新思路·新方法
——中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)

蔣 寧，張永祥，杜冠華

（1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，北京 100850；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物研究所，北京 100050；3.中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會，北京 100850）

·學(xué)術(shù)爭鳴·

新思路·新方法
——中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)

蔣 寧1，3，張永祥1，3，杜冠華2，3

（1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，北京 100850；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物研究所，北京 100050；3.中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會，北京 100850）

中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會“中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)思路研討會”于2016年8月5日在山東省滕州市召開。專業(yè)委員會主任委員張永祥教授主持會議，劉建勛教授和李林教授分別做了主題報告，30余位來自全國各地的專業(yè)委員會委員參加了研討。與會專家圍繞中藥藥理學(xué)研究與創(chuàng)新中藥研發(fā)的議題進行了深入的交流和研討。本文整理了部分專家關(guān)于中藥藥理學(xué)研究與創(chuàng)新中藥研發(fā)的思路和方法，以期為我國中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)的創(chuàng)新發(fā)展提供參考和借鑒。

思路；方法；中藥；藥理學(xué)；新藥研發(fā)

2016年8月5日下午，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會“中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)思路研討會”在山東省滕州市滕州賓館召開。研討會由中國藥理學(xué)會副理事長、中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會主任委員張永祥教授主持，中國藥理學(xué)會理事長、中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會副主任委員杜冠華教授，中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會副主任委員吳春福教授、劉建勛教授、呂圭源教授、余林中教授和常務(wù)委員李林教授，以及30余位來自全國各地的專業(yè)委員會委員參加了研討會。會上，劉建勛教授和李林教授分別做了題為“中藥復(fù)方功效的‘?dāng)M臨床’研究與評價”和“中藥治療神經(jīng)精神疾病的多靶點策略和實驗研究”的主題報告。與會專家圍繞中藥藥理學(xué)研究與創(chuàng)新中藥研發(fā)的議題暢所欲言，進行了深入的交流與研討，達到了各抒己見、亮明觀點、碰撞思路的目的。在專家們的大力支持下，我們將部分專家對于中藥藥理學(xué)研究與創(chuàng)新中藥研發(fā)的思路和想法進行了整理，予以刊載，以饗讀者，希望能夠為我國中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)的創(chuàng)新發(fā)展提供參考和借鑒，發(fā)揮積極的推動作用。

主持發(fā)言

張永祥（研究員，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會主任委員，主要從事中藥神經(jīng)和免疫藥理學(xué)研究及新藥研發(fā)）

各位委員，下午好！感謝大家在百忙之中前來參加本次研討會。今年是國家實施“中藥現(xiàn)代化”戰(zhàn)略20周年，中藥現(xiàn)代化的基本任務(wù)是“繼承、發(fā)展、創(chuàng)新、國際化”。在過去的20年里，我國先后啟動了一系列研究項目支持中藥現(xiàn)代化研究及中藥新藥研究開發(fā)，包括國家自然科學(xué)基金、國家攀登計劃和國家“973計劃”等?！熬盼濉逼陂g國家啟動了“1035工程”，“十五”期間啟動了“創(chuàng)新藥物與中藥現(xiàn)代化”重大科技專項，“十一五”期間國家啟動了“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項?！爸卮笮滤巹?chuàng)制”科技重大專項是我國建國以來投入最大、參與人數(shù)最多的科技計劃，其中中藥新藥創(chuàng)制是該重大專項的重點任務(wù)之一，對中藥新藥創(chuàng)制、中藥大品種技術(shù)升級、中藥國際化發(fā)展以及中藥研發(fā)相關(guān)技術(shù)平臺建設(shè)、關(guān)鍵技術(shù)研究以及中藥制藥工業(yè)創(chuàng)新給予了支持。

中藥藥理學(xué)是中藥現(xiàn)代研究及中藥新藥研發(fā)極為重要的領(lǐng)域。中藥，尤其是中藥復(fù)方，是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下按照“辨證施治”原則、根據(jù)中藥的藥性配伍組成，具有明顯的特色。如何在中西醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，充分考慮中藥的作用特點和特色，借鑒現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，建立能夠揭示、反映中藥作用特點的藥理學(xué)研究思路與方法，包括用于中藥藥理學(xué)研究的動物模型，一直是我國中藥藥理學(xué)科研人員努力的方向。歷經(jīng)20年的努力和發(fā)展，我國中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)取得了顯著成績和進展，跨入了一個嶄新的發(fā)展階段。然而一些重大科學(xué)問題有待進一步深入研究和解決，一些技術(shù)瓶頸有待突破。

本次研討會是一個思路研討會。首先，邀請劉建勛教授和李林教授做主題發(fā)言，然后圍繞中藥藥理學(xué)研究及中藥新藥研究開發(fā)所面臨的問題進行研討。會前專業(yè)委員會秘書已將研討的主題發(fā)給了大家，想必大家都做了準(zhǔn)備。希望各位在交流研討時能夠暢所欲言，各抒己見，亮明觀點，也可結(jié)合自己的研究談一下體會和認(rèn)識。同時，也希望大家對我國中藥藥理學(xué)研究及中藥新藥研發(fā)提出意見和建議。

