無(wú)復(fù)流現(xiàn)象：從基礎(chǔ)到臨床

林遠(yuǎn)龍　綜述　劉現(xiàn)亮　審校

(1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州256600；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南250000)

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無(wú)復(fù)流現(xiàn)象：從基礎(chǔ)到臨床

林遠(yuǎn)龍1綜述劉現(xiàn)亮2審校

(1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州256600；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南250000)

【摘要】積極采取雙聯(lián)抗血小板聚集、抗栓治療以及再灌注治療，許多患者在發(fā)生ST段抬高型心肌梗死后，仍會(huì)發(fā)生不良心血管事件,其中部分心血管事件的發(fā)生與無(wú)復(fù)流有關(guān)。無(wú)復(fù)流主要有三個(gè)發(fā)病機(jī)制，即微血管的結(jié)構(gòu)改變、功能改變和血管外壓迫。很多危險(xiǎn)因素，如缺血區(qū)域、缺血時(shí)間、高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病、炎癥等,均與無(wú)復(fù)流的發(fā)生相關(guān)?，F(xiàn)詳細(xì)闡述無(wú)復(fù)流的發(fā)病機(jī)制、診斷評(píng)估方法、危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療策略。

【關(guān)鍵詞】急性心肌梗死；無(wú)復(fù)流；缺血-再灌注損傷；微血管阻塞

最近十幾年，由于再灌注治療技術(shù)的改進(jìn)，及時(shí)開(kāi)通犯罪血管，使得急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的預(yù)后得到改善。但是臨床工作中發(fā)現(xiàn)，即使是及時(shí)的開(kāi)通心外膜冠狀動(dòng)脈，缺血心肌有時(shí)仍不能得到有效的血流灌注，且除外夾層、栓塞、痙攣及狹窄等，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(coronary no-reflow phenomenon,NR)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)中NR通用的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：血管造影顯示靶血管開(kāi)通后遠(yuǎn)端前向血流明顯減慢[急性心肌梗死的溶栓治療(thrombobysis in myocardial infarction,TIMI)<3級(jí)]，且已排除靶血管明顯殘余狹窄、冠狀動(dòng)脈夾層、栓塞、血栓或冠狀動(dòng)脈痙攣等。非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征及行擇期PCI的患者也可以發(fā)生NR，但是STEMI患者行直接PCI后NR發(fā)生率更高。NR存在多種發(fā)病機(jī)制，針對(duì)不同的患者，各種機(jī)制所發(fā)揮的作用也不同，并且各種發(fā)病機(jī)制可以聯(lián)合出現(xiàn)，這就導(dǎo)致無(wú)復(fù)流診斷與治療的復(fù)雜化。目前可以采取多種侵入性或者非侵入性等手段診斷無(wú)復(fù)流，包括心電圖、心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)、冠狀動(dòng)脈造影、心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography,MCE)、冠狀動(dòng)脈血流評(píng)估等。針對(duì)不同的發(fā)病機(jī)制，目前可以采用血栓抽吸、遠(yuǎn)端置入濾器的機(jī)械介入治療方法，也可以采用藥物擴(kuò)血管治療?，F(xiàn)就無(wú)復(fù)流的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診斷方法、預(yù)防和治療策略進(jìn)行詳細(xì)綜述。

1發(fā)病機(jī)制

目前無(wú)復(fù)流復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，梗死區(qū)域的冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)被認(rèn)為是心肌無(wú)法恢復(fù)正常血液灌注的主要限制因素，它在無(wú)復(fù)流的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了關(guān)鍵的作用。研究表明，對(duì)于STEMI患者，CMD可以呈現(xiàn)不同的組合形式，無(wú)復(fù)流是CMD最嚴(yán)重的類(lèi)型。而微血管的結(jié)構(gòu)性改變(血管腔阻塞、血管重塑等)、功能性改變(內(nèi)皮功能障礙、血管舒縮功能障礙等)和血管外因素(血管受壓、舒張時(shí)間減少等)是CMD最主要的病理機(jī)制。

1.1缺血-再灌注損傷

缺血-再灌注損傷是無(wú)復(fù)流發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。了解缺血-再灌注損傷的機(jī)制及其對(duì)相關(guān)的微循環(huán)通路的影響，在預(yù)防治療無(wú)復(fù)流方面具有重要意義。

