死率為9.1%，比肝素組的14.2%低(P=0.04)；出血情況：比伐盧定為3.0%，比肝素的11.1%低(P<0.001)。繼續(xù)觀察患者的恢復情況，發(fā)現術后半年內，兩組藥物發(fā)生死亡和心肌梗死及再次接受成形術的情況為：比伐盧定20.5%，肝素為25.1%(P=0.17)，兩組數據較為接近。

REPLACE-2抽樣、雙盲試驗選擇了6 010例擇期或急診PCI患者，并將其隨機分配，分別接受比伐盧定或肝素的治療。將時間范圍定在30 d，綜合對比死亡、心肌梗死等出現的情況，Lincoff等[4]通過分析得出：比伐盧定組為9.2%，肝素組為10.0%，無明顯差異(P=0.32)。比伐盧定組的出血風險為2.4%，明顯比肝素組4.1%低(P<0.001)。進一步亞組分析其中1 351例急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者：比伐盧定組30 d死亡情況、再次心肌梗死或急診血管成形術發(fā)生率為8.7%，肝素組為8.0%(P=0.616)；采用比伐盧定處理的患者1年內的病死率為1.5%，肝素組為1.8%，兩組數據無明顯差異(P=0.701)；比伐盧定組6個月血管重建率為12%，高于肝素組的8.4%(P=0.04)；大出血風險為2.7%，低于肝素組的4.5%(P=0.07)；接受冠狀動脈搭橋術患者為1.0%，高出肝素組0.3%(P=0.002)。而對于高危病患，比如糖尿病、高齡、陳舊性心肌梗死及女性患者等的處理上，兩種藥物的經濟利益也無明顯差異。本次研究中，比伐盧定組人均住院費12 145美元，而肝素治療組人均花費12 806美元，綜合對比不難發(fā)現，比伐盧定組在治療上平均每例患者可節(jié)省375～400美元。兩組藥物在局部的缺血處理上并無差別，其中比伐盧定的優(yōu)點表現在：發(fā)生出血合并癥的概率更低，更容易給藥，同時費用更低。

新近公布的EVENT注冊研究分析顯示，行PCI的穩(wěn)定型缺血性心臟病或非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者使用比伐盧定與肝素相比可減少一半的出血風險。ISAR-REACT-3實驗是將兩種藥物的藥性進行對比抽樣的另一組雙盲實驗[5]。這一實驗選擇4 570例擇期與急診PCI患者進行觀察，不考慮患者病情，只是抽樣運用兩種藥物進行處理，進行手術前2 h全部使用600 mg氯吡格雷，最終對兩組不同用藥的患者在住院期間發(fā)生的嚴重出血事件、30 d內再次血運重建、心肌梗死及死亡情況進行記錄分析。發(fā)現數據并不存在統(tǒng)計價值；但是經過比伐盧定處理的患者出血發(fā)生率顯著下降。

2.2比伐盧定用于ST段抬高型心肌梗死介入治療安全性存在爭議

HORIZONS-AMI試驗發(fā)現術后支架內血栓概率偏高，導致其安全性受到質疑。HORIZONS-AMI 試驗則是針對比伐盧定與肝素在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者應用而進行的大型多中心隨機對照研究[6]。選擇3 602例STEMI患者并展開隨機分配，比伐盧定組與肝素組確保所有患者全部使用阿司匹林及氯吡格雷。在30 d內觀察兩種藥物處理后患者所表現的病癥如死亡、再次心肌梗死等。結果顯示比伐盧定組30 d內發(fā)生包括嚴重出血的不良臨床事件的概率明顯降低；患者血小板減少癥的概率明顯降低；心源性病死率較低；不良心血管事件和支架內血栓概率不具統(tǒng)計學意義，但術后24 h支架內血栓概率則較高。此后展開1年隨訪證實：比伐盧定能有效改善嚴重出血和不良臨床事件，對心源性死亡有所改善[7]。但對主要不良心血管和支架內血栓無改善。該實驗于2012年展開3年后的隨訪并公布結果，證實比伐盧定組比肝素組在心源性死亡、全因死亡和嚴重出血率上，都明顯要低[8]。Stone等[9]進一步亞組分析跟蹤隨訪3年病情，其和普通肝素加一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)相比，心臟病病死率顯著降低，有嚴重出血組病死率：比伐盧定組5.8%，肝素+GPI組14.6%，(P=0.025)；無大出血：比伐盧定組2.6%，肝素+GPI組3.8%(P=0.048)。