主題發(fā)言

劉建勛（研究員，中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會副主任委員，主要從事藥理學(xué)和中藥學(xué)研究）

——以證候研究與評價為核心，以病證結(jié)合動物模型為關(guān)鍵，以中藥藥理、中藥化學(xué)和中藥藥代動力學(xué)為手段，建立中藥復(fù)方功效研究與評價體系

中藥復(fù)方功效是指在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，對多味中藥對人體綜合調(diào)節(jié)作用的總結(jié)概括，其概念內(nèi)涵和表述方式與現(xiàn)代藥效學(xué)具有實質(zhì)性差異。中藥復(fù)方功效通常以“清熱解毒”、“活血化瘀”或“消癰散結(jié)”等4字一組的方式表述，這種“動賓+動賓”結(jié)構(gòu)中的動詞表述了中藥作用的類型或性質(zhì)，賓語表述了中藥作用的對象。中藥復(fù)方功效是中醫(yī)臨床用藥的基礎(chǔ)。然而，現(xiàn)代中藥復(fù)方研究常常忽略了中藥復(fù)方功效與中藥復(fù)方藥效之間的本質(zhì)區(qū)別，對中藥復(fù)方功效的研究思路和方法未給予足夠的關(guān)注，或者片面地把中藥復(fù)方功效歸納為多個藥效學(xué)作用的綜合。實際上，中藥復(fù)方功效是在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對疾病認(rèn)識的基礎(chǔ)上，對中藥復(fù)方綜合作用的闡述。傳統(tǒng)中醫(yī)藥對疾病的理解是以“證候”為核心的，因此，辨證論治、病證結(jié)合是中藥復(fù)方功效體系構(gòu)建的基礎(chǔ)。我們以此為理論基礎(chǔ)提出中藥復(fù)方功效現(xiàn)代研究與評價的新思路，即以“證候”研究和評價為核心，以病證結(jié)合動物模型為關(guān)鍵，以中藥藥理、中藥化學(xué)和中藥藥代動力學(xué)為手段，建立中藥復(fù)方功效研究與評價體系，闡釋中藥復(fù)方發(fā)揮功效的機制及物質(zhì)基礎(chǔ)。

在上述思路指導(dǎo)下，我們建立了病證結(jié)合動物模型擬臨床研究的新方法，即首先通過臨床文獻數(shù)據(jù)挖掘，提取了5種常見疾病的25個證型的臨床特征；選取5種常見疾病的6個證型進行了前瞻性臨床研究，總結(jié)證候及客觀指標(biāo)特征；應(yīng)用病因病機與病理生理相結(jié)合的造模方法，制備了冠心病痰瘀互結(jié)證小型豬模型、動脈粥樣硬化痰瘀互結(jié)證大鼠模型、氣虛血瘀證大鼠模型和氣滯血瘀證大鼠模型等接近臨床、重復(fù)性強且穩(wěn)定性好的動物模型。

在病證結(jié)合動物模型擬臨床研究的基礎(chǔ)上，創(chuàng)建了中藥復(fù)方功效評價的新方法與新技術(shù)，即將代表證候主癥、兼癥、舌象和脈象的客觀指標(biāo)進行分級評分，建立了反映中醫(yī)“四診”的中藥復(fù)方功效評價方法；通過研究行為、生理、生化和形態(tài)等多種指標(biāo)與證候之間的關(guān)系，建立了以病理生理指標(biāo)群為表征的中藥復(fù)方功效評價方法；通過蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)研究，建立了以分子標(biāo)志物群為表征的中藥復(fù)方功效評價方法；應(yīng)用血管造影、血管內(nèi)超聲、彩色超聲心動和無創(chuàng)血流動力學(xué)等臨床無創(chuàng)、微創(chuàng)和可視化的先進設(shè)備，建立了中藥復(fù)方功效評價的在體實時同步檢測技術(shù)。

在中藥復(fù)方功效與藥效學(xué)指標(biāo)之間關(guān)系的研究方面，提出了以證定法、以法組方、以效定量和組效相關(guān)的中藥新藥研發(fā)策略，自主研發(fā)了治療冠心病氣虛血瘀證的雙參通冠方、治療腦梗死毒損腦絡(luò)證的解毒救腦注射液、治療糖尿病氣陰兩虛和痰瘀互結(jié)證的降糖消脂片等12個復(fù)方中藥新藥；建立了中藥復(fù)方功效與藥效關(guān)聯(lián)的研究方法。針對中藥復(fù)方功效物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性，提出中藥復(fù)方“功效指征物質(zhì)基礎(chǔ)”研究思路，應(yīng)用多種質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)建立了基于中藥化學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)的穩(wěn)健變換、基線漂移處理、Bootstrap抽樣、數(shù)學(xué)建模、有效性判斷和差值分析的多成分/多藥效指標(biāo)相關(guān)性的中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)分析方法，發(fā)現(xiàn)了雙參通冠方的12個功效指征成分、通脈顆粒的6個功效指征成分和塞絡(luò)通膠囊的14個入腦功效指征成分。研究結(jié)果顯示，中藥復(fù)方中的不同成分在不同時段以及不同部位發(fā)揮作用，體現(xiàn)多成分協(xié)同作用的功效特點。在藥物相互作用及配伍研究中，還發(fā)現(xiàn)復(fù)方給藥可消除單一組分對代謝酶的誘導(dǎo)作用，配伍可提高功效成分的生物利用度，顯示了中藥復(fù)方配伍的獨特優(yōu)勢。

