通心絡膠囊抗動脈粥樣硬化研究進展

李紅蓉， 張 肖， 常麗萍， 王宏濤， 賈振華，4*

（1.河北醫(yī)科大學，河北石家莊050017；2.河北以嶺醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局重點研究室［心腦血管絡?。?，河北石家莊050035；3.河北省絡病重點實驗室，河北石家莊050035；4.河北以嶺醫(yī)院，河北石家莊050091）

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通心絡膠囊抗動脈粥樣硬化研究進展

李紅蓉1， 張 肖1， 常麗萍2， 王宏濤3， 賈振華1，4*

（1.河北醫(yī)科大學，河北石家莊050017；2.河北以嶺醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局重點研究室［心腦血管絡?。荩颖笔仪f050035；3.河北省絡病重點實驗室，河北石家莊050035；4.河北以嶺醫(yī)院，河北石家莊050091）

摘要:動脈粥樣硬化是引發(fā)心腦血管疾病的重要因素，嚴重危害人類健康。通心絡膠囊具有血液、血管、心臟三重保護作用，廣泛應用于動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、腦梗死等疾病的治療。通心絡膠囊通過調脂、抗凝、保護血管內皮細胞、穩(wěn)定斑塊等多種機制發(fā)揮防治動脈粥樣硬化的作用。本文將從上述幾個方面綜述通心絡膠囊防治動脈粥樣硬化的研究進展。

關鍵詞:動脈粥樣硬化；通心絡膠囊；穩(wěn)定斑塊

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.033

動脈粥樣硬化是慢性進行性疾病，病因復雜，且容易引發(fā)多種心腦血管疾病。中醫(yī)認為痰濁、瘀血、毒邪（熱毒）是動脈粥樣硬化主要致病因素，脈絡瘀阻是其主要病機?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，各種致病因素導致的血管內皮細胞功能障礙、炎性細胞浸潤、血液黏稠度增高、血栓形成等是動脈粥樣硬化發(fā)生的主要病理機制。以脈絡學說理論為指導研制的復方中藥通心絡膠囊具有益氣活血、化瘀通絡的功效，在心腦血管疾病的治療方面取得顯著療效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，通心絡膠囊具有改善血管內皮細胞功能、抗炎、調脂、抗凝、改善血液流變、穩(wěn)定斑塊等藥理作用。本文將從以上方面論述通心絡膠囊防治動脈粥樣硬化的理論與實驗研究。

1 通心絡膠囊治療動脈粥樣硬化的理論基礎

1.1 動脈粥樣硬化病機特點 動脈粥樣硬化是現(xiàn)代醫(yī)學根據其病理特點而病名，炎癥、脂質、氧化損傷、血液流變學異常等導致血管內皮功能障礙，如血管張力調節(jié)障礙和黏附分子表達異常，進一步引起脂質條紋和斑塊的形成導致血管官腔狹窄及斑塊破裂引起的血管栓塞，從而引發(fā)心肌缺血、心肌梗死、腦缺血、腦梗死等一系列心腦血管疾?。?］。

絡病理論指出，經絡的主要功能為運行氣血，《內經》創(chuàng)建的經絡學說中“經”“脈”概念漸行分離，形成以運行經氣為主的“經氣環(huán)流系統(tǒng)”和以運行血液為主由心、脈、血構成的“心脈血液循環(huán)系統(tǒng)”，并且中醫(yī)學的心、脈、血與西醫(yī)學心臟、血管、血液的功能特點基本吻合，“脈絡—血管系統(tǒng)”具有同一性。絡氣郁滯（或虛滯）引起的絡脈自穩(wěn)態(tài)功能異常與血管內皮功能障礙具有同一性，均為“脈絡—血管系統(tǒng)”的始動因素并貫穿病變全過程，成為運用絡病學說研究血管病變的切入點。絡脈瘀阻是在絡氣郁滯（或虛滯）基礎上進一步發(fā)展而來，由于絡氣郁滯（或虛滯）引起絡脈功能失常。氣血津液輸布環(huán)流障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯絡脈，與西醫(yī)學血管內皮功能障礙之后產生的動脈粥樣硬化的病理變化一致；絡脈絀急可在絡脈瘀阻基礎上發(fā)生，也可單獨為患，并常加重絡脈瘀阻，與血管痙攣具有一致性；絡脈瘀阻和絡脈絀急基礎上引發(fā)的絡脈瘀塞，氣血阻絕不通導致的胸痹心痛、中風等病癥也與動脈粥樣硬化引起的冠心病、心肌梗死、腦梗死具有一致性［2］。

