1例長期服用華法林患者圍術(shù)期抗凝策略并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張強　潘一濱　葉孫送

[摘要] 臨床過程中遇到1例特殊患者，為心臟瓣膜置換術(shù)后，需要長期服用華法林抗凝，同時患有缺鐵性貧血及高血壓病。入院后，擬行手術(shù)治療，為完善治療，請臨床藥師及內(nèi)科醫(yī)師參與制訂圍術(shù)期抗凝策略及內(nèi)科疾病治療計劃?；颊呤中g(shù)順利，術(shù)中無明顯出血，術(shù)后無血栓栓塞及明顯出血情況發(fā)生，血壓平穩(wěn)。術(shù)后1周內(nèi)患者順利出院，隨訪至術(shù)后9個月，患者病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)出血癥狀。因病例特殊，故予以分享，同時就臨床醫(yī)師較為關(guān)注的抗凝問題進(jìn)行重點文獻(xiàn)回顧分析及討論。

[關(guān)鍵詞] 華法林；圍術(shù)期；橋接；肝素；抗凝藥；便血；混合痔

[中圖分類號] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0167-03

[Abstract] Clinical pharmacists and clinicians help to analyze and develop practical strategy for 1 case of patient with iron deficiency anemia and high blood pressure， and with long-term oral taking history of Warfarin after heart valve replacement surgery. During the process of operation， no obvious bleeding happened， no thromboembolism and bleeding occured， and high blood pressure is stable after operation. Patient has discharged within a week， followed up to 9 months， the patient is in stable condition and has no hemorrhage symptom. According to review of the literatures， the choice of Warfarin in perioperative period is analyzed.

[Key words] Warfarin； Perioperative period； Bridge； Heparin； Anticoagulant； Hematochezia； Mixed hemorrhoids

風(fēng)濕性心臟病在心臟部位最主要的病理變化之一是心臟瓣膜疾?。╟ardiac valve disease，CVD），心臟瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，引起不同的癥狀，如呼吸困難、咳嗽、咳血、聲音沙啞、吞咽困難、水腫、右心衰竭、心絞痛，甚至?xí)炟实?，不同程度影響著患者的生活和工作，對于癥狀嚴(yán)重的患者，臨床上常采用心臟瓣膜置換術(shù)（heart valve replacement surgery，HVRS）來解決這一問題[1-2]。近幾年來，隨著疾病譜、死亡譜的改變和醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，HVRS患者越來越多。HVRS是由生物工程制作的人工生物瓣膜或用合成材料制成的人工機械瓣膜替換病變瓣膜的手術(shù)。生物瓣膜因良好的血流動力學(xué)特性而血栓發(fā)生率低，但使用壽命短，很多患者面臨二次手術(shù)的選擇。機械瓣因較高的耐力及持久性等特點，臨床應(yīng)用廣泛，但是患者需要長期服用抗凝藥物，若抗凝藥物應(yīng)用不合理，有發(fā)血栓栓塞和出血的可能性，甚至造成嚴(yán)重后果，影響患者的工作和生活質(zhì)量[3]。多數(shù)內(nèi)科醫(yī)師在抗凝藥物應(yīng)用方面比外科醫(yī)師具有明顯優(yōu)勢，而國內(nèi)經(jīng)驗逐漸豐富的臨床藥師也在發(fā)揮著越來越重要的作用。因此，臨床藥師參與指導(dǎo)臨床用藥，內(nèi)科醫(yī)師與外科醫(yī)師聯(lián)合協(xié)作，能夠很大程度上彌補相互之間的不足之處，保證患者及醫(yī)療安全。筆者擬介紹臨床藥師及內(nèi)科醫(yī)師參與1例HVRS術(shù)后長期服用華法林的患者圍術(shù)期抗凝策略制訂，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析。