源于中醫(yī)臨床的中藥復(fù)方功效現(xiàn)代研究的思路與方法，體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對中藥現(xiàn)代化研究的指導(dǎo)作用，豐富了中藥復(fù)方現(xiàn)代化研究的內(nèi)容，一定程度上促進了中藥復(fù)方的研究和發(fā)展。同時，由于中藥復(fù)方功效相對復(fù)雜，在研究的思路方式上仍需借鑒和吸取其他學(xué)科的先進技術(shù)和手段，多角度、多層次地闡釋中藥復(fù)方功效的科學(xué)內(nèi)涵，推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展。

李 林（教授，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會常務(wù)委員，主要從事中藥治療神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病的藥理學(xué)研究與新藥開發(fā)）

——中藥治療神經(jīng)精神疾病的多靶點策略

神經(jīng)精神疾病中有很大一部分是多因素相關(guān)的復(fù)雜性疾病，例如阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）和精神分裂癥等。AD的病因不清，發(fā)病機制復(fù)雜，包括β-淀粉樣肽級聯(lián)反應(yīng)、Tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、線粒體功能缺陷和神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等，導(dǎo)致突觸丟失和神經(jīng)元死亡。危險因素包括老化、腦血流低灌注和腦外傷等。近年來，國際上研發(fā)的一些AD治療藥物在臨床試驗中不成功，重要原因之一是這些藥物僅針對AD的單靶點或單致病途徑。因此，目前國際上許多學(xué)者提出，應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)換思路，應(yīng)用多靶點、多途徑的治療策略來研發(fā)治療AD的藥物。在這方面我國的中藥具有優(yōu)勢。

中醫(yī)藥傳統(tǒng)上多以復(fù)方配伍治病，其精髓在于辨證施治，特點在于多靶點治療。中醫(yī)理論認(rèn)為，老年性癡呆的病理機制為本虛標(biāo)實，本虛主要為腎脾虧虛，標(biāo)實主要為痰濁血瘀；治則以補腎健脾、豁痰化瘀為主。而且中藥復(fù)方含有多種成分，可以作用在AD復(fù)雜發(fā)病機制的多靶點和多途徑，有望產(chǎn)生較好的療效。我們自行研制的中藥新復(fù)方參烏膠囊由6味中藥組成，具有補腎健脾、豁痰化瘀的功能。同時我們在大量實驗研究中發(fā)現(xiàn)，部分補腎中藥的提取物（如何首烏二苯乙烯苷、山茱萸環(huán)烯醚萜苷和淫羊藿苷）具有神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)/再生作用。因此，首次提出這可能是中藥“補腎填髓”與腦相關(guān)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)的新觀點，并可能用于治療多種與神經(jīng)元變性和死亡相關(guān)的疾病。

為了驗證中藥復(fù)方或提取物作用在多靶點和多途徑，可應(yīng)用多種AD動物模型進行研究，包括淀粉樣前體蛋白/早老蛋白-1雙轉(zhuǎn)基因小鼠、P301L突變Tau轉(zhuǎn)基因小鼠、淀粉樣前體蛋白/早老蛋白-1/Tau三轉(zhuǎn)基因小鼠、膽堿能損傷致癡呆大鼠、線粒體缺陷致癡呆大鼠、SAMP8快速老化小鼠和慢性腦低灌注致癡呆大鼠等病理模型。我們應(yīng)用這些動物模型，研究了參烏膠囊、二苯乙烯苷（泰思膠囊）和山茱萸環(huán)烯醚萜苷（思吉膠囊）抗AD的藥效學(xué)作用及其機制，發(fā)現(xiàn)它們能夠作用在AD復(fù)雜發(fā)病機制的多靶點和多途徑，尤其具有神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)作用，可阻止及延緩神經(jīng)元死亡。目前，參烏膠囊已完成治療AD和輕度認(rèn)知損害的Ⅲ期臨床試驗，泰思膠囊已完成治療AD的Ⅱ期臨床試驗，取得良好療效，表明中藥在治療AD方面具有較好的前景。