美國AHA年會公布HEAT-PPCI試驗進一步否定了HORIZONS-AMI實驗結果，結果肝素優(yōu)于比伐盧定。 HEAT-PPCI試驗比較了急性心肌梗死PCI患者采用肝素與比伐盧定抗凝的臨床療效和安全性。結果顯示肝素優(yōu)于比伐盧定，肝素組心肌梗死復發(fā)和支架內血栓發(fā)生率更低。比伐盧定和肝素究竟誰優(yōu)誰劣引起很大爭議。

2014年Zeymer等[10]的EUROMAX研究的一項分析：在不常規(guī)使用GPI的情況下，比伐盧定仍是一個優(yōu)選策略，其死亡或大出血風險顯著低于肝素。這與HEAT-PPCI研究結果恰恰相反，無疑使爭論更加激烈。

隨后Steg等[11]分析提示比伐盧定優(yōu)于肝素，比伐盧定改善30 d的臨床事件發(fā)生率，且降低了嚴重的出血率。比伐盧定降低了主要的次要終點(6.6% vs 9.2%)，也降低了主要的風險出血(2.6% vs 6.0%)，但急性支架內血栓形成風險是比伐盧定高(1.1% vs 0.2%)，病死率(2.9% vs 3.1%)或再梗死率(1.7%vs 0.9%)無顯著差異，但增加了急性支架血栓形成。

多中心EUROMAX試驗顯示，與肝素+GPI(可選)治療策略相比，比伐盧定治療STEMI患者的30 d病死率或大出血發(fā)生率較低。為了解決這個問題，Zeymer等[10]特別對EUROMAX研究中460例(占總患者的41.5%)初始單用肝素治療的患者和1 047例接受比伐盧定治療的患者進行了分析。結果顯示，在主要終點方面，比伐盧定仍然是勝者，30 d病死率或大出血發(fā)生率為5.1%；相比之下，單用肝素(GPI作為緊急救助藥)組為9.8%，明顯高于前者(P=0.000 6)，而肝素+常規(guī)GPI組為7.4%(P=0.042 5)。關于死亡、心肌梗死或大出血次要終點方面，比伐盧定組仍然比單用肝素組低(6.6% vs 10.4%，P=0.01)。然而，跟之前的研究結果一樣，比伐盧定組發(fā)生支架內血栓的風險比單用肝素組高2倍以上(1.6% vs 0.4%，P=0.09)。

在2014年韓雅玲院士發(fā)表的BRIGHT試驗的結果中顯示，和肝素相比，在PCI圍手術期延時注射比伐盧定能減少出血事件，不論是否加用GPI。該研究是一項來自中國的臨床試驗，試驗的項目負責人是韓雅玲院士(沈陽軍區(qū)總醫(yī)院)。值得注意的是，在支架血栓(不論是急性還是亞急性事件)的發(fā)生率方面未發(fā)現有統(tǒng)計學差異，比伐盧定組、肝素組和肝素+替羅非班組發(fā)生率分別為0.6%、0.9%和0.7%(P=0.77)。

美國Alexander[12]最近總結以上文獻，認為在權衡有效性、安全性、成本等因素后選擇比伐盧定還是肝素+GPI治療STEMI，仍存在爭議。

2.3比伐盧定用于急性心肌梗死溶栓患者和尿激酶比較

尿激酶這一藥物獲得了大量醫(yī)學專家的認可與接受，通過HERO-2實驗觀察，比較比伐盧定與肝素對急性心肌梗死接受尿激酶溶栓治療的效果，選擇103例STEMI患者作為觀察對象，不考慮病情，在4 h內，將兩種藥物以靜脈滴注的方式注入患者體內，隨后將15萬單位尿激酶注入患者體內。White等[13]實驗證實，比伐盧定和肝素降低病死率的比例分別為1.8%和1.9%(P=0.85)，表明兩者效果無明顯差異；但能降低患者96 h內發(fā)生再梗死的概率(降低30%)。不過輕、中度的出血情況要略高，分別為P=0.05及P<0.000 1。