1.2 通心絡組方特點 通心絡以絡病學說為指導，針對心腦血管病以氣虛為本，脈絡瘀阻與脈絡絀急的病機變化，以益氣活血，搜風通絡為原則而創(chuàng)立。由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸棗仁（炒）、冰片12種通絡藥物組成，以通暢脈絡為作用特點，是近年應用廣泛的治療血管類疾病的中成藥［3］。方中以人參為君，補益絡氣，氣旺而運血有力，絡脈自易暢通；水蛭化瘀通絡，全蝎搜風通絡共為臣藥；土鱉蟲活血通絡，佐水蛭搜剔絡中之瘀；蟬蛻息風止痙，佐蜈蚣、全蝎搜風解痙以止絡脈之絀急；赤芍涼血散血，并制之人參之溫；酸棗仁養(yǎng)血安神以防逐瘀傷正，共為佐藥；檀香、降香、乳香、冰片芳香，引諸藥入絡通竅為使藥。諸藥配伍，益心氣扶正以固本虛，活血通絡搜風解痙以祛邪，氣旺血行，心腦脈絡通暢，臨床諸證自能解除［4］。

2 通心絡膠囊防治動脈粥樣硬化的實驗研究

動脈粥樣硬化是一種慢性進行性炎癥性疾病，多種因素導致內皮細胞受損，血管內膜通透性增高，并釋放炎癥趨化因子，促進單核細胞、白細胞、血小板活化并黏附于血管內皮細胞，同時單核-巨噬細胞、白細胞、活化的血小板也會分泌大量的炎癥因子加重炎癥反應，進而形成血栓和粥樣斑塊，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生［5］。實驗研究發(fā)現(xiàn)，通心絡膠囊具有調脂、抗凝、抗炎、抗氧化、改善血液流變、保護血管內皮、穩(wěn)定斑塊的作用，能夠預防和延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.1 調脂 脂質浸潤學說認為血脂異常是動脈粥樣硬化的主要病因，低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）升高及高密度脂蛋白（HDL）降低是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，尤其是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的升高。劉恒方、郎艷松等通過高脂喂養(yǎng)造成新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡能夠降低兔動脈粥樣硬化模型中TC、LDL、TG和載脂蛋白APoB100/ APoA1的水平，并升高HDL的水平，起到降低血脂的作用。三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（ABCA1）及其調節(jié)因子視黃酸X受體（RXR）在HDL形成、促進巨噬細胞內膽固醇流出和抗動脈粥樣方面有重要作用，通心絡能夠促進ABCA1和RXR的表達，起到調節(jié)脂質代謝、抗動脈粥樣硬化的作用［6-8］。梁永等采用常規(guī)西藥聯(lián)合通心絡膠囊治療對冠心病心絞痛患者進行隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡組TC、LDL-C、TG水平顯著低于單純常規(guī)西藥治療組［9］。

2.2 抗凝、改善血液流變 正常的血液流變是保證患者血供正常的關鍵，而出現(xiàn)動脈粥樣硬化后，患者血液中的全纖維黏度、纖維蛋白原的量明顯升高，導致紅細胞變形性和凝聚性、血小板的聚集性和黏附性、血液黏彈性等發(fā)生異常，引起紅細胞釋放氧的功能減低、血黏度增加、血栓形成和血流灌注障礙。張孟軍對腦動脈硬化患者的血液流變學研究發(fā)現(xiàn)，口服通心絡膠囊能顯著改善患者血液流變狀態(tài)，降低全血黏度高切、全血黏度低切和血漿黏度，改善腦血管血流［10］。白清等在糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛的治療中發(fā)現(xiàn)通心絡聯(lián)合常規(guī)降糖、抗凝、抗血小板聚集藥物能明顯抑制血小板活化，降低人溶血磷脂酸（LPA）、血小板α顆粒表面膜糖蛋白（CD62P）、活化血小板糖基化復合物（PAC-1）及血小板最大聚集率（MAR）的水平，改善血小板的聚集性和黏附性［11］。筆者在實驗中無意發(fā)現(xiàn)加入通心絡超微粉溶液的血液與未加通信絡超微粉溶液的血液相比，血栓形成速度較慢、體積較小。