此外，對于精神分裂癥這類多因素復(fù)雜性疾病，也可考慮應(yīng)用多靶點策略進行治療。在精神分裂癥的發(fā)病機制中，主要有“多巴胺活動過度”假說和“谷氨酸能傳遞減低”假說。近期研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥和腦白質(zhì)病變與精神分裂癥的發(fā)病密切相關(guān)?，F(xiàn)有的抗精神分裂癥藥物副作用較大，而且缺乏改善認(rèn)知障礙的藥物。為了研發(fā)作用在多靶點的抗精神分裂癥藥物，我們以具有抗炎和改善脫髓鞘作用的淫羊藿苷為先導(dǎo)化合物，在進行化學(xué)合成時增加了拮抗多巴胺受體的基團。經(jīng)體外和體內(nèi)實驗研究表明，新合成的二氫黃酮化合物——7，8-二羥基黃酮具有抑制多巴胺2型受體活性、增強膽堿能神經(jīng)功能、改善腦白質(zhì)病變和抗神經(jīng)炎癥作用，并且在多種精神分裂癥動物模型上能夠改善其陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知障礙。研究提示，以中藥單體為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造也可以作為多靶點藥物的來源之一。

綜上所述，中藥治療神經(jīng)精神疾病的多靶點策略為創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了新的思路，可望獲得較好療效。創(chuàng)新藥物的來源可以包括：①中藥復(fù)方，符合中醫(yī)理論，有臨床經(jīng)驗，并結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果；②組分配伍新復(fù)方，作用在不同靶點的數(shù)個中藥有效部位或成分進行組合；③能夠作用在多個靶點的單味中藥的有效部位或成分；④以中藥單體為先導(dǎo)化合物，可化學(xué)合成，結(jié)構(gòu)改造，使之能夠作用在多靶點。在藥效學(xué)研究方面應(yīng)采用作用機制不同的多種動物模型。

交流研討

杜冠華（研究員，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會副主任委員，主要從事藥物發(fā)現(xiàn)、高通量藥物篩選、神經(jīng)藥理學(xué)和心腦血管藥理學(xué)研究）

——中藥復(fù)方有效成分組是中藥藥理作用機制研究的基礎(chǔ)

中藥藥理學(xué)研究是中藥發(fā)展的基礎(chǔ)。在中藥發(fā)展的數(shù)千年歷史中，對于藥物作用機制的研究和探索始終受到重視。與現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)一樣，中藥藥理學(xué)成為指導(dǎo)臨床用藥、研發(fā)新藥和促進醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)代西方醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展，對中藥藥理學(xué)研究的理論提出了新的要求，傳統(tǒng)的中藥藥理學(xué)已不適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展的需要，新的認(rèn)識在探索中不斷出現(xiàn)。但是，迄今為止，人們對現(xiàn)代中藥藥理學(xué)的認(rèn)識依然非常膚淺。

中藥藥理學(xué)的基本理論是中藥發(fā)展的基礎(chǔ)。中藥是復(fù)雜體系，而現(xiàn)代藥學(xué)的藥物作用機制是基于對靶點和受體的作用，不適合中藥的復(fù)雜體系。而傳統(tǒng)中藥藥理學(xué)理論則是歸納表述了中藥作用的現(xiàn)象，不適合現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)的理論結(jié)合。因此，創(chuàng)新中藥藥理學(xué)理論成為中藥現(xiàn)代研究重要任務(wù)，也是探索新型治療模式和藥物作用模式的基礎(chǔ)。因此，我國研究人員圍繞中藥藥理進行了長期艱苦的探索，提出了多種認(rèn)識和研究方法，如多成分多靶點、組分中藥、作用疊加學(xué)說和散彈理論等等，這些探索都從不同的側(cè)面表述了中藥作用的特點，但仍不能反映中藥的整體作用。

中藥復(fù)方有效成分組學(xué)是中藥復(fù)方藥理學(xué)的綜合表述。根據(jù)中藥復(fù)方特點，飲片的組方依賴于對“君、臣、佐、使”的認(rèn)識，而在有效成分和化合物分子層面，這些作用則發(fā)生了根本性的變化。眾多的化學(xué)成分集合在一個復(fù)方之中，起作用的模式必然發(fā)生了變化，這種變化既表現(xiàn)為成分的復(fù)雜性，又表現(xiàn)為相互作用的復(fù)雜性，還存在著動態(tài)的變化過程。因此，將中藥復(fù)方中發(fā)揮作用的所有成分進行整合分析和認(rèn)識，成為有效成分組。中藥復(fù)方中有效成分的有機組合形成的有效成分組，包括有效成分、活性成分、相關(guān)成分和輔助成分。而在中藥復(fù)方中也包含無效成分、干擾成分和有毒成分，而這些成分則是應(yīng)該通過現(xiàn)代技術(shù)手段進行排除的物質(zhì)成分。

有效成分組研究的另一方面是與藥物治療直接相關(guān)的病理變化相關(guān)的靶點組研究。深入認(rèn)識藥物治療疾病相關(guān)的作用靶點相互作用，探索與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)靶點網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，成為有效成分組治療疾病的基礎(chǔ)。藥物治療疾病相關(guān)作用靶點網(wǎng)絡(luò)，包括主要治療靶點、輔助治療靶點和相關(guān)治療靶點，探索靶點之間和靶點與藥物之間相互作用的特點和規(guī)律，成為有效成分組發(fā)揮治療作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

