氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療超急性期腦梗死的療效對比研究

余 鋒 羅 陽 馮為菊

（江蘇省儀征市人民醫(yī)院揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇 儀征 211400）

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療超急性期腦梗死的療效對比研究

余 鋒 羅 陽 馮為菊

（江蘇省儀征市人民醫(yī)院揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇 儀征 211400）

目的比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集（簡稱雙抗組）及單獨應(yīng)用阿司匹林抗血小板聚集（簡稱單抗組）在治療超急性期腦梗死患者中的臨床效果。方法選取我院2012年1月至2016年2月收治的發(fā)病4.5 h內(nèi)拒絕溶栓的腦梗死患者，分為單獨抗血小板聚集組及聯(lián)合抗血小板聚集組，觀察其療效及安全性。結(jié)果雙抗組和單抗組在治療前和治療后24 h、14 d的NIHSS評分之間差異均無顯著性，提示在超急性期腦梗死患者中，雙抗未顯示出比單抗更多的優(yōu)勢。但是3個月MRS評分比較，雙抗組遠期有效率要高于單抗組，提示雙抗組療效要比單抗組好。結(jié)論對于拒絕溶栓的超急性期腦梗死患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的治療遠期效果要比單用阿司匹林好，且不增加出血風(fēng)險。

腦梗死；氯吡格雷；阿司匹林；聯(lián)合抗血小板聚集

近年來，我國急性腦血管病發(fā)病率逐年上升，其病死率已上升為我國的第一位死因。并且，腦血管病發(fā)病急，如不能及時、正確的治療，往往會遺留嚴重的殘疾。近年來，有研究結(jié)果表明，在急性腦梗死＜4.5 h 的時間窗內(nèi)采取及時、合理的溶栓治療可明顯降低患者的病死率及殘疾率[1]。但是仍有不少患者擔(dān)心出血風(fēng)險、經(jīng)濟條件等原因，放棄溶栓治療，那如何盡可能的改善此類患者的預(yù)后，仍面臨著很大的挑戰(zhàn)。

本研究采取隨機分組的方法，選取我院2012年1月至2016年2月收治的診斷符合全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標準的發(fā)病4.5 h之內(nèi)的放棄溶栓治療的腦梗死患者，分為單獨抗血小板聚集組和聯(lián)合抗血小板聚集組，觀察其療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標準：①＞18歲。②明確發(fā)病 4.5 h 內(nèi)（270 min）。③神經(jīng)功能損害的體征持續(xù)超過1 h。④腦部CT掃描排除腦出血且無大面積腦梗死早期征象。⑤經(jīng)頭顱MRI證實存在急性腦梗死。⑥NIHSS評分5～25。⑦拒絕溶栓治療。

1.2 排除標準：①近3個月有頭顱外傷；近3周有胃腸或泌尿系出血；近 2周進行大的外科手術(shù)；近 1周有不易壓迫止血部位的動脈穿刺。②嚴重心、肝、腎病或糖尿病。③已口服抗凝藥物，INR＞1.5；48 h內(nèi)應(yīng)用肝素并且活化部分凝血酶時間（APTT）超出正常值上限。④體檢發(fā)現(xiàn)活動性出血或外傷。⑤昏迷或嚴重的卒中癥狀（NIHSS＞25）。⑥血糖＞ 22.2 mmol/L或＜ 2.7 mmol/L。

1.3 治療方法：單獨抗血小板聚集組（以下簡稱單抗組）予以拜阿司匹林100 mg/d（商品名拜阿斯匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078）。聯(lián)合抗血小板聚集組（以下簡稱雙抗組）予以氯吡格雷（商品名泰嘉，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20000542）75～300 mg、拜阿司匹林0.1口服，繼以氯吡格雷75 mg/d和拜阿司匹林0.1/d，療程2周。兩組均應(yīng)用改善微循環(huán)、活血化瘀、營養(yǎng)腦細胞等常規(guī)治療。

1.4 觀察指標：對比治療前、治療后24 h、14 d NIHSS評分及3個月后MRS評分。

1.5 療效評定。近期有效性指標：治療后24 h、14 d改善病例定義為NIHSS評分較基線減分4分以上或NIHSS≤1分。惡化病例定義為NIHSS評分較基線增加4分以上[2]。遠期有效性指標：3個月隨訪mRS，良好預(yù)后定義為mRS 0～1。安全性分析：本研究將是否發(fā)生出血性時間和死亡作為安全性評價指標。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況：共收集患者46例，其中單抗組21例，男性13例，女性9例，平均年齡（67.0±7.3）歲。發(fā)病平均時間（164.3±46.1）min。雙抗組26例，男性18例，女性8例，平均年齡（65.8±9.2）歲，發(fā)病平均時間（161.5±58.2）min。兩組患者在性別比、發(fā)病年齡、發(fā)病時間上均無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 影像學(xué)檢查：所有入組患者24 h內(nèi)均完善了頭顱MRI檢查，明確存在急性腦梗死病灶。

