肺癌患者肺部感染并發(fā)癥研究進展

王迎難　馮　罡　王小蓮(宜昌市第一人民醫(yī)院　三峽大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北　宜昌　443002)

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肺癌患者肺部感染并發(fā)癥研究進展

王迎難馮罡王小蓮1(宜昌市第一人民醫(yī)院三峽大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北宜昌443002)

〔關(guān)鍵詞〕肺癌;感染性并發(fā)癥;肺炎

1三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院形態(tài)學(xué)部

第一作者:王迎難( 1967－)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病研究。

肺癌患者常并發(fā)感染，不僅降低腫瘤的治療效果，也減少患者總體生存期〔1〕。其中，肺及呼吸道的感染占大多數(shù)。發(fā)熱是最常見甚至是唯一表現(xiàn)，但也可由很多非感染性原因引起，如腫瘤本身、藥物、過敏反應(yīng)及血栓栓塞等，很難將感染所致發(fā)熱從中區(qū)別開來。痰和支氣管肺泡灌洗液的病原學(xué)檢查很難區(qū)分細菌定植與感染，難以確立肺部感染的診斷;組織病理學(xué)檢查仍是確診肺部感染最可靠的依據(jù)，但有引起出血的危險。如何判斷并處理發(fā)熱的肺癌患者是臨床醫(yī)生面對的難題。早期及時治療是減少患者死亡率的關(guān)鍵。本文闡述肺癌合并肺部感染患者的診治。

1流行病學(xué)及發(fā)病機制

不論病理分型及分期，肺癌患者中并發(fā)肺部感染者達50%～70%〔2〕，以小細胞肺癌( SCLC)的危險性最高〔3〕。其他常見感染有菌血癥、耳、鼻、咽喉和胃腸道感染等〔3，4〕。伴有中性粒細胞減少的病人以胃腸道感染最常見，可能與化療后黏膜損傷有關(guān)〔5〕。70歲以上且處于進展期的患者感染率顯著增加〔3〕。

患者是否并發(fā)感染在于:①宿主防御機制，包括解剖屏障、細胞免疫及體液免疫;②暴露于潛在的病原微生物的強度。患者接受化療、放療、炎癥及侵入性操作如手術(shù)、留置導(dǎo)管等治療后，解剖屏障一般都會受損。腫瘤或?qū)е旅庖咭种频闹委煷胧┤缁?、放療、糖皮質(zhì)激素( GC)治療等可導(dǎo)致免疫缺陷〔6〕。慢性疾病如糖尿病、慢性心臟、肝臟及腎臟疾病等也增加感染的危險。反復(fù)住院可導(dǎo)致內(nèi)源性菌群的改變和定植。在此基礎(chǔ)上，腫瘤阻塞更易導(dǎo)致微生物增殖，從而增加患者肺部感染的發(fā)病率和死亡率。

2合并慢性阻塞性肺病( COPD)的肺癌患者的下呼吸道感染

很多肺癌患者有吸煙史及COPD病史，其黏膜纖毛清除能力顯著降低。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌是呼吸道常見定植細菌，因此急性氣管支氣管炎、COPD急性發(fā)作及社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)常發(fā)生。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌及銅綠假單胞菌都是常見病原體〔7，8〕。肺炎鏈球菌感染主要發(fā)生在入院前或入院后48 h內(nèi)。金黃色葡萄球菌、陰溝和變形桿菌則主要在入院48 h后出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、咳痰及胸痛等癥狀?；颊咭灿懈腥窘Y(jié)核桿菌及非結(jié)核分枝桿菌的危險。非結(jié)核分枝桿菌感染的表現(xiàn)和肺結(jié)核類似，為發(fā)熱、體重減輕、咯血及進行性呼吸困難，肺外播散的風(fēng)險也較高〔9〕。有專家建議常規(guī)篩查結(jié)核桿菌及非結(jié)核分枝桿菌〔10〕。影像學(xué)表現(xiàn)包括空洞性病變、肺結(jié)節(jié)、支氣管擴張和浸潤等。多葉肺炎常伴菌血癥，但菌血癥不是疾病嚴重程度的指標。重癥肺炎血培養(yǎng)陽性率較高，可確立病原學(xué)診斷及指導(dǎo)抗生素治療〔8〕。

治療盡可能覆蓋肺炎鏈球菌和嗜肺軍團菌，二者感染有潛在致命性。對住院患者，推薦靜脈聯(lián)用超廣譜頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。有抗肺炎球菌活性的氟喹諾酮類也可考慮。臨床改善常發(fā)生在48～72 h。治療持續(xù)時間及調(diào)整為口服抗生素應(yīng)盡可能個體化，視患者肺部感染及全身一般情況而定〔7〕。