有效成分組的研究需要先進的物質(zhì)分離和鑒定技術(shù)、活性評價技術(shù)、疾病相關(guān)靶點研究技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)。通過新技術(shù)的應(yīng)用和整合，獲得能夠發(fā)揮最佳治療效果的基于中藥的有效成分組，形成治療效果更為理想的現(xiàn)代中藥，發(fā)揮更好的治療作用。通過有效成分組的應(yīng)用，提高藥物的治療效果，準(zhǔn)確應(yīng)用于疾病的治療，發(fā)揮中藥在維護人類健康中的作用。

呂圭源（教授，浙江中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會副主任委員，主要從事中藥藥效、毒理和工藝質(zhì)控等中藥新產(chǎn)品開發(fā)研究）

——加強整體藥效研究，研制高效特色中藥新藥

沒有足夠強度藥效的物質(zhì)是很難成藥的，沒有優(yōu)勢特色的中藥是很難做大的，用名醫(yī)經(jīng)驗方研制新藥的過程中無藥效監(jiān)控而成藥是很危險的，在中藥新藥研究階段通過臨床試驗比較藥物的作用強度是基本不可能的。

中藥通過“辨證論治”等合理應(yīng)用，對不少疾病或不少疾病的某個階段具有獨特的療效，或優(yōu)于現(xiàn)代化藥的療效；在某些情況下，通過與化藥等聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生更顯著或突破性的療效，這是中藥的獨特優(yōu)勢。但中藥成分復(fù)雜，大多中藥復(fù)方是多個成分共同產(chǎn)生藥效，且藥效成分及作用機制均不太清楚，這是中藥的基本現(xiàn)狀。中藥是在人體應(yīng)用的基礎(chǔ)上產(chǎn)生或形成，其藥效物質(zhì)和作用機制自然不太清楚；而化藥等現(xiàn)代藥主要是在實驗的基礎(chǔ)上產(chǎn)生或形成，藥效成分基本清楚。但也有化藥在開始階段成分不清（如青霉素）或作用機制不太清楚（如苯妥英鈉）、而仍被作為新藥批準(zhǔn)上市并長期廣泛使用，說明新藥上市不一定要藥效物質(zhì)和作用機制完全清楚。

現(xiàn)有中成藥的一個突出的問題是療效平平或特色不明顯（中藥傳統(tǒng)應(yīng)用時療效好，影響大，且無化藥等其他藥物與其比較），搞清中藥的藥效物質(zhì)和作用機制是中藥新藥研究的一個方面。一味中藥至少有成百上千個化合物，已發(fā)現(xiàn)煙葉有3千多個化合物。中藥也可能有幾千個化合物，中藥復(fù)方化合物更多，短時間內(nèi)搞清其化合物的可能性很小，搞清其成分間相互作用和作用機制更難。中藥由于其形成背景和獨特優(yōu)勢，在其藥效物質(zhì)和作用機制尚不太清楚的前提下研制高效特色新藥仍然是有可能的，最應(yīng)該是當(dāng)前中藥的主體。提高療效或展示特色是中藥新藥研究的關(guān)鍵或重中之重。

多數(shù)中藥是通過辨證后應(yīng)用，辨證用藥最好的研究是進行臨床試驗，但多數(shù)情況下無法先進行臨床研究，法規(guī)不允許；與臨床最接近的方法是整體動物實驗。整體動物實驗主要包括應(yīng)用證候動物模型和應(yīng)用疾病動物模型開展藥效研究（雖然不是新藥審評的最重要內(nèi)容，但研究者應(yīng)予高度重視）。證候動物模型雖不太成熟，但仍有不少模型，如氣虛血瘀證冠心病模型和肝陽上亢型高血壓模型等，這些模型對新藥研究時進行藥效篩選具有重要意義。疾病動物模型雖不能反映“證候”，若結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分類，中醫(yī)辨證論治可出現(xiàn)3種情況，即有證無病、有證有病和有病無證，后2種通過疾病動物模型研究，可以初步選定擬研制新藥的適應(yīng)癥。證病同時存在的患者，如疾病的指標(biāo)很明確，如血壓、血糖和腫瘤等，雖然中藥通過改善“證候”也有治療價值，但通過疾病模型篩選到能夠顯著改變疾病指標(biāo)的中藥組方或部位，治療價值會更大。

整體動物研究新藥可以做3個方面的工作：一是通過疾病模型藥效研究，選擇適應(yīng)癥；二是通過藥效比較研究，了解擬研發(fā)藥物的藥效強度，初步判斷成藥性（只有具有足夠藥效強度的物質(zhì)才有可能成藥）；三是闡述擬研發(fā)藥物的優(yōu)勢特色。中藥的優(yōu)勢特色可以表現(xiàn)在3方面：一是其對疾病和證候均有作用，證候療效也很有意義；二是中藥既對主要疾病有效，對伴隨癥（如高血壓伴高血脂、高血糖等）也有效；三是可發(fā)現(xiàn)新的作用機制。如我們研制康脈心降壓是通過拮抗鈣離子、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、保護血管內(nèi)皮和改善胰島素抵抗等發(fā)揮作用，遠(yuǎn)超出了現(xiàn)有一線降壓藥的作用機制范圍，也為治愈高血壓病提供了一定的理論依據(jù)，展示了中藥作用的特色優(yōu)勢。