2.5 保護血管內皮

2.5.1抗炎 炎癥反應在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。ox-LDL與其受體LOX-1相互作用能誘發(fā)血管內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細胞間黏附分（sICAM-1）、血管細胞黏附分子（sVCAM-1）、P-選擇素（P-se1ectin）、E-選擇素（E-se1ectin）、血小板膜糖蛋白、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）等炎癥因子，介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質及某些血漿蛋白之間的相互作用，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［12］。Chen等采用球囊誘導腹主動脈內皮損傷合并高脂飲食喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡灌胃能顯著降低炎癥因子hs-CRP、IL-18、P-se1ectin的表達水平［13］。栗艷嬋等采用高脂+高胱氨酸飲食喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡灌胃給藥可以降低兔腹主動脈LOX1 mRNA和核因子NF-κB蛋白的表達［14］。鹿曉婷等采用球囊損傷+高脂飲食喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡可以降低模型兔血漿hs-CRP水平及動脈組織P53、NF-κB、ICAM1、MMP1、MMP3、MMP9的蛋白表達及LOX1、VCAM1、MMP1 mRNA的表達，減輕炎癥反應［15］。崔崢等采用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合左頸總動脈內膜損傷建立SD大鼠動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［1.0 g/（kg·d）］灌胃能夠降低血清白細胞介素6（IL-6）、CRP水平，減少斑塊內巨噬細胞浸潤［16］。李晉芳等在降纖、抗凝、腦細胞活化劑等常規(guī)治療基礎上口服通心絡膠囊（每次4粒，每日3次）治療頸動脈粥樣硬化患者，發(fā)現(xiàn)經過3個月的治療，在常規(guī)治療基礎上口服通心絡膠囊能明顯降低患者血清炎癥因子CRP、sICAM-1、P-se1ectin、MCP-1、MMP9的水平，減輕血管內皮的炎癥損傷［17］。CD40受體和CD40配體（CD40L）的相互作用在動脈粥樣斑塊內主要細胞成分的炎癥反應調節(jié)中發(fā)揮重要作用，華卡采用高脂飲食喂養(yǎng)建立兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［0.8 g/（kg·d）］灌胃可以降低模型兔外周血單核細胞中CD40和CD40L mRNA的表達，并能降低主動脈內膜/中膜厚度比值及斑塊面積［18］。劉永等采用膠原酶消化法去除左側頸總動脈外膜，聯(lián)合高脂喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［0.3 g/（kg·d）］灌胃可以顯著減少動脈CD40表達［19］。NF-κB的活化能促進多種炎癥因子的產生，核轉錄因子NF-E2相關因子2（Nrf2）的激活能夠減少炎癥狀態(tài)下動脈粥樣硬化（AS）敏感部位內皮細胞的活化。肖維剛等采用高脂喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡能夠抑制NF-κB核轉位并促進Nrf2核轉位，減輕頸動脈組織的炎癥水平，抑制炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6和NQO1的表達［8］。MicroRNA-155（miR-155）是一個炎癥相關miRNA，在巨噬細胞和動脈粥樣硬化斑塊中表達上調，通過靶向抑制巨噬細胞炎癥應答來發(fā)揮促炎或抗炎的作用。張若楠等采用小鼠左側頸總動脈結扎誘導內膜增生進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡灌胃可以劑量依賴性抑制動脈炎癥因子血小板源性生長因子（Pdgfbb）、Tnfa、Il1b的mRNA水平而對Tgfb的mRNA水平無明顯影響，還可以顯著減少巨噬細胞的浸潤［20］。以上研究表明通心絡能從多方面抑制血管炎癥反應，起到抗動脈粥樣硬化作用。