冠狀動(dòng)脈阻塞缺血導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹突起，使管腔狹窄，血流減速，并且可導(dǎo)致內(nèi)皮壞死和內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成，使血細(xì)胞在血管外聚集；反過(guò)來(lái)，血管外聚集的血細(xì)胞可以對(duì)微血管形成血管外壓迫，使缺血加重。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮減少，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能受損，引起微血管收縮，進(jìn)一步加重缺血，形成惡性循環(huán)。由于長(zhǎng)時(shí)間缺血，心肌細(xì)胞氧氣及代謝物消耗，心肌細(xì)胞ATP不足，Na+-K+泵功能障礙，直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞腫脹，間接導(dǎo)致鈣超載，引起心肌細(xì)胞過(guò)度收縮，加重血管外壓迫。長(zhǎng)時(shí)間的缺血(>90 min)會(huì)導(dǎo)致微血管發(fā)生一系列改變，特別是微血管水腫，這種結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致的無(wú)復(fù)流很難治療，唯一的辦法就是在最短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)通梗死相關(guān)血管，這就要求縮短直接PCI首次球囊擴(kuò)張時(shí)間，這樣可以有效降低STEMI患者無(wú)復(fù)流發(fā)生率及主要心血管事件發(fā)生率[1]。

缺血后的再灌注，會(huì)導(dǎo)致微血管損傷加重。大量活性氧的產(chǎn)生是再灌注損傷的重要病理機(jī)制。在復(fù)流后的幾分鐘之內(nèi)，大量的氧自由基等強(qiáng)氧化劑產(chǎn)生，它們?cè)谠俟嘧p傷中起到了至關(guān)重要的作用。由于內(nèi)皮的活化和壞死，在再灌注的同時(shí)，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)內(nèi)炎癥及血栓形成前區(qū)域會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞及血小板大量浸潤(rùn)[2]。中性粒細(xì)胞和血小板可以形成微聚體，引起微血管管腔解剖性阻塞。活化的中性粒細(xì)胞釋放大量促炎因子及活性氧，加重炎癥反應(yīng)，使微血管通透性增加，加重間質(zhì)水腫和血管外壓迫。受損的內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板可以釋放大量血管收縮因子，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管的持續(xù)收縮，微血管痙攣，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流。Niccoli 等[3]通過(guò)研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。另有研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞比率與STEMI患者PCI后的無(wú)復(fù)流發(fā)生密切相關(guān)[4]。因此，對(duì)中性粒細(xì)胞功能的拮抗，在預(yù)防和治療再灌注損傷方面可能是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

1.2血栓栓塞

對(duì)STEMI患者施行直接PCI時(shí)，由于球囊擴(kuò)張或者支架植入，致使由脂質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞等組成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎屑或血小板微血栓脫落，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管阻塞，是無(wú)復(fù)流發(fā)生的重要機(jī)制。遠(yuǎn)端血栓栓塞導(dǎo)致血管腔結(jié)構(gòu)性阻塞，通常是不可逆的，造成微血管缺血性損傷，長(zhǎng)期預(yù)后差[5]。血小板的激活、聚集是血栓形成的重要因素，據(jù)此，抗血小板聚集也是預(yù)防和治療無(wú)復(fù)流的策略之一。

1.3自主神經(jīng)功能障礙

缺血-再灌注后出現(xiàn)的自主神經(jīng)功能障礙也是無(wú)復(fù)流的發(fā)生機(jī)制之一。α腎上腺素能受體過(guò)度激活，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管收縮，冠狀動(dòng)脈血流量減少，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流，這一過(guò)程被認(rèn)為是短暫的功能性改變。

2危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)方法

最近一項(xiàng)大型的多中心研究表明，年齡、癥狀發(fā)作、進(jìn)導(dǎo)管室時(shí)間、急性心肌梗死、心源性休克均是無(wú)復(fù)流發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；反過(guò)來(lái)，通過(guò)無(wú)復(fù)流發(fā)生的區(qū)域，可以預(yù)測(cè)梗死位置、左室收縮功能、預(yù)后等[6]。預(yù)防高于治療，降低無(wú)復(fù)流發(fā)生率的最好方法就是明確無(wú)復(fù)流發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提前干預(yù)。