一直以來，不少中藥新藥研究人員和項目管理人員等不太重視整體藥效研究，而把研究重點放在符合國際高水平論文發(fā)表的要求上，使擬研發(fā)新藥的藥效可靠性難以保證，藥效強度更未深入研究，結(jié)果擬研發(fā)新藥的成藥性很有問題。因此，必須加強中藥新藥研發(fā)過程中的整體藥效研究，特別要重視藥效的可靠性，更要開展藥效強度比較研究，再進一步闡述擬開發(fā)新藥的優(yōu)勢特色，為新藥臨床研究提供堅實的基礎(chǔ)，期望成功研制出高效特色中藥新藥。

余林中（教授，南方醫(yī)科大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會副主任委員，主要從事中藥及其有效成分、中藥復(fù)方與治法藥理學(xué)研究和中藥新藥研發(fā)）

——基于中醫(yī)藥理論指導(dǎo)的中藥藥理學(xué)研究思路

自20世紀(jì)20年代至今，有關(guān)中藥（或天然藥物）的藥理學(xué)研究已有90多年歷史，但中藥藥理學(xué)作為一門學(xué)科還比較年輕，對中藥藥理的研究思路和方法仍在探索之中。

我們討論中藥藥理研究思路與方法首先應(yīng)明確中藥藥理學(xué)學(xué)科形成的背景。眾所周知，由于社會、歷史和文化背景的不同，中西醫(yī)學(xué)雖同屬生命科學(xué)范疇，但又有很大的差異。中醫(yī)藥學(xué)科的自身特性決定了它雖屬自然科學(xué)門類，又融匯了大量人文哲學(xué)的內(nèi)容。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的進步，促進了中西醫(yī)藥的交流與溝通，人們既肯定了中醫(yī)藥防治疾病的某些優(yōu)勢與特色及其理論體系的指導(dǎo)作用，同時也開始嘗試運用現(xiàn)代科學(xué)的理論、技術(shù)和方法來探尋中醫(yī)藥防治疾病的原理，以期進一步發(fā)展中醫(yī)藥，在世界范圍內(nèi)宣傳中醫(yī)藥。中藥藥理學(xué)就是在這樣背景下形成的新興學(xué)科，并已成為中醫(yī)藥諸多領(lǐng)域進行現(xiàn)代研究的重要理論與技術(shù)支撐。正是基于以上背景，我們將中藥藥理學(xué)定義為：“在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，運用現(xiàn)代科學(xué)方法研究中藥與機體（包括病原體）相互作用及其作用規(guī)律的科學(xué)?！?/p>

關(guān)于中藥藥理學(xué)研究，從大的方面來說目前主要有2種基本思路，即“天然藥物”研究思路和中醫(yī)藥理論指導(dǎo)研究思路。前者將中藥作為普通天然藥物進行成分分析并分離提取活性部位，鑒定結(jié)構(gòu)乃至人工合成，然后進行藥效學(xué)、藥動學(xué)和毒理學(xué)研究，再過度到臨床研究。這種研究思路，西醫(yī)藥研究機構(gòu)采用較多，是新藥發(fā)現(xiàn)的重要手段之一，并取得過驕人的成就。但作為中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的重要手段，我們特別強調(diào)并極力推崇基于中醫(yī)藥理論指導(dǎo)的中藥藥理學(xué)研究思路，我們希望這類研究能夠在探討中藥防治疾病的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)、闡明中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代科學(xué)本質(zhì)、指導(dǎo)臨床合理用藥、研究新中藥、發(fā)展新藥源及發(fā)現(xiàn)新藥材等方面有所助益、有所促進。我們倡導(dǎo)中醫(yī)藥研究機構(gòu)對此應(yīng)予特別關(guān)注。以上2種研究思路在當(dāng)前及今后相當(dāng)長時間內(nèi)將并行不悖，在相關(guān)理論和技術(shù)方法上相互借鑒并深度融合，亦將促進藥學(xué)體系的中西醫(yī)結(jié)合。