2.5.2 抗氧化應激 過勞可導致機體氧化應激反應增強，產生大量自由基，消耗超氧化物歧化酶（SOD），促使脂質過氧化反應，產生大量丙二醛（MDA）。大量自由基激活磷脂酶A2（LP-PLA2）可促進膜磷脂和ox-LDL磷脂成分水解而產生溶血磷脂酰膽堿（LPC）和氧化脂肪酸等活性物質，G蛋白偶聯(lián)受體4（GRP4）是LPC發(fā)揮致內皮損傷作用的特異性受體，在過勞大鼠表達明顯增多，損傷血管內皮細胞。此外，在ox-LDL作用下，血管內皮細胞上LOX-1受體表達增加，與ox-LDL相互作用，通過激活NADPH氧化酶使ROS水平升高，導致更多的脂蛋白發(fā)生氧化，形成惡性循環(huán)［21］。韓建科等采用限制飲食聯(lián)合負重力竭游泳方法建立Wistar大鼠過度疲勞模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［0.6、1.2 g/（kg·d）］灌胃可以降低LP-PLA2的活性、抑制GRP4和LOX-1的表達，從而改善膜磷脂和脂蛋白磷脂成分的代謝，減輕氧化應激損傷，升高管壁內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達及血清SOD活性和NO的量并降低MDA、內皮素ET-1的水平，維護內皮細胞完整性和正常功能［22］。林成仁等采用機械損傷聯(lián)合免疫損傷及高脂飼料喂養(yǎng)建立日本大耳白兔髂骨動脈粥樣硬化閉塞癥模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［0.2、0.4、0.8 g/（kg·d）］灌胃可以明顯降低血清MDA的量，升高血清SOD和NO的量，減輕術側后肢髂股動脈官腔狹窄程度［23］。吳琳等采用同型半胱氨酸損傷人臍靜脈血管內皮細胞（HUVEC）建立體外血管內皮細胞損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡超微粉溶液可以顯著增強模型組HUVEC的生存活性，增加SOD mRNA的表達水平及SOD活力并降低MDA水平［24］。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路能夠調節(jié)脂肪酸和葡萄糖的氧化代謝，硫氧化還原蛋白系統(tǒng)（Trx/TxniP）是細胞內重要的抗氧化系統(tǒng)之一，通過提供巰基保護細胞蛋白免受氧化損傷。Zhang等采用棕櫚酸建立人主動脈內皮細胞（HAEC）損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡超微粉溶液（100 μg/mL）可以激活AMPK信號通路，提高AMPK的磷酸化水平而促進Trx的表達并抑制Trx的拮抗劑TxniP的表達，調節(jié)細胞內脂肪酸和葡萄糖的代謝［25］。缺氧誘導因子（HIFs）可以促進血管內皮生長因子（VEGF）的表達，從而引起基底膜增厚和血管平滑肌細胞（SMC）增殖，導致血管閉塞；此外HIFs和VEGF能夠增強環(huán)氧化酶（COX2）和一氧化氮合酶（iNOS）的轉錄活性，COX2和iNOS是炎癥和氧化應激的關鍵酶，COX2可以導致前列環(huán)素E2（PGE2）的過量表達，而前列環(huán)素合酶（PGIS）可拮抗PGE2的作用；iNOS是氧化應激的關鍵酶，iNOS可以導致超氧陰離子和硝基酪氨酸（NT）的過量產生，引發(fā)氧化損傷。Li等采用氯化鈷（CoC12）建立人心臟微血管內皮細胞（HCMEC）缺氧損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡（300、400、500 μg/mL）能夠劑量依賴性的降低缺氧誘導COX2、iNOS、HIF2α和VEGF的mRNA和蛋白表達量并促進PGE2的表達［26］。