2.4比伐盧定用于HIT

接受肝素治療的患者中，發(fā)生HIT的概率>5%，處理這種病情時，所應用的抗栓處理藥物必須慎重，確保其不會出現嚴重的不良反應。HIT的存在極有可能引發(fā)血栓出現。重組水蛙素來匹盧定(lepirudin)及人工合成凝血酶直接抑制劑阿加曲班(argatroban)是獲得FDA認可的HIT治療藥物。需要注意的是，來匹盧定容易對腎功能不全的患者產生抗體，同時也要控制用量，進而影響了藥效的發(fā)揮。但比伐盧定不存在這個問題，這是由于其擁有較短的半衰期，同時具備可預測效應，因此十分適合肝腎功能不全、急診介入治療HIT的患者。Dang等[14]研究HIT患者采取阿加曲班(n=13)、比伐盧定(n=24)、來匹盧定(n=5)進行處理，發(fā)現比伐盧定在最短的時間內便取得效果，同時平均活化部分凝血活酶時間值最高。對于深靜脈血栓的形成、非致命性心肌梗死、截肢、全因死亡發(fā)生率則無明顯的區(qū)別，由此不難發(fā)現，比伐盧定能達到其他兩種藥物相同的功能，但費用卻更加經濟。當前尚未獲得FDA批準對HIT的治療，因此其安全有效性有待進一步的臨床試驗和研究分析。

ATBAT研究[15]曾介紹過該藥物針對HIT病情PCI處理后能夠發(fā)揮的作用。選擇52例該類患者進行試驗觀察。最終有98%的患者成功地實施PCI[血流分級(TIMI)3級血流]，成功率達到了96%，未出現死亡、急診旁路移植手術及心肌梗死的情況。只有大劑量組出現1例旁路移植手術并出現嚴重出血，有7例輕微出血，未曾出現血小板降低(<50×109/L)的情況；而低劑量組有1例患者在非復雜性PCI后46 h因心臟驟停而死亡。

3國產比伐盧定的研究進展及應用情況

參考國外指南建議，中國2012年的PCI 指南[16]也加進了比伐盧定內容同時建議：NSTE-ACS(包括高危缺血風險組和中到高危缺血風險組)及STEMI患者，PCI抗凝冶療中可采用比伐盧定(Ⅰ類推薦 B 類證據)。

柴棟等[17]證實中國產比伐盧定序貫給藥藥效及安全性能夠滿足臨床要求。篩選健康受試者12例，給予比伐盧定0.75 mg/kg靜脈推注后1.75 mg/kg的速度勻速靜滴4 h，不同時間點采集血樣、測定血藥濃度、活性凝血時間及凝血功能，計算藥代動力學、藥效學參數，同時觀察試驗期間的不良事件。結果：序貫給藥期間藥-時曲線與時效曲線吻合良好激活全血凝固時間穩(wěn)定在220～240 s，藥效動力學符合M-Mequation模型，臨床試驗不曾發(fā)生嚴重的不良反應，停藥后24 h便能恢復正常凝血功能。

但這份指南內并無任何有關擇期PCI患者比伐盧定的臨床表現。比伐盧定多中心臨床研究協作組[18]選擇207例擇期PCI患者進行觀察，隨機劃分105例患者接受比伐盧定處理，102例患者接受肝素處理。經過多中心臨床試驗分析數據表明：比伐盧定組PCI手術成功率達100%，肝素成功率為98.04%(P>0.05)，差異不具統(tǒng)計學意義。24 h內輕度出血率，比伐盧定組為0.95%，肝素組為6.86%(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。30 d內輕度出血率，比伐盧定組為1.9%，肝素組為8.8%(P<0.05),差異具統(tǒng)計學意義。結合觀察數據不難發(fā)現比伐盧定可加強擇期PCI處理后抗凝效果，藥效和肝素同等，在出血不良反應中超越了后者。