如何在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下開展中藥藥理學(xué)研究，是我們探討的重點，也是難點?？傮w上還是應(yīng)本著“百花齊放，百家爭鳴”精神，鼓勵從多層次、多維度進行探索。例如，遵循“辨證論治”是中醫(yī)認(rèn)識疾病和治療疾病的基本原則，復(fù)方配伍是中醫(yī)用藥基本形式，“證”是核心和樞紐，理法方藥都是因“證”而設(shè)的中醫(yī)理論。近年開展了“方-證對應(yīng)”相關(guān)藥理研究，特別是從疾病病理機制以及中醫(yī)某些常見“證候”的病理生理基礎(chǔ)出發(fā)，采用多因素進行生物學(xué)模擬，建立了適應(yīng)于中藥復(fù)方研究特點的整體性動物疾病模型、病證結(jié)合模型和證候模型，促進了“證”本質(zhì)和與復(fù)方功效密切相關(guān)的藥理效應(yīng)研究。這類研究工作仍是值得推崇并期待有所突破的研究方向。此外，以臨床療效為基礎(chǔ)，宏觀與微觀相結(jié)合，傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代方法（包括系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、生物信息學(xué)、循證醫(yī)學(xué)以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等）相結(jié)合，從整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞和分子等不同水平進行經(jīng)典方藥、臨床效方與病證相關(guān)性藥理研究，圍繞中醫(yī)藥治療優(yōu)勢病種及防治重大疑難疾病中藥新藥創(chuàng)制藥理研究，中藥藥性理論、中醫(yī)治則治法、方劑配伍理論、中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制研究等，仍將是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下開展中藥藥理學(xué)研究的重要方向。

戴 敏（教授，安徽中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會常務(wù)委員，主要從事中藥及其有效成分抗動脈粥樣硬化作用及其炎癥反應(yīng)分子機制研究）

——以臨床需求為導(dǎo)向的中藥藥理學(xué)研究思路

中藥藥理學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)今的研究大部分集中在中藥某一化學(xué)成分對某一信號通路的影響，多是為了體現(xiàn)現(xiàn)代技術(shù)的運用、滿足體外細(xì)胞實驗的要求以及發(fā)表高影響因子學(xué)術(shù)論文的需要，對于中醫(yī)藥的傳承、創(chuàng)新與發(fā)展少有貢獻，也難以體現(xiàn)中醫(yī)臨床復(fù)方用藥的現(xiàn)實需要和優(yōu)勢，一味地跟蹤化學(xué)藥的藥理研究模式而失去了中藥藥理研究的思維和特色。

建議：①以臨床需求及解決臨床用藥過程中的問題為導(dǎo)向，積極探索中藥復(fù)方的藥理作用及機制的研究與評價方法，體現(xiàn)復(fù)方多成分綜合作用的整合效應(yīng)。②探索評價中藥復(fù)方藥理效應(yīng)的多指標(biāo)評價體系，建立符合中醫(yī)臨床整體觀和辨證論治的評價方法。③探索對中藥及飲片質(zhì)量控制中如何快速而客觀評價藥材品質(zhì)的藥效學(xué)方法。④對臨床治療某些疾病中常用的中藥和西藥聯(lián)合使用進行研究，闡明在有效性和安全性方面的科學(xué)性及特點，也為臨床用藥提供參考依據(jù)。⑤以國家出臺的促進中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略及相關(guān)政策為指引，圍繞重大、疑難疾病等臨床需求，挖掘一批已有一定臨床療效基礎(chǔ)的醫(yī)院院內(nèi)制劑進行新藥創(chuàng)制的開發(fā)推廣。

杜力軍*，謝偉東（*教授，清華大學(xué)生命科學(xué)院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會常務(wù)委員，主要從事心腦血管、神經(jīng)和分子藥理學(xué)研究）

——應(yīng)用模式生物研究復(fù)雜中藥靶點

中藥有其獨特的中醫(yī)藥理論體系的指導(dǎo)，這為中藥現(xiàn)代化研究方向的鎖定提供了有價值的線索，也是其他化學(xué)藥和生物藥所不能比擬的。然而，自我國進行“重大新藥創(chuàng)制”計劃以來，中藥特色新品種的出現(xiàn)仍然寥寥數(shù)幾，相對落后于化學(xué)藥和生物藥，這除與新藥研發(fā)周期較長有關(guān)外，主要原因之一與中藥特有的物質(zhì)基礎(chǔ)不清晰、作用靶點不確切有關(guān)。一個新品種的出現(xiàn)，一方面需要新的物質(zhì)基礎(chǔ)，另一方面需要確切的療效和獨特的作用機制或靶點?；瘜W(xué)藥和生物藥為何上市成功率較高，除物質(zhì)基礎(chǔ)清楚、療效確切外，一個主要的原因是靶點相對比較清楚，而這些靶點的鑒定背后有一個龐大而又相對完善的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究技術(shù)體系的支撐。目前，常規(guī)的技術(shù)研究體系或相關(guān)理論在中藥研發(fā)的運用相對較弱或起效甚微，不能滿足創(chuàng)新中藥現(xiàn)代化研究的實際需要。中藥重大新藥的創(chuàng)制迫切需要相關(guān)新型生物技術(shù)與理論體系的構(gòu)建、培育和不斷完善。

中藥復(fù)方組方及成分均相對復(fù)雜，絕大部分還只能口服給藥。常規(guī)的整體動物如小鼠或大鼠實驗影響因素眾多，不利于分子機制分析。另外，基因敲除動物有利于靶點的確定，但周期較長，維護相對繁瑣與昂貴，作為機制或靶點的研究仍不容易推廣，從而制約了對中藥復(fù)方療效和作用機制的研究。而體外細(xì)胞實驗對中藥復(fù)方機制研究有些幫助，但不能排除不能吸收的中藥復(fù)方組分的非特異性影響。血清中藥化學(xué)和血清藥理學(xué)可以解決體外細(xì)胞實驗中藥物吸收不完全的部分問題，但由于血清組分和血清藥物組分存在隨個體生理時空的波動而不斷變化的特點，嚴(yán)格意義上講，我們無法獲取真正的血清對照或藥物對照。因此，中藥復(fù)方靶點的研究需要一種簡單、經(jīng)濟但有效的體內(nèi)研究模型。