2.5.3 抗凋亡 ox-LDL與其受體LOX-1結合可以降低B淋巴細胞瘤-2基因（Bc1-2）及抑制凋亡蛋白（c-IAP-1）等抗凋亡蛋白的表達及c-IAP-1的功能，相繼引起線粒體源細胞色素C（CytC）的釋放及CasPases-9和CasPases-3的激活，導致內皮細胞凋亡。韓建科等的實驗中也發(fā)現(xiàn)通心絡能抑制LOX-1的表達從而抑制血管內皮細胞凋亡［22］。梁俊清等采用缺氧培養(yǎng)箱建立HUVEC損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡可以通過促進PI3K/AKT信號通路促進血管內皮細胞抑凋亡蛋白Bc1-2和髓細胞淋巴瘤-1（Mc1-1）的表達并抑制促凋亡蛋白Bax的表達，降低缺氧導致的血管內皮細胞的凋亡率，提高其生存活性［27］。此外自噬是細胞內發(fā)生的清除舊的或者損傷的細胞器以回收利用有效蛋白成分的一種生理過程。在急性缺氧/復氧期，自噬是一種保護機制（抗凋亡機制）而非促調亡機制。崔賀賀等采用缺氧12 h/復氧2 h建立心臟微血管內皮細胞（CMECs）缺氧/復氧損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡可通過激活MEK/ ERK通路促進細胞自噬作用，劑量依賴性地抑制缺氧/復氧誘導的血管內皮細胞凋亡［28］。

2.5.4 改善血管內皮細胞結構和功能 肖維剛等采用高脂飼料喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，電鏡觀察血管內皮細胞超微結構發(fā)現(xiàn)，內皮細胞萎縮、破損，細胞內線粒體部分嵴和膜融合甚至消失，并可見空泡樣變，細胞間隙增寬，細胞間連接斷裂或脫落，細胞外基質松散、不連續(xù)，部分區(qū)域溶解。通心絡［0.15、0.3、0.6 g/（kg·d）］灌胃能明顯減輕血管內皮細胞超微結構的改變［8］。Yao等采用球囊損傷造成SD大鼠建立左頸總動脈損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡（0.5、1.0 g/（kg·d）］灌胃可以升高血清一氧化氮（NO）并改善內皮依賴性血管舒張功能（FMD），降低血管性血友病因子（vWF）和ET-1的水平，改善血管內皮細胞功能［29］。對于血管內皮細胞的分泌功能，通心絡也有顯著的改善作用，在崔賀賀等的心臟微血管內皮細胞缺氧/復氧損傷的研究中對320種細胞因子進行了檢測，通過比較信號強度和相關統(tǒng)計學分析得出，通心絡能顯著改善多種細胞因子的表達，涉及細胞增殖，細胞生長，細胞分化，組織發(fā)育，蛋白組裝，信號通路調節(jié)，物質轉運，免疫激活，細胞遷移，細胞黏附，趨化性，細胞溶解等多種細胞功能［28］。同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因子之一，血管內皮細胞是同型半胱氨酸的重要靶器官。陳燕銘等用同型半胱氨酸（Hcy）建立HUVEC損傷模型，基因研究發(fā)現(xiàn)通心絡可以顯著改善Hcy誘導損傷的血管內皮細胞MAPK通路、JAK-STAT通路、mTOR通路、VEGF通路及To11受體通路等與凋亡、氧化應激、炎癥及免疫反應、凝血纖溶系統(tǒng)等病理生理過程相關的重要信號通路基因的表達［30］。

2.5.5 降低血管內膜通透性 血管內膜通透性增加，有利于單核細胞、平滑肌細胞和ox-LDL侵入到內膜下層，形成脂質斑塊?；|金屬蛋白酶（MMPs）可以降解多糖以外的細胞外基質（ECM），AS過程中管壁內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞都能分泌MMPs，使基底膜降解。曹鴻雁等采用高脂飲食喂養(yǎng)建立兔動脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)通心絡［1.5 g/（kg·d）］灌胃能夠促進PPARγ的表達，減少基質蛋白酶MMP3和MMP9的合成，降低血管內膜通透性［31］。血管緊密連接蛋白是決定血管內皮細胞間滲出的最主要結構蛋白，起著選擇性通透和維持細胞極性及內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用。KLF4是KruPP1e-1ike家族的轉錄因子，在內皮細胞中發(fā)揮重要的功能。鄭翠影等采用CoC12建立人心臟微血管內皮細胞缺氧損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)與缺氧組相比，通心絡預孵育可以顯著促進KLF4的磷酸化從而提高血管內皮緊密連接蛋白occ1udin，c1audin1的表達［32］。Qi等采用人心臟微血管內皮細胞建立高糖缺氧/復氧損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡（800 μg/mL）可以促進血管內皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）的表達，其作用機制與激活PPARα的表達有關［33］。