1 病例資料

患者，女，47歲。因“反復(fù)便血4月，加重2周”于2016年4月26日收入上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院（以下簡稱“我院”）肛腸科治療?；颊?004年于南京某三甲醫(yī)院內(nèi)科診斷為風(fēng)濕性心臟瓣膜病，同年在該院行主動脈瓣及二尖瓣瓣膜置換術(shù)治療。術(shù)后內(nèi)科醫(yī)師予以長期服用華法林抗凝治療，并定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）。因病情穩(wěn)定，患者目前隔天服用華法林1粒（2.5 mg），門診定期隨訪，監(jiān)測INR。患者4個月前無明顯誘因下出現(xiàn)大便便血，便血顏色鮮紅，早期為手紙染血，無明顯肛門疼痛。平素大便每日1次，質(zhì)軟成形，無明顯大便困難，大便無黏液膿血，便后無肛門塊物脫出，無明顯潮熱盜汗，無明顯腹脹腹痛等。曾至南京另一三甲醫(yī)院肛腸科門診就診，診斷為“混合痔，便血”。因患者長期服用華法林抗凝，門診醫(yī)生擔(dān)心術(shù)后出血而未行手術(shù)治療，予以藥物外用保守治療（具體藥物不詳），癥狀未能明顯改善。2周前，患者大便便血加重，以滴血為主，偶有噴射狀出血，顏色淡紅，每日大便后均有便血，伴有肛門墜脹不適，無明顯肛門疼痛，無肛門塊物脫出，自覺乏力明顯，食欲較差，嚴(yán)重影響生活和工作?；颊邽閷で笫中g(shù)治療，故來我院肛腸科門診就診，由門診醫(yī)生收入院治療。患者患有高血壓病5年余，血壓最高170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用卡托普利（每天1粒）治療，血壓穩(wěn)定。入院肛腸科?？茩z查：（膀胱截石位）視診：12-1點位肛緣皮贅增生；觸診：未觸及明顯異常；肛指檢查：齒線上3、7、11點位及柔軟包塊，指套染血，色淡紅，未觸及硬質(zhì)腫塊；肛門鏡檢查：11點位齒線上直腸黏膜充血隆起明顯，黏膜表面糜爛，滲血明顯。入院檢查，白細(xì)胞：5.47×109/L，中性粒細(xì)胞：64.0%，紅細(xì)胞：3.84×1012/L，血紅蛋白：66 g/L，血小板：297.47×109/L。其余相關(guān)檢查均正常。入院診斷為：①混合痔；②便血；③心臟瓣膜置換術(shù)后；④缺鐵性貧血；⑤高血壓病3級，很高危。

2 病情分析及治療過程

因患者病情需長期抗凝治療，圍術(shù)期也不例外，術(shù)后存在出血風(fēng)險。為降低術(shù)后出血，需要調(diào)整抗凝藥物，術(shù)后存在血栓形成風(fēng)險。為保證醫(yī)療安全，采取措施如下：①減少手術(shù)創(chuàng)傷，降低術(shù)后出血風(fēng)險，結(jié)合患者專科檢查，采用消痔靈硬化注射治療，治療出血癥狀；②請臨床藥師和心臟科醫(yī)師會診，制訂圍術(shù)期抗凝方案。

根據(jù)會診建議，結(jié)合患者病情，制訂圍術(shù)期抗凝及治療方案如下：①每日監(jiān)測血壓情況，降低因高血壓導(dǎo)致術(shù)后傷口血腫或出血的可能性；②針對患者貧血情況，予以手術(shù)治療內(nèi)痔，消除出血病因，同時予以服用琥珀酸亞鐵，糾正貧血；③患者目前華法林服用方案為隔天1粒，4月25日已經(jīng)服用1粒，4月26日以及手術(shù)當(dāng)天停服華法林。

術(shù)前1 d（4月26日）相關(guān)檢查：血漿抗凝血酶活性：107%，纖維蛋白降解產(chǎn)物：1.3 UG/mL，纖維蛋白原：2.4 g/L，凝血酶原時間：22.7 s，時間比率：2.02，標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）：1.92，活化部分凝血活酶：39.2 s，凝血酶時間：16.1 s。因患者INR≥1.5，考慮到華法林半衰期長，作用持久[4]，故術(shù)前未予以任何抗凝措施。4月27日在局麻下為患者行消痔靈內(nèi)痔硬化注射術(shù)，術(shù)中采用消痔靈4步注射法，治療11點位內(nèi)痔，手術(shù)順利。術(shù)后予以半流質(zhì)飲食，延遲解大便時間，減少對傷口的刺激，患者術(shù)后12 h內(nèi)觀察傷口無明顯出血，故予以低分子肝素0.4 mL臨時皮下肌注進(jìn)行“橋接”治療[5]，預(yù)防血栓形成。術(shù)后第1天（4月28日），復(fù)查出凝血指標(biāo)：血漿抗凝血酶活性：74%，纖維蛋白降解產(chǎn)物：1.5 UG/mL，纖維蛋白原：2.7 g/L，凝血酶原時間：19.5 s，時間比率：1.7，INR：1.73，活化部分凝血活酶：38 s，凝血酶時間：16.6 s。患者情況穩(wěn)定，傷口損傷小且無明顯出血，故予以華法林1.25 mg服用，每天1次，予以低分子肝素0.4 mL皮下肌注，連續(xù)肌注3 d。術(shù)后第2天（4月29日），復(fù)查出凝血指標(biāo)：血漿抗凝血酶活性：69%，纖維蛋白降解產(chǎn)物：1.0 UG/mL，纖維蛋白原：2.6 g/L，凝血酶原時間：18.4 s，時間比率：1.6，INR：1.63，活化部分凝血活酶：41.1 s，凝血酶時間：16.9 s。華法林及低分子肝素用法同上。術(shù)后第2天（4月29日）解大便兩次，均無明顯出血，當(dāng)天順利出院。出院后每3個月隨訪1次，至今隨訪9個月余，患者排便正常，未再出現(xiàn)便血。

