高劑量尿激酶封管聯(lián)合泵入治療尿毒癥維持性血液透析帶隧道帶滌綸套導(dǎo)管功能不良的臨床效果

張 玲 李益明 邢小珍 王志芳 姜金孝 祝 亮 魯慶紅

(湖北省黃岡市中心醫(yī)院腎臟病學(xué)科，黃岡市 438000，E-mail：57039564@qq.com)

論著·臨床研究

高劑量尿激酶封管聯(lián)合泵入治療尿毒癥維持性血液透析帶隧道帶滌綸套導(dǎo)管功能不良的臨床效果

張 玲 李益明 邢小珍 王志芳 姜金孝 祝 亮 魯慶紅

(湖北省黃岡市中心醫(yī)院腎臟病學(xué)科，黃岡市 438000，E-mail：57039564@qq.com)

目的 觀察高劑量尿激酶導(dǎo)管內(nèi)封管聯(lián)合微泵泵入治療尿毒癥維持性血液透析患者帶隧道帶滌綸套導(dǎo)管(TCC)功能不良的臨床效果。方法 將93例TCC功能不良的維持性血液透析患者分成A組30例、B組31例、C組32例。A組采用2萬U尿激酶導(dǎo)管封管；B組20萬單位尿激酶導(dǎo)管封管；C組先將20萬U尿激酶導(dǎo)管封管，30 min后抽出，再將40萬U尿激酶溶于40 ml生理鹽水中，各取20 ml分別從導(dǎo)管動靜脈端用微泵泵入維持治療0.5 h。比較3種方法的溶栓效果、溶栓次數(shù)、血栓復(fù)發(fā)情況、連續(xù)使用留置導(dǎo)管時間及不良反應(yīng)等。結(jié)果 C組患者溶栓成功率及一次性再通率最高(P<0.05)，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率最低(P<0.05)，連續(xù)使用留置導(dǎo)管時間最長(P<0.05)。B組患者一次性再通率高于A組，而反復(fù)溶栓2～3次再通率低于A組(P<0.05)。3組均未發(fā)生明顯副作用及并發(fā)癥。結(jié)論 高劑量尿激酶導(dǎo)管內(nèi)封管聯(lián)合微泵泵入治療尿毒癥維持性血液透析TCC功能不良高效、方便、一次性再通率高、溶栓治療次數(shù)減少、復(fù)發(fā)時間及連續(xù)使用留置導(dǎo)管時間延長，相對安全，可用于血栓形成時間較長、反復(fù)局部封管溶栓效果差的患者。

血液透析；導(dǎo)管功能不良；帶隧道帶滌綸套導(dǎo)管；尿激酶；高劑量；泵入治療

穩(wěn)定有效的血管通路是尿毒癥患者的生命線，是維持性血液透析順利進(jìn)行和透析充分的基本保證。對于外周血管條件差、無法建立動靜脈內(nèi)瘺的終末期腎臟病患者，長期留置的帶隧道帶滌綸套導(dǎo)管(tunneled cuffed catheter，TCC)成為這些患者的重要血管通路。除感染外，TCC最常見的并發(fā)癥是血栓和纖維蛋白鞘形成引起導(dǎo)管栓塞致導(dǎo)管功能不良，其發(fā)生率高達(dá)30%～40%[1-4]，這也是影響患者透析和導(dǎo)管使用壽命的主要原因之一，其主要解決方法是尿激酶溶栓治療或更換導(dǎo)管。因透析治療有嚴(yán)格的時間安排，導(dǎo)管功能不良恢復(fù)處理要求及時、方便、經(jīng)濟(jì)有效。尿激酶用于TCC功能不良的治療已達(dá)成共識，一般使用小劑量封管或者高劑量緩慢滴注，其主要缺陷是一次性再通率低，溶栓時間較長，常會因?yàn)橥穯栴}影響透析日程，同時仍有部分患者溶栓失敗，尤其是晚期血栓[5-6]。因此及時、方便、安全、更有效的溶栓方案對透析患者導(dǎo)管功能不良意義重大。本研究中心在共識[5-6]基礎(chǔ)上結(jié)合其他部位血栓的溶栓指南和專家共識[7-10]以及國、內(nèi)外臨床經(jīng)驗(yàn)[11-14]，采用高劑量尿激酶管內(nèi)封管聯(lián)合微泵泵入法治療血液透析TCC導(dǎo)管功能不良，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1 月至2013年12月于我中心行維持性血液透析、出現(xiàn)TCC導(dǎo)管功能不良患者93例，置管后透析時間均大于3月，入組患者溶栓簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表分成A、B、C 3組。A組30例，其中男14例、女16例，年齡(69.17±11.54)歲，導(dǎo)管使用時間(17.21±10.33)個月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎12 例，糖尿病腎病9例，高血壓腎病4例，多囊腎2例，狼瘡性腎炎2例，系統(tǒng)性血管炎1 例。B 組31例，男16例、女15例，年齡(67.98±13.19)歲，導(dǎo)管使用時間(16.98±9.79)個月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎10 例，糖尿病腎病10例，高血壓腎病3 例，多囊腎2例，狼瘡性腎炎2例，乙肝相關(guān)性腎炎2例，梗阻性腎病1，間質(zhì)性腎炎1例。C組32例，男14例、女18例，年齡(68.37±12.86)歲，導(dǎo)管使用時間(17.35±10.26)個月；原發(fā)病為糖尿病腎病13例，慢性腎小球腎炎9例，高血壓腎病3 例，多囊腎2例，梗阻性腎病2例，狼瘡性腎炎2例，乙肝相關(guān)性腎病1 例。3組患者性別、年齡、導(dǎo)管使用時間、原發(fā)病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究時3組的抗凝藥物治療情況及凝血功能、血常規(guī)等基線值比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