2.5.6 抑制血管內膜增生 新生內膜形成是動脈粥樣硬化的主要病理特征之一，其病理學基礎主要為局部炎性細胞的浸潤和中膜平滑肌細胞的增殖和遷移。MiRNA-155在巨噬細胞和動脈粥樣硬化斑塊中表達上調，通過靶向抑制巨噬細胞炎癥應答來發(fā)揮促炎或抗炎作用，在動脈粥樣硬化中同樣具有抗斑塊形成和促斑塊形成的雙重作用。張若楠等采用左側頸總動脈結扎誘導血管內膜增生進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡灌胃可以劑量依賴性地抑制新生內膜形成，降低血管內膜面積和內膜中膜厚度I/M比值，并且能夠減少巨噬細胞進入和血管平滑肌細胞增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)其機制與通心絡下調miRNA-155表達有關［20］。林成仁等的實驗也發(fā)現(xiàn)通心絡灌胃能夠抑制動脈粥樣硬化閉塞癥家兔的內膜增厚［23］。

2.6 抑制外膜滋養(yǎng)血管新生 AS“由內而外”的發(fā)病學說未能完全闡明其發(fā)病機制，越來越多的研究表明血管外膜是AS內膜病變的積極參與者，提出AS發(fā)病“由外而內”的炎癥假說，認為血管炎癥最初由外膜引起，發(fā)展到內膜。劉永等采用膠原酶消化法去除左側頸總動脈外膜聯(lián)合高脂喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)右側動脈內膜增厚及脂質斑塊情況輕于左側，且通心絡［0.3 g/（kg·d）］灌胃能夠減輕內膜增生和減小斑塊面積［19］。損傷動脈管壁的外膜能夠刺激外膜滋養(yǎng)血管（VV）新生，新生的VV具有較高的通透性，為脂質和血小板等其他血液成分進入內膜下提供了結構基礎，在AS形成中起著重要作用。AS斑塊內96％以上的微血管來自于動脈外膜，穿過中膜進入斑塊內部，外膜VV數量與斑塊大小呈正相關。NF-κB作為重要的炎癥調節(jié)因子，與TNF-α、IL-6等炎癥因子均在管壁微血管滋生過程中發(fā)揮重要作用。Nrf2是細胞內抗氧化應激反應的轉錄調節(jié)因子，被激活后進入細胞核內調控NAD（P）H醌氧化還原酶1（NQO1）、血紅素氧合酶（HO-1）和SOD等抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表達，增強細胞的抗氧化應激能力。肖維剛等的實驗研究表明通心絡能夠抑制NF-κB核轉位和促進Nrf2核轉位，降低動脈組織的炎癥水平并提高其抗氧化應激能力，抑制動脈管壁微血管滋生；DLL4/Notch信號通路在血管新生過程中發(fā)揮重要調控作用，AS早期管壁微血管滋生與DLL4/Notch信號通路受到抑制有關，VEGF通過誘導DLL4的表達激活DLL4/Notch信號通路，而DLL4/Notch信號通路可以下調血管內皮生長因子受體（VEGFR2）的表達，抑制血管內皮細胞對VEGF的反應性，從而抑制外膜滋養(yǎng)血管新生。通心絡能夠活化DLL4/Notch信號通路并抑制VEGF-A、VEGF-R2的基因和蛋白表達，降低動脈粥樣硬化家兔模型動脈管壁微血管密度和微血管血流量，減輕AS早期病理改變［8］。P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）是絲裂原活化蛋白酶家族（MAPKs）的重要成員，參與氧化應激介導的細胞增殖和分化，劉美之等采用高脂飼料喂養(yǎng)建立新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡能抑制P38MAPK信號通路的激活，降低外膜組織中ROS 和MDA水平并升高SOD活性，起到抗氧化應激，減少血管外膜新生血管密度的作用［34］。