2.1缺血區(qū)域范圍和缺血持續(xù)時(shí)間

缺血區(qū)域范圍和缺血持續(xù)時(shí)間是進(jìn)行直接PCI治療患者發(fā)生無(wú)復(fù)流的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素。心肌缺血壞死的范圍與冠狀動(dòng)脈阻塞的時(shí)間密切相關(guān)。心外膜犯罪血管支配的心肌面積越大，發(fā)生無(wú)復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)越高。缺血持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，無(wú)復(fù)流發(fā)生的概率越高，發(fā)生無(wú)復(fù)流的心肌面積越大。

2.2高血壓

高血壓使心肌內(nèi)微動(dòng)脈重塑、血管張力功能性增加和間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙，心肌組織再灌注減少，冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降。同時(shí),高血壓可導(dǎo)致心肌代償性肥厚，心肌收縮力增強(qiáng)，對(duì)肌間動(dòng)脈的壓迫增加。

2.3糖尿病

糖尿病與PCI后的微血管再灌注損傷密切相關(guān)。糖尿病可以使冠狀動(dòng)脈微血管的內(nèi)皮依賴(lài)性和非內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能均受損，促進(jìn)血栓形成。STEMI發(fā)作時(shí)血糖水平應(yīng)激性升高，應(yīng)激性高血糖可通過(guò)加強(qiáng)心肌硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激加重，加重心肌缺血-再灌注后的損傷[7]。

2.4血脂異常

血脂異常促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展，是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白的基線(xiàn)水平和急性心肌梗死急性期的低密度脂蛋白水平對(duì)心肌梗死面積和無(wú)復(fù)流的發(fā)生均具有決定性的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，急性高脂血癥可以通過(guò)加強(qiáng)血小板活化和聚集，加劇再灌注損傷。

2.5吸煙

吸煙會(huì)通過(guò)減少前列環(huán)素和一氧化氮的生成及直接毒性作用損傷血管內(nèi)皮，使內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能受損，導(dǎo)致微血管功能障礙。Ndrepepa等[8]研究表明，較不吸煙者，吸煙者發(fā)生無(wú)復(fù)流的概率更高。

2.6炎癥

Oduncu等[9]研究證實(shí)，急性心肌梗死患者進(jìn)行PCI治療后，無(wú)復(fù)流的發(fā)生與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平密切相關(guān)，并且預(yù)防性應(yīng)用他汀類(lèi)藥物，降低CRP水平，可以有效降低NR發(fā)生率。其他研究表明，CRP水平越高，梗死面積越大[10]。除此之外，CRP及其他炎癥介質(zhì)可以激活凝血途徑，導(dǎo)致微血管血栓栓塞。

2.7PCI與紅豆杉和心臟手術(shù)之間的協(xié)同作用評(píng)分

PCI與紅豆杉和心臟手術(shù)之間的協(xié)同作用(synergy between PCI with Taxus and cardiac surgery, SYNTAX)評(píng)分是一種新的根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變解剖特點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層的積分系統(tǒng)，根據(jù)病變位置、嚴(yán)重程度、分叉、鈣化等解剖特點(diǎn)定量評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜程度[11]。王錦紋等[12]研究表明，SYNTAX評(píng)分高的STEMI患者，PCI后無(wú)復(fù)流的發(fā)生率明顯高于評(píng)分低者，該評(píng)分是急性心肌梗死PCI后NR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.8冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分

Modolo等[13]最新的研究，第一次提出通過(guò)冠狀動(dòng)脈CT、冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分(coronary artery calcification score,CACS)是急性心肌梗死患者再灌注治療后，NR發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。無(wú)復(fù)流組患者，非犯罪血管的CACS明顯高于對(duì)照組。CACS≥100分，與無(wú)復(fù)流的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。

3診斷方法

很多侵入性或非侵入性技術(shù)被用作診斷無(wú)復(fù)流，這其中包括ST段回落(ST-segment resolution,STR)、冠狀動(dòng)脈造影、MCE、CMR成像等。