注：口服阿司匹林劑量均為100 mg/d。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 存在導(dǎo)管功能不良征象[5，15-16]：(1)血液透析時導(dǎo)管血流量<200 ml/min或血泵流量<200 ml/min時，動脈負(fù)壓>250 mmHg或者靜脈壓>250 mmHg，無法達(dá)到透析充分性，確定為導(dǎo)管功能不良。(2)用10 ml注射器抽吸導(dǎo)管動脈端和靜脈端血流不暢或完全不能抽出。(3)透析過程中不能保持穩(wěn)定的血流速度，頻繁出現(xiàn)靜脈壓力報(bào)警(改變體位或生理鹽水沖洗導(dǎo)管仍無效)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)長期導(dǎo)管置管后透析時間小于3月者；觀察期內(nèi)死亡、腎移植或者非導(dǎo)管原因改變透析方式者。(2)近期(14 d內(nèi))有華法林運(yùn)用史、活動性出血(胃與十二指腸潰瘍、咯血、痔瘡出血等)、手術(shù)史、活體組織檢查、心肺復(fù)蘇(體外心臟按壓、心內(nèi)注射、氣管插管)、不能實(shí)施壓迫部位的血管穿刺以及外傷史者。(3)妊娠或分娩后10 d內(nèi)者。(4)存在出血傾向[血小板<60×109/L和(或)凝血功能異常]者。(5)對尿激酶過敏者。(6)肝素相關(guān)血小板減少者。(7)活動性肝病。(8)嚴(yán)重高血壓未控制者，血壓>180/110 mmHg。(9)腦卒中。(10)惡性腫瘤。(11)對擴(kuò)容和血管加壓藥無反應(yīng)的休克。(12)意識障礙患者。

1.4 方法

1.4.1 置管方法：采用美國Quinton公司的Permcath 帶滌綸套雙腔血透導(dǎo)管。經(jīng)頸內(nèi)靜脈置管，應(yīng)用Seldinger 技術(shù)，采用帶止血閥的撕脫鞘置入方式，頸部導(dǎo)管尖端留置位置第3前肋骨或者第3、4前肋間隙水平，導(dǎo)管滌綸套距離皮膚出口約2～3 cm，導(dǎo)管出口無菌敷料覆蓋，導(dǎo)管腔肝素封管并用肝素帽封閉導(dǎo)管口。術(shù)后常規(guī)行胸部X 光片檢查確認(rèn)導(dǎo)管位置，排除并發(fā)癥，導(dǎo)管均于術(shù)后次日開始使用。

1.4.2 溶栓方案：確定導(dǎo)管功能不良形成后，立即給予溶栓。參照中文版及英文版《實(shí)用透析手冊》中的處理方法[17-18]，先用碘酒消毒導(dǎo)管兩端口，用5 ml注射器分別從兩端口抽吸管腔內(nèi)的封管液和血凝塊，若導(dǎo)管完全堵塞，則盡可能抽盡封管肝素。A組采取《慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南》中溶栓方案[6]：將2萬U尿激酶溶于4 ml生理鹽水中，根據(jù)動靜脈端管腔長短取1.6～1.9 ml分別注入導(dǎo)管動靜脈端內(nèi)封管，30 min后抽出；B組將20萬U尿激酶溶于4 ml生理鹽水中，根據(jù)動靜脈端管腔長短取1.6～1.9 ml分別注入導(dǎo)管動靜脈端內(nèi)封管，30 min后抽出；C組先將20萬U尿激酶溶于4 ml生理鹽水中，根據(jù)動靜脈端管腔長短取1.6～1.9 ml分別注入導(dǎo)管動靜脈端內(nèi)封管，30 min后抽出；再將40萬U尿激酶溶于40 ml生理鹽水中，各取20 ml分別從導(dǎo)管動靜脈端用微泵泵入維持治療0.5 h。所有患者分別在首次溶栓前、溶栓后抽取外周血檢測凝血功能、血常規(guī)，觀察有無并發(fā)癥；溶栓成功后隨即開始行血液透析治療4 h，常規(guī)透析所用抗凝藥物肝素或者低分子在原基礎(chǔ)上半量使用，透析結(jié)束按常規(guī)肝素封管。