2.7 穩(wěn)定斑塊 通心絡在穩(wěn)定AS易損斑塊研究中顯示出良好的療效。黃曉松等采用常規(guī)西藥聯(lián)合口服通心絡膠囊（每次3粒，每日3次）治療對頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊進行臨床研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡膠囊組與單用常規(guī)西藥治療組比較，在軟斑塊消退、軟斑塊轉為硬斑、軟斑體積數目減少等方面，差異有顯著統(tǒng)計學意義，聯(lián)合用藥優(yōu)于單純常規(guī)治療并能顯著減少治療6個月后至1年的心腦血管病時間的發(fā)生率［35］。AS的形成過程是細胞外基質的重構過程，而MMPs，尤其是MMP3和MMP9可以使斑塊內細胞外基質過度降解，導致斑塊中膠原的量減少，纖維帽變薄、破裂而導致斑塊的破裂和血栓形成。曹鴻雁等的實驗表明，粥樣斑塊的急性破裂過程中伴有MMP3、MMP9的過度釋放；通心絡可以增加PPARγ的表達，抑制MMP3、MMP9的表達，起到穩(wěn)定斑塊的作用［31］。炎癥因子水平升高不僅可以誘發(fā)動脈粥樣硬化，也可以增加斑塊的不穩(wěn)定性；血脂異常與易損斑塊也密切相關，易損斑塊脂質中富含ox-LDL，被吞噬后形成壞死的脂質核心，脂質核心大于整個斑塊面積的50％時，就有發(fā)生破裂和血栓形成的危險；ox-LDL還可以增加血管的剪切力，使斑塊易于破裂。斑塊內微血管過度滋生可以增加有害物質的侵入及脂質在局部的沉積，也是斑塊破裂的危險因素。張運院士帶領的研究人員采用腹主動脈球囊拉傷聯(lián)合高脂飲食及藥物注射建立腹主動脈不穩(wěn)定斑塊動物模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［1 g/（kg·d）］灌胃可以顯著降低LDL-C和TC水平，普遍抑制斑塊的炎癥因子MCP-1、P-se1ectin、hs-CRP、IL-8、MMP-1等的表達；通過降低纖維蛋白原水平發(fā)揮抗凝、抑制血栓形成的作用；還能夠顯著減少斑塊負荷和正性血管重構，顯著增加纖維帽厚度和斑塊密度，預防斑塊破裂［36］。

3 對動脈粥樣硬化相關疾病的改善

動脈粥樣斑塊體積增大導致管腔狹窄和易損斑塊的破裂、出血誘發(fā)的凝血因子激活及血栓形成都可以引起血液流變學改變，導致冠心病、心肌梗死、腦缺血等心腦血管疾病的發(fā)生。

樊蓉等運用計算機檢索收集2000年至2011年國內外公開發(fā)表的西藥常規(guī)治療聯(lián)合通心絡膠囊治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT）11項，對心電圖異常的改善率、心絞痛癥狀的改善率、及藥物副作用進行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上合用通心絡膠囊，能夠有效提高臨床療效，并改善單純應用硝酸酯類藥物、抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑等常規(guī)西藥治療出現(xiàn)的不良反應［37］。趙杰等采用通心絡聯(lián)合常規(guī)西藥治療和單純應用常規(guī)西藥治療的方法對2型糖尿病合并冠心病患者進行了隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)在西藥常規(guī)治療的基礎上合用通心絡膠囊能明顯改善患者的血清hs-CRP、空腹血糖和餐后兩小時血糖等生化指標，并有效減少心絞痛發(fā)作次數、減輕疼痛程度和持續(xù)時間及硝酸甘油消耗量［38］。邢曉輝等采用口服通心絡膠囊（每次4粒，每天3次）聯(lián)合常規(guī)西藥治療和單純應用常規(guī)西藥治療的方法對冠心病心絞痛患者進行隨機對照實驗，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡能顯著改善患者胸悶、胸痛、心急、氣短、舌象、脈象等中醫(yī)證候積分［39］。周忠冉等采用計算機檢索手機通心絡膠囊治療冠心病心絞痛的隨機和半隨機對照試驗進行通心絡膠囊治療冠心病療效及安全性的系統(tǒng)評價，Meta分析結果顯示:聯(lián)用通心絡膠囊治療冠心病的臨床療效及心電圖改善優(yōu)于單用傳統(tǒng)西藥消心痛或硝酸異山梨酯；且不良反應少，未出現(xiàn)硝酸酯類藥物因擴血管作用引起的頭痛、頭脹、面紅等不良反應，僅有少數患者出現(xiàn)了胃部不適，改為飯后服用后胃部不適癥狀消失［40］。陸宏偉等采用通心絡聯(lián)合常規(guī)西藥和單純應用常規(guī)西藥對預防經皮冠狀動脈介入術后再狹窄的效果進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡較單純應用常規(guī)西藥能更為有效的防防止術后動脈再狹窄、心絞痛復發(fā)、心肌梗死等不良心腦血管時間的發(fā)生［41］。林成仁的實驗發(fā)現(xiàn)，對于動脈粥樣硬化閉塞癥通心絡能減少患肢動脈內膜厚度和內膜面積比率，減輕患肢動脈管腔狹窄程度，增加患肢遠端皮溫，減輕跛行程度，提高生存質量［42］。