抗生素根據(jù)病原菌藥敏的改變而相應(yīng)調(diào)整。據(jù)報道肺炎鏈球菌對青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類及氟喹諾酮類耐藥性增強〔4〕。感染耐藥性肺炎球菌的危險因素包括住院和抗癌治療引起的免疫抑制〔11〕，但對臨床結(jié)果的影響仍存在爭議〔12〕。大部分流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和大腸桿菌對阿莫西林克拉維酸敏感〔4〕;少部分耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌( MRSA)對萬古霉素敏感〔4〕。

3阻塞性肺炎

支氣管內(nèi)腫瘤阻塞或支氣管外腫瘤壓迫都妨礙痰液排出，引起支氣管擴張甚至肺不張、肺塌陷，隨后微生物定植、增殖可致感染發(fā)生。支氣管阻塞多見于鱗癌和SCLC，阻塞遠端可出現(xiàn)肺組織壞死，空洞形成。約7．6%的肺癌患者出現(xiàn)阻塞性肺炎，近端腫瘤約占13．7%，遠端腫瘤為1．7%〔13〕。引起患者特別是合并COPD的常見病原菌有口腔厭氧菌(類桿菌，普氏菌，梭桿菌，放線菌，微需氧鏈球菌)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌及腸桿菌科〔14〕。但在有些肺膿腫標本未觀察到厭氧生長〔15〕。假單胞菌和MRSA感染呈增加趨勢。MRSA、肺炎克雷伯菌感染及高齡多預(yù)后不良〔16〕。偶爾從支氣管吸取物標本中分離出真菌尤其是曲霉菌，真菌侵入肺部可在局部形成真菌球。標本中?？煞蛛x出多種病原菌〔17〕。支氣管鏡是必要的檢查手段，不僅可獲取標本，有時還可觀察到腫瘤?？股刂委煈?yīng)覆蓋厭氧菌，可選擇的方案包括克林霉素或聯(lián)用β－內(nèi)酰胺類，碳青霉烯類。如引流不充分，可考慮手術(shù)〔17，18〕。

4吸入性肺炎

在肺癌患者中，腫瘤可浸潤迷走神經(jīng)或喉返神經(jīng)，放療后可出現(xiàn)聲門及纖毛功能減退，增加吸入性肺炎的可能〔18〕。未經(jīng)治療的吸入性肺炎可導(dǎo)致肺膿腫、壞死性肺炎甚至膿胸。有誤吸危險因素的患者，如影像學(xué)上表現(xiàn)為上葉后段、下葉尖段浸潤影，需考慮吸入性肺炎的可能。病原學(xué)方面，多是需氧菌和厭氧菌混合感染?？股刂委熍c阻塞性肺炎類似。細致護理有助于減少誤吸，患者進食時應(yīng)采取上身直立體位。

5機會性肺部感染

肺癌患者常需應(yīng)用GC，如控制COPD需長期吸入GC。長期GC治療可抑制細胞免疫功能，有利于機會致病菌如曲霉菌、肺孢子菌等感染。實體瘤患者中，侵襲性曲霉病發(fā)病率約1%～8%〔19〕。侵襲性肺曲霉病的特征是局限性結(jié)節(jié)狀浸潤。鑒別診斷包括毛孢子菌、鐮刀菌和根霉菌等。有旅游及環(huán)境暴露等因素時，還應(yīng)考慮組織胞漿菌、絲蟲及新型隱球菌。呼吸道分離出真菌常與感染有關(guān)，確診依靠微生物或組織病理學(xué)檢查。治療方面，伏立康唑較傳統(tǒng)的兩性霉素B更有效，副反應(yīng)更少，生存率更高〔20〕。初始治療后的門診治療，口服伏立康唑或伊曲康唑是不錯的選擇?？ㄊ戏捂咦酉x肺炎( PCP)常表現(xiàn)為發(fā)燒、干咳、呼吸急促和低氧血癥。起病緩急在不同患者差異很大，對腫瘤患者急性起病更多見，肺部可聞及細濕啰音或無濕啰音。胸片常顯示彌漫性間質(zhì)浸潤，有時也無明顯異常表現(xiàn)或僅表現(xiàn)為肺葉浸潤。如在誘導(dǎo)痰或支氣管肺泡灌洗液等標本中發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)體或囊泡，則可建立PCP的診斷〔21〕。治療主要是口服或靜脈注射復(fù)方新諾明，其他方案也可選擇〔21〕。