1.4.3 溶栓并發(fā)癥處理：尿激酶溶栓主要并發(fā)癥為出血，對于輕度出血如皮膚、黏膜出血、肉眼及顯微鏡下血尿、血痰或小量咳血、嘔血等，采取相應(yīng)措施對癥處理；若發(fā)生嚴(yán)重出血，如大量咯血或消化道大出血，腹膜后出血及顱內(nèi)、脊髓、縱隔內(nèi)或心包出血等，應(yīng)立即中止使用尿激酶，按出血情況和失血情況補(bǔ)充新鮮全血；纖維蛋白原血漿水平<100 mg/dl伴出血傾向者應(yīng)補(bǔ)充新鮮冷凍血漿或冷沉淀物，緊急狀態(tài)下可考慮用氨基已酸、氨甲苯酸對抗尿激酶作用。

1.5 觀察指標(biāo) 溶栓治療成功后隨訪2年或者溶栓失敗為終點(diǎn)，觀察與比較3種溶栓方法的治療效果、溶栓次數(shù)、一次性溶栓再通次數(shù)、連續(xù)使用留置導(dǎo)管時間、導(dǎo)管再次堵塞發(fā)生次數(shù)(血栓復(fù)發(fā)次數(shù))及時間。注意觀察溶栓24 h內(nèi)有無出血、內(nèi)臟栓塞、支氣管痙攣、皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]溶栓治療后采用20 ml注射器迅速回抽及推注血液，觀察溶栓后回抽、推注是否順利及溶栓后行血液透析4 h的血液流量來評價(jià)溶栓成功率。溶栓后雙側(cè)導(dǎo)管均回抽順利，且4 h血液透析血流速度≥250 ml/min，為溶栓成功；溶栓后有一側(cè)導(dǎo)管可回抽但回抽有阻力或雙側(cè)均回抽順利，透析時血液流量<250 ml/min但≥200 ml/min為溶栓有效；溶栓后雙側(cè)導(dǎo)管仍回抽無血或回抽有阻力，透析時血液流量<200 ml/min為溶栓失敗。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，多組均數(shù)的比較采用方差分析；配對資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率計(jì)算，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療效果的比較 C組患者溶栓成功率及一次性再通率最高(P<0.05)，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率最低(P<0.05)，連續(xù)使用留置導(dǎo)管時間最長(P<0.05)。B組患者一次性再通率高于A組，而反復(fù)溶栓2～3次再通率低于A組(P<0.05)。見表2。

表2 3組溶栓療效比較

注：與C組比較，*P<0.05；與A組患者相比，#P<0.05。

2.2 3組患者首次溶栓前后血常規(guī)分析、凝血功能比較 3組首次溶栓前凝血功能及血常規(guī)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。首次溶栓后，C組的纖維蛋白原、D-二聚體下降(P<0.05)，凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、國際標(biāo)準(zhǔn)比值升高(P<0.05)，且與A、B組比較，C組纖維蛋白原、D-二聚體下降(P<0.05)，凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、國際標(biāo)準(zhǔn)比值升高(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者首次溶栓前后血常規(guī)分析、凝血功能比較(x±s)

續(xù)表3

續(xù)表3

注：與C組比較，*P<0.05。

2.3 溶栓不良反應(yīng)發(fā)生情況 3組患者均未出現(xiàn)明顯出血、出血傾向、內(nèi)臟栓塞、支氣管痙攣、皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