余陸嬌等采用尾靜脈注射鏈脲佐菌素聯(lián)合高脂飲食建立糖尿病并發(fā)動脈粥樣氧化Wistar大鼠模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［1 g/（kg·d）］灌胃治療6周可明顯降低大鼠血清vWF和ET-1的水平，改善血管內皮功能，減輕左室心肌組織病變程度，降低室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室舒張末內徑（LVEDD）、左室收縮末內徑（LVESD）和左室質量指數（LVMI），抑制心室重構，改善心臟功能［43］。白文武等采用冠狀動脈左前降支結扎的方式建立小鼠心肌梗死模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡［0.38、0.75、1.5 g/（kg·d）］灌胃可以降低小鼠死亡率、減少心肌細胞凋亡、減輕心肌梗死和心肌纖維化程度、增強心室順應性、增加心臟梗死周邊區(qū)微血管密度，增加心肌血供改善心功能。進一步研究顯示以上作用與激活PI3K/AKT信號通路和SDF-1α/CXCR4系統(tǒng)有關。缺氧誘導因子-1α （HIF-1α）是組織缺氧反應、血管生成及心肌保護的核心因子，HIF-1α、VEGF和eNOS都是非常有潛力的促血管生成的治療靶點，激活PI3K/AKT信號通路可以增加HIF-1α的 mRNA及蛋白表達水平，并且通心絡能夠增強HIF-1α的DNA結合活性，HIF-1α是VEGF和eNOS表達的調節(jié)因子，可以直接影響VEGF和eNOS的表達和激活，從而促進血管新生。此外，基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）及其受體趨化因子受體4（CXCR4）在心肌梗死后的祖細胞/干細胞動員、遷移和歸巢過程中起著非常重要的作用，通心絡能夠激活SDF-1α/CXCR4系統(tǒng)，增強心肌梗死后EPCs的動員和成管功能，促進缺血心肌組織的血管生成［44］。Qi等建立小型豬心臟缺血再灌注損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)通心絡可以改善缺血心肌血供的作用與其上調eNOS活性及eNOS、VE-cadherin、β-catenin和γ-catenin的表達量有關［45］。

綜上所述，脂質代謝異常、血液流變學改變、炎癥反應、氧化應激、血管內皮細胞功能損傷、管壁內膜增生、血管外膜炎癥和外膜滋養(yǎng)血管生成等病理過程相互聯(lián)系相互影響，共同促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。通心絡在各個環(huán)節(jié)可以發(fā)揮不同程度的作用，從多個方面發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，是臨床治療動脈粥樣硬化的佳選。

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*通信作者:賈振華（1975—），男，博士，博士生導師，從事中西醫(yī)結合心腦血管研究。E-mai1: jiatcm@163.com

作者簡介:李紅蓉（1989—），女，碩士，從事中西醫(yī)結合心腦血管病研究。Te1: 15130124193

基金項目:國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）（2012CB518606）

收稿日期:2015-07-10

中圖分類號:R285.5

文獻標志碼:A

文章編號:1001-1528（2016）02-0386-06