6術(shù)后肺部感染

手術(shù)治療主要適用于局限期的肺癌患者。術(shù)后感染并發(fā)癥包括手術(shù)傷口感染和術(shù)后肺炎〔22〕。2．4%～5%的病例發(fā)生術(shù)后傷口感染〔23〕，常由金黃色葡萄球菌包括MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌引起。0．4%～5%的病例可出現(xiàn)吻合口泄漏導(dǎo)致支氣管胸膜瘺、肺炎甚至膿胸〔23〕，這些感染常由多種微生物包括革蘭陰性桿菌、厭氧菌及念珠菌引起。術(shù)后肺炎是胸外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，接受肺切除術(shù)的患者中有2%～25%出現(xiàn)此并發(fā)癥〔23，24〕。行肺癌切除術(shù)的患者中，高達41%在支氣管樹中發(fā)現(xiàn)細菌定植〔25〕。術(shù)前及術(shù)中，患者口腔、咽部及喉部的潛在致病微生物可能定植在呼吸道，增加術(shù)后感染風(fēng)險〔24〕。但其他研究未證實細菌定植和術(shù)后肺部感染之間的關(guān)系〔25〕。術(shù)后院內(nèi)獲得性肺炎的危險因素還包括住院時間、機械通氣時間(尤其是＞7 d)、之前的抗生素治療、潛在耐藥病原菌(特別是MRSA和銅綠假單胞菌)的存在、結(jié)構(gòu)性肺病及應(yīng)用GC史〔26，27〕。術(shù)后肺炎由肺不張、分泌物潴留發(fā)展而來，也可因術(shù)后疼痛、鎮(zhèn)靜治療、膈神經(jīng)損傷等因素加重。盡管術(shù)后預(yù)防性使用抗生素，術(shù)后肺炎的死亡率仍較高〔28〕。定植在消化道和上呼吸道的革蘭陰性桿菌是圍術(shù)期的主要致病菌。大多數(shù)病例術(shù)后1 w內(nèi)的病原菌主要包括流感嗜血桿菌( 41．7%)、肺炎鏈球菌( 25%)和其他鏈球菌( 12．5%)、腸桿菌屬( 8．7%)和假單孢菌屬( 25%)〔26〕。1/3以上患者分離出一種以上致病菌〔24〕。使用抗生素須考慮抗假單胞菌活性，如有MRSA感染的風(fēng)險，可加用萬古霉素治療。如果萬古霉素過敏，可選擇利奈唑胺或奎奴普丁/達福普丁〔26〕。

7與放療有關(guān)的肺部感染

肺癌放療已證實可產(chǎn)生多種毒性反應(yīng)，包括肺炎、食道炎、和其他類型黏膜損傷及誘發(fā)感染〔29〕。其中支氣管樹最易受到感染〔3〕，以革蘭陰性桿菌感染如流感嗜血桿菌、綠膿桿菌等最為常見，約占70%;此外，革蘭陽性菌約占26%，真菌4%〔3〕。區(qū)分放射性肺炎和疊加感染有一定難度，如果急性起病，可能更多由感染引起。還可比較放療前、放療中及放療后的胸片及胸部CT的表現(xiàn)，如肺實變影在放療結(jié)束前出現(xiàn)或出現(xiàn)在放療治療窗外，則考慮由感染引起。如在放射性纖維化的部位出現(xiàn)空洞，也需考慮疊加感染，應(yīng)采取相應(yīng)的診治措施〔30〕。

8與化療有關(guān)的肺部感染

肺癌患者化療后可能繼發(fā)中性粒細胞減少，當粒細胞絕對數(shù)＜500 mm－3時，嚴重感染顯著增加〔31〕。此類患者高達60%可出現(xiàn)肺部浸潤影，提示可能有肺部感染，可導(dǎo)致生存期縮短?？股剡x擇的壓力導(dǎo)致耐藥革蘭陰性桿菌成為主要病原菌。有研究報道革蘭陽性菌為主要病原菌，可能與進入研究的肺癌患者分組不同有關(guān)〔32〕?；熐盎颊咛抵蟹蛛x出的病原菌主要是金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及肺炎克雷伯桿菌;化療后則主要是金黃色葡萄球菌包括MRSA、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌和不動桿菌。因患者免疫功能低下，機體無力對感染產(chǎn)生足夠的炎癥反應(yīng)，故臨床表現(xiàn)不典型，可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難及不同程度的低氧血癥。影像學(xué)表現(xiàn)也缺乏特異性，包括肺葉浸潤，肺不張或胸腔積液等。25%～50%的浸潤影并非感染所致，而是腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶、出血及血栓、藥物或輻射誘發(fā)肺炎甚至是肺水腫所致〔33〕。痰較少且易被污染，除非禁忌，均應(yīng)行支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗及血清學(xué)檢測以獲取病原學(xué)診斷。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)是一種直接且可靠的取材方法，避免支氣管鏡檢查的并發(fā)癥，值得推薦〔34〕。免疫功能受損患者的肺部浸潤影須盡快確診，如確診時間超過5 d，死亡危險超過3倍以上〔35〕。