3 討 論

20世紀(jì)80年代后期TCC開始應(yīng)用于部分透析患者作為長期血管通路，為血管條件差的患者維持性血液透析治療帶來了極大便利，并越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。隨著插管及護(hù)理技術(shù)的成熟，插管并發(fā)癥減少、成功率增高，TCC使用壽命不斷延長，但在導(dǎo)管使用過程中常因血栓和纖維蛋白鞘形成引起導(dǎo)管功能不良。TCC功能不良包括3種類型[14-15，19-20]：(1)導(dǎo)管腔內(nèi)纖維蛋白阻塞或血栓形成，部分或完全堵塞導(dǎo)管；(2)導(dǎo)管周圍形成纖維蛋白鞘形成；(3)導(dǎo)管末端血栓附著形成球瓣樣作用等使管腔部分或全部堵塞。后兩種類型血栓形成主要見于較長時間留置導(dǎo)管的患者，其主要表現(xiàn)是透析時引血困難，但回血通暢。TCC功能不良的機(jī)制可能與血管損傷、血液在導(dǎo)管周圍形成渦流、血流淤滯和高凝狀態(tài)有關(guān)[21]。

尿激酶可直接使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶，使血栓溶解，在TCC功能不良的治療與預(yù)防中均有廣泛應(yīng)用，對血液透析患者TCC功能不良的治療效果已得到公認(rèn)，成功率為70%～90%[14]。

透析治療有嚴(yán)格的時間安排，為了不影響患者及醫(yī)院透析日程安排，導(dǎo)管功能不良恢復(fù)處理要求及時、方便、經(jīng)濟(jì)有效。指南及共識[5-6]推薦的溶栓方法采用小劑量低濃度尿激酶封管為主，治療有效。本研究中，A組的溶栓成功率及一次性再通率最低，反復(fù)溶栓2～3次再通率最高。結(jié)合本研究及其他臨床研究結(jié)果[20-22]，發(fā)現(xiàn)小劑量低濃度尿激酶封管主要缺陷包括：藥物濃度較低，一次性再通率低；反復(fù)溶栓耗費(fèi)時間和人力；集中在導(dǎo)管內(nèi)部，導(dǎo)管周圍的血栓或少量的纖維蛋白鞘得不到溶解，溶栓不徹底；容易復(fù)發(fā)；部分患者溶栓失敗而導(dǎo)致拔管，造成患者痛苦及經(jīng)濟(jì)損失。因此需要更有效、短時的溶栓方法。近年來，有學(xué)者報(bào)告采取高劑量尿激酶封管、緩慢滴注或者泵入法溶栓[2，11-14，16，23]。其中，Shavit等[11]采取動、靜脈端各12.5萬U持續(xù)推注3～4 h，33例患者發(fā)生37例次導(dǎo)管功能不良，溶栓治療47例次，30%需溶栓2～4次才能成功，1例溶栓失敗，成功率97%；劉政等[12]采取尿激酶10萬U溶于2 ml生理鹽水對血栓側(cè)導(dǎo)管反復(fù)封管，7～11 d后全部再通；Peska等[14]采取尿激酶10萬U溶于50 ml生理鹽水30 min泵入TCC，明顯改善患者血流量，無不良事件發(fā)生；Twardowski等[13]報(bào)告25萬U尿激酶持續(xù)3 h泵入溶栓治療晚期導(dǎo)管功能不良，成功率81%。根據(jù)上述學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)，本研究提高局部封管的尿激酶濃度，結(jié)果顯示，B組患者提高尿激酶濃度后一次性再通率較A組升高(P<0.05)，這一濃度節(jié)省了溶栓時間，但仍有部分患者溶栓效果不理想，且仍較容易復(fù)發(fā)。