3.1STR

體表心電圖上STR是臨床上用來(lái)判斷心肌再灌注水平最簡(jiǎn)單的證據(jù)。成功再灌注治療，可以使抬高的STR至基線(xiàn)。若存在冠狀動(dòng)脈微血管灌注受損，即使成功施行再灌注治療，在60～90 min后， STR仍會(huì)<70%[14]。盡管STR提供了一個(gè)較好的預(yù)后信息，但是它通常出現(xiàn)在直接PCI治療后的60～90 min，因此STR作為即刻診斷無(wú)復(fù)流的方法是不準(zhǔn)確的，并且，大約1/3的心肌呈色分級(jí)(myocardial blush grades,MBG)2～3級(jí)或者TIMI血流分級(jí)3級(jí)的心電圖并未表現(xiàn)STR；相反，部分發(fā)生無(wú)復(fù)流的患者心電圖出現(xiàn)STR。

3.2冠狀動(dòng)脈造影

冠狀動(dòng)脈造影是臨床診斷無(wú)復(fù)流的常用方法。通常使用TIMI血流分級(jí)對(duì)無(wú)復(fù)流進(jìn)行診斷分級(jí)，一般分為0～3級(jí)，若TIMI血流分級(jí)≤2級(jí)或者TIMI血流分級(jí)達(dá)到3級(jí)但MBG<2級(jí)即為無(wú)復(fù)流[11]。它是一個(gè)視覺(jué)評(píng)分系統(tǒng)，具有主觀性的特點(diǎn)，并且只能反映心外膜冠狀動(dòng)脈的血流再灌注情況，因此并不能客觀準(zhǔn)確的診斷評(píng)價(jià)無(wú)復(fù)流。MBG從心肌灌注水平診斷評(píng)估NR，與TIMI血流分級(jí)相比，更加客觀準(zhǔn)確。MBG也分為0～3級(jí)，分級(jí)越高代表再灌注越好。除了上述兩種方法，TIMI血流計(jì)幀數(shù)、校正TIMI血流計(jì)幀數(shù)、TIMI心肌灌注分級(jí)等方法也可以客觀的評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管的血流灌注情況，判斷有無(wú)復(fù)流。

3.3MCE

MCE是另一種診斷無(wú)復(fù)流的影像學(xué)方法，可以更清楚的顯示發(fā)生無(wú)復(fù)流的區(qū)域，更直接的評(píng)價(jià)心肌再灌注水平。該方法是采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入或者經(jīng)靜脈注入的方式，注入超聲微泡造影劑，造影劑隨血液循環(huán)到達(dá)冠狀動(dòng)脈血管，注入2～3 min后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，通過(guò)超聲心動(dòng)圖諧波成像技術(shù)，獲得超聲心動(dòng)圖。開(kāi)通心外膜冠狀動(dòng)脈后，受累區(qū)無(wú)血流灌注，或者心肌內(nèi)氣泡異常存在，通常提示無(wú)復(fù)流[15]。并且，MCE可以對(duì)急性心肌梗死患者的預(yù)后和治療起到指導(dǎo)作用[16]。

3.4CMR

CMR是一種無(wú)創(chuàng)非侵入性診斷無(wú)復(fù)流的方法，它可以直觀地觀察到心肌水腫，直接提供無(wú)復(fù)流發(fā)生區(qū)域的范圍，并可以評(píng)價(jià)左心室收縮功能，即使是非常微小的異常，CMR也可以識(shí)別和量化，它目前是心功能評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)[15]。微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)是CMR診斷無(wú)復(fù)流的依據(jù)。CMR通過(guò)首過(guò)灌注和晚期釓對(duì)比成像技術(shù)識(shí)別早期MVO和晚期MVO，并可以準(zhǔn)確顯示MVO的空間范圍及透壁程度。與冠狀動(dòng)脈造影相比，CMR不僅可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管的功能，還可以明確冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)有無(wú)異常。

3.5冠狀動(dòng)脈血流評(píng)估

通過(guò)多普勒導(dǎo)絲，可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備情況，若存在無(wú)復(fù)流，可以觀察到舒張期血流減速、收縮期前向血流減弱或者血流逆行[14]，但是冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備不具備微血管特異性，它還受心外膜血管的影響。通過(guò)壓力導(dǎo)絲測(cè)定冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)，也可以評(píng)估微血管功能。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)具有可重復(fù)、定量、準(zhǔn)確的特點(diǎn)，且不受心外膜血管影響，可以真實(shí)反映微血管功能狀態(tài)。