中性粒細胞減少(尤其是絕對中性粒細胞數(shù)＜500 mm－3)并出現(xiàn)發(fā)熱(體溫≥38．0℃，持續(xù)1 h以上)時，應(yīng)按緊急情況處理，及時有效的治療至關(guān)重要〔30〕。病原學(xué)未明確前予以經(jīng)驗性抗感染治療，可能的病原體主要根據(jù)可能感染的部位、特定病原體的危險因素、潛在免疫抑制程度和持續(xù)時間、環(huán)境中主要病原體、醫(yī)院或社區(qū)耐藥情況等綜合考慮〔36〕?？股貏┝繎?yīng)按最大適宜劑量給予。如檢出特定致病菌，應(yīng)相應(yīng)調(diào)整抗生素。單藥治療和聯(lián)合治療所顯示的有效率相近。單藥治療包括頭孢菌素或碳青霉烯類;聯(lián)合用藥常由一種具有抗假單胞菌活性的β－內(nèi)酰胺類加一種氨基糖苷類抗生素，可起到協(xié)同作用〔31〕。如癥狀在48～72 h內(nèi)改善，則推薦的療程為10～14 d; 如48～72 h內(nèi)，癥狀未見明顯改善，則需重新評估初始的經(jīng)驗性治療。如有耐藥菌未被覆蓋或懷疑少見致病菌，應(yīng)相應(yīng)調(diào)整抗生素。在SCLC化療期間，預(yù)防性使用環(huán)丙沙星加羅紅霉素可減少感染發(fā)生次數(shù)、抗生素治療頻率及住院次數(shù)近50%〔37〕。有報道提出預(yù)防性使用左氧氟沙星7 d，患者也顯著受益〔38〕。目前因副反應(yīng)、腸道感染的易感性及耐藥性病原菌的出現(xiàn)等方面，不推薦預(yù)防性使用抗生素〔31〕。但感染率和死亡率的降低帶來的收益超過使用抗生素帶來的不利〔39〕?？赡茴A(yù)防性抗感染治療應(yīng)考慮在具有感染高危因素(如已知細菌定植、接受GC治療及化療期間等)的肺癌患者中實施。

化療后出現(xiàn)白細胞尤其中性粒細胞減少，可予以粒細胞生長因子( GCSF)進行處理。預(yù)防性給予GCSF可降低有高危因素(如年齡＞65歲、全身一般情況較差、之前曾有粒細胞減少、持續(xù)化療、放療劑量較大及合并其他基礎(chǔ)疾病等)的患者并發(fā)肺部感染的風(fēng)險〔40〕。不過在非小細胞肺癌( NSCLC)和SCLC患者中預(yù)防性使用GCSF影響如何尚不明確。有研究證實在SCLC中可顯著縮短化療后粒細胞減少的持續(xù)時間，但對患者生存率的影響尚不清楚〔41〕。同樣也沒有證據(jù)表明NSCLC(無論是局限期還是進展期)使用GCSF能改善患者生存率〔42〕，因此使用GCSF還應(yīng)根據(jù)指南進行。如患者有粒細胞減少及并發(fā)肺部感染的高危因素，使用GCSF是合理的，同時化療藥物劑量應(yīng)相應(yīng)減少或化療日期相應(yīng)推遲。

綜上，肺癌診斷和治療方面的進步使細菌定植增加，出現(xiàn)感染性并發(fā)癥的風(fēng)險也同時增加，嚴重影響患者預(yù)后，特別是免疫抑制的患者。臨床醫(yī)師在診治肺癌患者時，需對感染性并發(fā)癥保持高度警惕，如考慮并發(fā)感染，應(yīng)盡快明確診斷并采取合適的抗生素治療。目前肺癌的治療方法對全身影響較大，寄望于更有針對性的靶向治療得到發(fā)展和廣泛應(yīng)用，以減少對免疫系統(tǒng)的抑制和各種人體自然屏障的破壞，避免危及生命的嚴重感染性并發(fā)癥。

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〔2014－11－20修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者:王小蓮( 1984－)，女，碩士，講師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病與免疫研究。

〔中圖分類號〕R563. 1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0502-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 118