3 討論

本文中報道的病例在臨床中非個案，相信很多外科醫(yī)生遇到過類似的情況[6]，也有過類似的疑惑：如何既能解決患者痛苦，又能防止術(shù)后出血和血栓形成？筆者查詢了近5年圍術(shù)期抗凝相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)進(jìn)行簡單回顧：目前抗凝藥物包括肝素、低分子肝素、華法林、利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉、來匹盧定、阿加曲班等。雖然新型抗凝藥物不斷出現(xiàn)，并且多項實驗研究證實其優(yōu)越性，但是國內(nèi)醫(yī)生還是傾向于應(yīng)用華法林等傳統(tǒng)抗凝藥物。其中，華法林因療效穩(wěn)定、可靠[7]是首選的抗凝藥物[8]。華法林為維生素K拮抗劑，其通過抑制還原型二硫蘇糖醇與氧化型二硫蘇糖醇的相互轉(zhuǎn)變，阻礙了依賴維生素K凝血因子對維生素K的利用，抑制了凝血酶原、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子Ⅹ的生理合成，引起凝血酶原時間延長而起到抗凝作用。華法林可口服，口服吸收率為100%，吸收后60～90 min后達(dá)到血藥高峰，半衰期為36 h，與蛋白結(jié)合率高，藥效穩(wěn)定，故在臨床上應(yīng)用廣泛，如HVRS術(shù)后抗凝[9]等。值得指出的是：如果臨床要求迅速發(fā)揮作用又需長期保護(hù)低凝狀態(tài)的患者，一般可以先用3～5 d肝素，同時并用口服華法林，停用肝素時，恰好華法林已經(jīng)發(fā)揮抗凝作用，此時可完全改用口服華法林維持療效[10]。臨床觀察到長期應(yīng)用華法林有出血風(fēng)險[11-12]，所以在患者應(yīng)用華法林的過程中，需要定期規(guī)范監(jiān)測INR[13]。有文獻(xiàn)報道建議心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者INR在值1.5～2.5區(qū)間內(nèi)較為安全[14]，對于手術(shù)患者而言，INR≥2.0術(shù)中出血風(fēng)險高，INR<1.5則相對安全[15]。如果該類患者亟需手術(shù)，但出血風(fēng)險較高（INR值≥2.0），可暫時停用華法林而降低INR值，同時需要有合理的防范措施防止血栓形成，這時可應(yīng)用肝素進(jìn)行“橋接”[16]。臨床上常應(yīng)用較為安全的低分子肝素[17-19]“橋接”，低分子質(zhì)量肝素皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)90%，半衰期較長，為3～5 h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），不良反應(yīng)小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標(biāo)。臨床用于預(yù)防術(shù)后血栓栓塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、末梢血管病變等，療效肯定。有文章報道指出，盡管應(yīng)用低分子肝素“橋接”抗凝治簡便快捷，但在術(shù)后盡快恢復(fù)口服華法林，更為安全、適宜、有效[20]。

4 總結(jié)

臨床藥師在臨床藥物分析和安全用藥中扮演著重要角色，內(nèi)科醫(yī)師在內(nèi)科疾病的診療方面具有豐富經(jīng)驗。隨著疾病譜、死亡譜的改變，慢性病成為威脅人們健康的主要原因。同時，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在診斷和治療復(fù)雜性、難治性疾病方面，多學(xué)科協(xié)作發(fā)揮著越來越重要的作用。本例患者為心臟瓣膜病置換術(shù)后，需要長期抗凝治療，因口服抗凝藥物，并發(fā)便血癥狀，癥狀加重，又造成貧血，影響生活和工作，故需要治療。外院就診時，醫(yī)生因不能停服抗凝藥物，考慮術(shù)后出血等并發(fā)癥而未予以手術(shù)治療，從某些方面，可見咨詢內(nèi)科醫(yī)師的重要性?；颊呷胱∥以焊啬c科后，科室根據(jù)患者病情，擬行內(nèi)痔硬化注射術(shù)治療，同時請臨床藥師和內(nèi)科醫(yī)師會診，結(jié)合患者病情，提供合理建議，制訂較為完善的圍術(shù)期治療策略，既解決了患者痛苦，又保證了醫(yī)療安全，同時也體現(xiàn)了臨床個體化治療的醫(yī)學(xué)思維[21]。

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（收稿日期：2017-01-20 本文編輯：程 銘）