4預(yù)防和治療

就像其他疾病一樣，對(duì)待無(wú)復(fù)流可以采取兩種策略即預(yù)防和治療。由于無(wú)復(fù)流復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，目前單藥很難取得較好的效果[14]。血栓抽吸、遠(yuǎn)端濾器、MGuard支架(MGuard stent，MGS)、腺苷、阿昔單抗、尼可地爾、硝普鈉、維拉帕米、他汀類(lèi)藥物、山莨菪堿等均對(duì)無(wú)復(fù)流的預(yù)防及治療有一定益處。

4.1血栓抽吸和遠(yuǎn)端濾器

對(duì)STEMI患者施行直接PCI可以盡快開(kāi)通梗死相關(guān)血管。但在球囊擴(kuò)張、支架植入時(shí)，很容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎屑和附壁血小板血栓脫落，造成遠(yuǎn)端MVO，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流。對(duì)于血栓負(fù)荷嚴(yán)重的患者，建議使用血栓抽吸和遠(yuǎn)端濾器，降低遠(yuǎn)端栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。Svilaas等[17]研究證實(shí)，不管臨床和冠狀動(dòng)脈造影基線(xiàn)特征如何，與單純PCI相比，聯(lián)合血栓抽吸可顯著改善微循環(huán)再灌注及臨床預(yù)后；同樣，使用遠(yuǎn)端濾器也能夠獲得相似的臨床獲益[18]。

4.2MGS

MGS是一種新型的預(yù)防遠(yuǎn)端血栓的支架，它是一種覆有聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯細(xì)網(wǎng)的球囊擴(kuò)張支架，其旨在用來(lái)網(wǎng)住落在動(dòng)脈壁上的血栓，以達(dá)到防止遠(yuǎn)端血栓栓塞的目的。MASTER試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于大血栓負(fù)荷的STEMI患者，MGS可以降低血栓并發(fā)癥及再灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)，較對(duì)照組，ST段完全回落率增加[19]，未來(lái)還需要更多的數(shù)據(jù)對(duì)MGS的使用提供指導(dǎo)[20]。研究已證實(shí)MGS的安全性、有效性及實(shí)用性[21]，相信不久的將來(lái)，MGS將為更多患者帶來(lái)福音。

4.3腺苷

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，可以降低小動(dòng)脈阻力和激活細(xì)胞內(nèi)心肌保護(hù)信號(hào)通路。這些特性就決定了在無(wú)復(fù)流治療中的作用。一項(xiàng)研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入大劑量腺苷可以明顯改善冠狀動(dòng)脈血流，小劑量腺苷或靜脈給藥效果欠佳[22]。在臨床實(shí)踐中，STEMI患者進(jìn)行直接PCI治療時(shí)，若出現(xiàn)微血管功能障礙，一般給予腺苷30～60 μg冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入；同時(shí)，腺苷也被用于治療冠狀動(dòng)脈痙攣引起的無(wú)復(fù)流。

4.4抗血小板聚集藥物

抗血小板聚集藥物可以減少血栓形成，增加PCI后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的灌注。阿昔單抗和替羅非班(血小板膜糖蛋白Ⅱb和Ⅲa受體拮抗劑)、阿司匹林(血小板環(huán)氧加酶抑制劑)、氯吡格雷(血小板膜腺苷二磷酸受體拮抗劑)、替格瑞洛(血小板腺苷二磷酸P2Y12受體拮抗劑)，可以通過(guò)不同作用機(jī)制抗血小板聚集，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用，可以減少血栓形成，降低PCI中無(wú)復(fù)流發(fā)生率。薈萃分析表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入阿昔單抗可明顯提高M(jìn)BG[23]。Song等[24]研究表明，PCI前給予600 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷，較對(duì)照組可明顯減少無(wú)復(fù)流發(fā)生率。另有研究證實(shí)，對(duì)于STEMI發(fā)生無(wú)復(fù)流的患者，除了使用阿司匹林、氯吡格雷外，若聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入替羅非班，可明顯改善TIMI血流分級(jí)，減少住院期間的主要不良事件發(fā)生率[25]。