因溶栓的效果取決于血栓形成的時間、大小、部位?？紤]到A患者TCC局部尿激酶藥物濃度偏低、B組患者對晚期血栓及導(dǎo)管末端或者周圍纖維蛋白鞘難以溶解。因此及時、方便、安全、更有效的溶栓方案對透析患者導(dǎo)管功能不良意義重大。其他部位溶栓相關(guān)指南及專家共識[7-10]指出，必須有足夠(相當(dāng))劑量的溶栓劑與血栓接觸，才能發(fā)揮溶栓作用，推薦尿激酶用量100～150萬U溶于100 ml注射用水，30～60 min內(nèi)靜脈滴入或者泵入。為了減少更換導(dǎo)管次數(shù)，提高臨床療效及一次性再通率，減少溶栓時間，使導(dǎo)管末端血栓及導(dǎo)管周圍纖維蛋白鞘得以溶解，盡量防止復(fù)發(fā)，減少患者再次置管的痛苦及經(jīng)濟(jì)損失，本研究采用高劑量尿激酶管內(nèi)封管聯(lián)合微泵泵入治療TCC功能不良，以提高導(dǎo)管內(nèi)溶栓藥物的濃度，另一方面采用持續(xù)泵入的方法，減少尿毒癥患者液體入量，穩(wěn)定輸注速度，使尿激酶導(dǎo)管內(nèi)反復(fù)循環(huán)溶栓，增加再通率，縮短再通時間；部分尿激酶進(jìn)入體內(nèi)，使導(dǎo)管尖端外的血栓及周圍包裹的纖維蛋白鞘逐漸溶解，對管周及附近血管壁的血栓也有作用，起到了更佳的溶栓療效，溶栓更徹底；微泵0.5 h泵完，操作快速、簡便，減少了透析導(dǎo)管暴露時間及感染的發(fā)生；不需在透析間期進(jìn)行治療，不需要住院，不影響患者及醫(yī)院透析日程安排，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)支出及痛苦。本研究中，C組患者溶栓成功率及一次性再通率最高(P<0.05)，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率最低(P<0.05)，連續(xù)使用留置導(dǎo)管時間最長(P<0.05)，提示高劑量尿激酶管內(nèi)封管聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)微泵泵入治療TCC功能不良高效、短時、經(jīng)濟(jì)、方便，導(dǎo)管壽命得以延長，盡量減少了拔管和重新置管，尤其適用于血栓形成時間較長、導(dǎo)管完全堵塞導(dǎo)管、導(dǎo)管周圍形成纖維蛋白鞘形成、反復(fù)局部封管溶栓效果差的患者。

本研究中，C組溶栓后患者纖維蛋白原、D-二聚體顯著下降，凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、國際標(biāo)準(zhǔn)比值顯著升高(P<0.05)，考慮與泵入的尿激酶進(jìn)入體內(nèi)引起凝血功能異常有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)血栓脫落致心、肺、腦栓塞并發(fā)癥及其他不良反應(yīng)，暫未發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥，但需要注意高風(fēng)險(xiǎn)的患者。本研究也存在一定的局限性：單中心研究，樣本量小，觀察時間短；病例的入選未經(jīng)導(dǎo)管造影檢查，以便正確區(qū)分是否有導(dǎo)管位置不良，另外導(dǎo)管血栓形成的種類、位置、性質(zhì)等未進(jìn)一步明確。溶栓后的長期療效需要擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行更嚴(yán)格的前瞻性多中心對照研究。

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Clinical efficacy of tube sealing combined with pump infusion with high-dose urokinase for tunneled cuffed catheter-related dysfunction in uraemia patients with maintenance hemodialysis

ZHANGLing,LIYi-ming,XINGXiao-zhen,WANGZhi-fang,JIANGJin-xiao,ZHULiang,LUQing-hong

(DepartmentofNephrology,HuanggangCentralHospital,HubeiProvince,Huanggang438000,China)

Objective To observe the clinical efficacy of tube sealing combined with minipump infusion with high-dose urokinase for tunneled cuffed catheter(TCC)-related dysfunction in uraemia patients with maintenance hemodialysis.Methods Ninty-three patients with maintenance hemodialysis were diagnosed as TCC-related dysfunction,and were randomized into Group A(n=30),Group B(n=31) and Group C(n=32).Group A was treated with tube sealing using 20 000 U urokinase. Group B was treated with tube sealing using 200 000 U urokinase.Group C was treated with tube sealing using 200 000 U urokinase,then the urokinase was extracted 30 minutes later.A total of 400 000 U urokinase were dissolved with 40 ml normal saline,and 20 ml solution was infused into catheter through venous and arterial lines respectively using minipump for 30 minutes.The efficacy of thrombolysis,times of thrombolytic therapy,recurrent embolism,duration of indwelling catheter patency and complications were compared among three groups.Results Group C obtained the highest thrombolytic success rate and one-time recanalization rate(P<0.05),the lowest recurrent rate within 2 years(P<0.05) and the longest duration of indwelling catheter patency(P<0.05).Compared to Group A,the one-time recanalization rate was higher and the recanalization rate after thrombolysis for twice or three times was lower in Group B(P<0.05).No significant adverse events and complications were observed in the three groups.Conclusion Tube sealing combined with minipump infusion with high-dose urokinase for TCC-related dysfunction is effective and convenient.It can obtain higher one-time recanalization rate,reduce the times of thrombolytic therapy,and prolong the duration of recurrence and indwelling catheter patency.This approach is relatively safe,which can be applied to the patients with long formation time of embolism or poor efficacy after repeated local throbolysis with tube sealing.

Hemodialysis,Catheter dysfuntion,Tunneled cuffed catheter,Urokinase,High dose,Pump infusion

張玲(1978～)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：臨床腎臟病。

R 459.5

A

0253-4304(2016)08-1101-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.08.15

2016-03-12

2016-06-10)