李軍等[19]也發(fā)現中國產比伐盧定與替羅非班加肝素在急診PCI治療中的療效相當，但比伐盧定治療可減少術后出血情況的發(fā)生率，且老年人應用比伐盧定也同樣得出相同結論。張萌等[20]比較年齡>80歲的ACS患者在PCI圍手術期應用比伐盧定和普通肝素的安全性和有效性。結論：比伐盧定對于年齡偏大的ACS患者PCI處理后的抗凝效果和一般肝素無明顯差異，同時出血處理情況優(yōu)于后者。孫婧等[21]發(fā)現中國產比伐盧定用于STEMI患者急診介入治療安全有效。與常規(guī)肝素抗凝相比，中國產注射用比伐盧定作為抗凝劑應用于STEMI患者急診介入治療中，起效更快，效果更強，而且半衰期更短，提示中國產比伐盧定可安全有效地應用于急診PCI術中的抗凝治療。趙榆華等[22]還發(fā)現中國產比伐盧定對STEMI患者行急診PCI時，早期聯合應用替格瑞洛和比伐盧定能較好地預防無復流現象。

江龍等[23]檢索2000年1月～2012年12月公開發(fā)表的國內外文獻，比較在接受PCI的冠心病患者中比伐盧定對比肝素+GPI的隨機對照試驗資料。進行薈萃分析納入10項隨機臨床試驗共計21 699例患者，其中比伐盧定組10 736例(49.5%)，肝素+GPI組10 963例(50.5%)。在接受PCI治療的患者中，相比于肝素+GPI，比伐盧定具有顯著的低出血風險及病死率，同時不會造成主要不良心血管事件、再發(fā)心肌梗死率及總體血運重建率的增加，但有相對較高的靶血管再次血運重建率。

4比伐盧定機制探討

有關臨床試驗將比伐盧定的安全性比較得出爭議原因分析，根據韓雅玲院士的BRIGHT研究進一步了解比伐盧定因其半衰期短，應當在術后30 min～4 h維持使用，比伐盧定的優(yōu)勢在于抗凝同時降低出血風險。HEAT-PPCI研究因過早停用導致缺血臨床事件發(fā)生。Keating等[24]選擇60例PCI后的患者進行研究，將之隨機分為兩組，分別進行比伐盧定(n=34)與依替巴膚聯用普通肝素(n=26)處理，實驗數據顯示，普通肝素加依替巴膚組比比伐盧定組中的血小板黏附纖維蛋白功能增強4%，血小板P-選擇素增長20%。

5展望

結合實驗不難發(fā)現，比伐盧定將會成為介入心臟病學中一個主要抗凝藥物。能夠有效進行PCI患者的抗凝處理，尤其是對于降低出血概率上更具優(yōu)勢，同時對于出血患者，停藥后恢復凝血功能也表現得更快更安全?？偟膩碚f比伐盧定擁有見效快、抗凝明顯、半衰期時間不長、無不良反應等特征。因此，美國胸科醫(yī)師學會的抗栓、溶栓指南以及2015年9月剛結束的ESC歐洲抗栓指南[25]將比伐盧定推薦級別定義為ⅠA。

[ 參 考 文 獻 ]

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Advance in Research on Clinical Application of Anticoagulant Drug Bivalirudin

WANG Qihai

(DepartmentofCardiology,GeneralHospitalofWanbeiCoalGroup,Suzhou234000,Anhui,China)

【Abstract】Bivalirdin is a direct thrombin inhibitor approved by US Food and Drug Administration in 2000.It is an analogue of hirudin that can inhibit the active site of thrombus.International studies have compared it with other anticoagulants and shown that bivalirudin can substitute for heparin or glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in patients undergoing invasive treatment.

【Key words】Bivalirudin；Anticoagulants；Direct inhibitor of thrombin；Clinical application

收稿日期：2015-09-17修回日期：2015-11-27

【中圖分類號】R541

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：王其海(1972—)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管病介入治療研究。Email：894273282@qq.com