4.5尼可地爾

尼可地爾是一種抗心絞痛藥物。主要通過(guò)類(lèi)硝酸鹽作用和開(kāi)放ATP依賴(lài)性K離子通道發(fā)揮作用。與單純PCI相比，PCI聯(lián)合經(jīng)靜脈給予尼可地爾，可以改善前壁心肌梗死患者的心臟功能及臨床預(yù)后。由于缺乏尼可地爾改善預(yù)后的有力證據(jù)，在施行直接PCI時(shí)并未廣泛應(yīng)用。

4.6硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平、維拉帕米

硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平、維拉帕米等血管擴(kuò)張劑通過(guò)緩解和預(yù)防微血管痙攣、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，發(fā)揮改善微血管功能障礙的作用。一項(xiàng)薈萃分析表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入維拉帕米可以預(yù)防無(wú)復(fù)流或慢復(fù)流，提高TIMI血流分級(jí)和MBG分級(jí)[26]。若介入心血管醫(yī)師認(rèn)為無(wú)復(fù)流是由微血管持續(xù)高度痙攣所引起，硝普鈉、尼卡地平、維拉帕米以及前述的腺苷都可以起到一定的療效。

4.7他汀類(lèi)藥物

大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明，他汀類(lèi)藥物具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化應(yīng)急、抗血小板聚集、抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)皮等功能。這些作用機(jī)制在不同程度上可以降低微血管缺血-再灌注損傷，保證微循環(huán)良好的血流灌注。研究表明[27-28], STEMI患者PCI前服用大劑量他汀類(lèi)藥物，可以在一定程度上降低無(wú)復(fù)流發(fā)生率。

4.8山莨菪堿

PCI中，球囊擴(kuò)張、支架植入可以使冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，再灌注壓升高，對(duì)血管壁產(chǎn)生牽拉刺激，興奮冠狀動(dòng)脈迷走神經(jīng)，神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，可以直接使冠狀動(dòng)脈痙攣，尤其是微血管痙攣，導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙。山莨菪堿為M型膽堿酯酶抑制劑，抑制乙酰膽堿與突觸后膜M型受體結(jié)合，緩解微血管痙攣。傅向華等[29]研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿可減少急性心肌梗死PCI 后無(wú)復(fù)流的發(fā)生。

4.9其他藥物

最近研究表明，血管生成素樣蛋白-4及核因子-κB抑制劑可以減輕心肌梗死患者血管損傷、縮小梗死面積，它們可能成為預(yù)防無(wú)復(fù)流發(fā)生的新手段[30-31]。

5展望

無(wú)復(fù)流是直接PCI后相對(duì)常見(jiàn)的并發(fā)癥。盡管在探索無(wú)復(fù)流的潛在機(jī)制方面已經(jīng)取得顯著進(jìn)步，但是無(wú)復(fù)流復(fù)雜而多因素的機(jī)制仍未被完全闡述。因此目前仍未找到任何一種單一的方法可以有效治療無(wú)復(fù)流，未來(lái)的研究目標(biāo)仍是明確無(wú)復(fù)流發(fā)生的特定途徑，發(fā)明特定有效的治療藥物。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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From Bench to Bed：No-reflow Phenomenon

LIN Yuanlong1,LIU Xianliang2

(1.BinzhouMedicalUniversityHospital,Binzhou256603,Shandong,China; 2.QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250000,Shandong,China)

【Abstract】Despite active measures, such as double antiplatelet therapy, antithrombotics therapy and reperfusion therapy,adverse cardiovascular events will still occur after ST-segment elevation acute myocardial infarction. Part occurrence of the cardiovascular events is connected with the no-reflow phenomenon.No-reflow has three main pathogenic mechanisms, namely structural or functional change of microvascular and extravascular compression. This review will elaborate into these aspects in great detail.

【Key words】Acute myocardial infarction;No-reflow;Ischemia-reperfusion injury; Microvascular obstruction

收稿日期：2015-08-12修回日期：2015-10-27

【中圖分類(lèi)號(hào)】R542.2+2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.014

作者簡(jiǎn)介：林遠(yuǎn)龍(1988—)，在讀碩士，主要從事冠心病介入治療研究。Email：782228781@qq.com通信作者：劉現(xiàn)亮(1962—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病介入治療研究。Email：xnklxl@163.com