2.3 神經(jīng)功能：NIHSS評分組內(nèi)比較 單抗組在治療前與治療后24 h之間無統(tǒng)計學(xué)差異，而治療前與治療后14 d之間、治療后24 h與治療后14 d之間有統(tǒng)計學(xué)差異。雙抗組治療前與治療后24 h之間無統(tǒng)計學(xué)意義，治療前與治療后14 d之間、治療后24 h與治療后14 d之間有統(tǒng)計學(xué)意義。

NIHSS評分組間比較 兩組患者在治療前NIHSS評分之間無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者在治療24 h后及14 d后NIHSS評分比較均未顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義。NIHSS評分見表1。

表1 NIHSS評分

2.4 療效：近期有效性比較，單抗組共21例，治療后24 h改善病例達2例（9.5%），惡化病例4例（19.0%），14 d改善病例達4例（19.0%），惡化病例2例（9.5）。雙抗組共26例，治療后24 h改善病例達3例（11.5%），無惡化病例，14 d后改善病例達10例（38.5%），惡化病例1例（3.8%）。

遠期有效性良好預(yù)后定義為mRS 0～1。單抗組遠期有效率為9.5%（2/21），雙抗組遠期有效率為34.6%（9/26）。兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，提示雙抗組的療效要好于單抗組。

2.5 安全性：兩組均未發(fā)生顱內(nèi)出血及死亡病例。兩組發(fā)生部分牙齦出血、皮下、泌尿道出血和皮下出血等，但出血量均小，不影響治療及預(yù)后。

3 討 論

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,符合適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者起病3～4.5 h內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板治療、抗凝治療等藥物（Ⅰ級證據(jù)） 。但是仍有一部分患者因為擔(dān)心出血風(fēng)險、經(jīng)濟條件等原因，拒絕溶栓。阿司匹林和氯吡格雷都是常用的抗血小板藥物。阿司匹林對患者體內(nèi)的血小板環(huán)氧化酶進行抑制 , 對血栓素 A2的生成有良好的阻斷效果 , 進而可發(fā)揮抑制血小板凝聚的功效。氯吡格雷屬于非競爭性腺苷二磷酸阻滯劑的一種 , 能夠不可逆性的和血小板表面的腺苷二磷酸 （ADP）受體進行結(jié)合。但是單藥抗血小板聚集治療腦梗死療效不佳。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用后二磷酸腺苷（ADP） 誘導(dǎo)的血小板激活標志物表達明顯減少，提示聯(lián)合應(yīng)用此2 種抗血小板聚集藥物可增強血小板聚集的抑制作用，控制血小板活化，從而達到控制血栓進展的可能性，為聯(lián)合抗血小板藥物控制腦梗死患者急性期的神經(jīng)功能惡化提供了理論依據(jù)。因此，合理的對兩種進行聯(lián)合使用可發(fā)揮良好的協(xié)同作用。

CARESS和 CLAIR試驗研究表明，對于缺血性腦卒中和TIA的患者，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷1周，能夠顯著降低患者微栓子信號的陽性率，并不增加腦出血的風(fēng)險[3-4]。CHANC研究提示，在發(fā)病24 h內(nèi)給予治療的TIA或輕型卒中患者中，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療比單獨應(yīng)用阿司匹林更能降低90 d卒中發(fā)生風(fēng)險，且并沒有增加出血風(fēng)險。但是CHANC研究納入的是NIHSS＜3分的小卒中患者，那對于NIHSS＞5分的超急性期患者，應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集治療能否改善患者預(yù)后，其安全性又如何呢？

本研究中，納入的均是NIHSS≥5分的患者，雙抗組和單抗組在治療前和治療后24 h、7 d的NIHSS評分之間差異雖然均無顯著性，但是雙抗組的NIHSS評分有比單抗組低的趨勢，若提高樣本量，有可能顯示出比單抗更多的優(yōu)勢。而且3個月MRS評分比較，雙抗組遠期有效率要高于單抗組，提示雙抗組療效要比單抗組好。并且雙抗組和單抗組均無顱內(nèi)出血及影響預(yù)后的出血病例，提示雙抗治療并沒有增加出血的風(fēng)險。本研究結(jié)果表明，對于放棄溶栓治療的超急性期腦梗死患者，應(yīng)用聯(lián)合抗血小板聚集可能能讓患者獲得更多的遠期獲益。但該研究畢竟樣本量小，有待于進一步深入研究。

[1] 張?zhí)?王琰,陳志斌.急性腦梗死溶栓治療研究進展[J].海南醫(yī)學(xué), 2012,23(13):113-116.

[2] Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA stroke study group[J].N Engl J Med,1995,333(24):1581-1587.

[3] Markus HS,Droste DW,Kaps MM,et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection: the clopidogrel and Aspirin for Reduction of Embolic in symptomatic carotid stenosis(CARESS)trial[J].Circulation,2005,111(17):2233-2240.

[4] Wang X,Lin WH,Zhao YD,et al.The effectiveness of dual antiplatelet treatment in acute ischemic stroke patients with intracranial arterial stenosis:a subgroup anlysis of CLAIR study[J].Int J Stroke, 2013,8(8):663-668.

R743.3

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1671-8194（2016）33-0043-02