模式生物是特定的生物物種，能反映生命或生理現(xiàn)象的普遍規(guī)律，在生命與健康領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛。目前，在藥理學(xué)研究中運用比較多的模式生物除小鼠外，還有秀麗隱桿狀線蟲（以下簡稱線蟲）、果蠅和斑馬魚等。這些模式生物基因背景清晰，可以模擬糖尿病、衰老、AD、抑郁癥和癌癥等多種重大疾病，在藥物活性評價中開始應(yīng)用。其中線蟲是一種假體腔動物，具有精密的結(jié)構(gòu)器官，包括肌肉、表皮、腸、生殖系統(tǒng)、腺體以及由神經(jīng)元組成的神經(jīng)系統(tǒng)。線蟲具有功能完善的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其與其他高級生物的保守性使得線蟲成為一個操作簡單、經(jīng)濟有效的高通量體內(nèi)研究模型。線蟲在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究，尤其是藥物靶點研究方面具有巨大的潛在應(yīng)用價值，可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)或衰老等疾病活性的篩選。果蠅為昆蟲，在遺傳學(xué)、發(fā)育學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)運用較多，具有基因組簡單、生長周期短、繁殖力強、易飼養(yǎng)及個體小的優(yōu)勢，是研究人類疾病和藥物作用靶點常用的模式生物之一，可用于糖尿病、帕金森病、AD、藥物成癮和衰老等方面的研究。斑馬魚是一種脊柱動物，與無脊椎動物相比更接近人類，其基因與人類同源度>70%，具有較為容易飼養(yǎng)、生長速度快等優(yōu)點。斑馬魚胚胎及幼魚透明，可以直接觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟器官發(fā)育和心跳等胚胎發(fā)育情況，可以廣泛用于體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥理活性調(diào)節(jié)藥物以及毒性藥物的篩選。模式生物是一整體動物，適合評價復(fù)雜中藥體系，可以從體內(nèi)水平觀察和研究中藥復(fù)方的藥效及機制，具有廣闊的應(yīng)用前景。比如線蟲和斑馬魚胚胎通體透明，因而可以在顯微鏡下進行表型觀察。如果構(gòu)建相關(guān)特異性的靶蛋白和綠色熒光蛋白表達系統(tǒng)，則可以直接在熒光顯微鏡下整體觀察到中藥復(fù)方對分子作用靶點的影響。果蠅基因簡單，也容易進行基因編輯或蛋白靶點調(diào)控及相關(guān)表型的研究。模式生物具有簡單、經(jīng)濟、整體、直觀、高通量與高內(nèi)涵篩選的特點，也能較好地將靶點研究與表型研究有機結(jié)合起來。基于此，我們可以開發(fā)出一種快速的初篩模型，大規(guī)模推廣到中藥藥效和毒理評價方面，從而促進中藥復(fù)方的研究和創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)。

在將來的復(fù)雜中藥靶點研究中，我們可以基于線蟲、果蠅和斑馬魚等模式生物，通過分子生物學(xué)技術(shù)，精準(zhǔn)構(gòu)建重大疾病如糖尿病、衰老、AD、抑郁癥和癌癥等相關(guān)特異性藥物的分子靶點活性篩選體系，從而組建模式生物疾病靶點庫；基于模式生物的初篩模型，我們可以從整體水平評價多個確有療效但機制不清楚的經(jīng)典中藥復(fù)方或天然提取物的活性，并在臨床前其他相關(guān)體內(nèi)模型進行療效和靶點的確認(rèn)。我們希望模式生物分子靶點應(yīng)該具有整體、直觀、快速、簡單、經(jīng)濟、高通量與高內(nèi)涵篩選等特點，并且可以全球共享。以后各生物醫(yī)藥研發(fā)單位可以組成基于模式生物的復(fù)雜中藥靶點技術(shù)研究聯(lián)盟，不斷補充與完善，最終形成一定規(guī)模的模式生物疾病靶點庫與研究平臺，以推動復(fù)雜中藥靶點研究的進一步發(fā)展和推廣，最終獲得更多的具有自主知識產(chǎn)權(quán)、作用機制獨特和靶點清晰的創(chuàng)新中藥。然而，目前模式生物在復(fù)雜中藥靶點研究的案例非常少。我們相信模式生物在復(fù)雜中藥靶點研究項目的啟動，將彌補離體實驗在復(fù)雜中藥靶點研究中的短板，架接起復(fù)雜中藥離體和哺乳動物體內(nèi)實驗的橋梁，減少大動物的使用，從而直接從整體水平提高復(fù)雜中藥靶點的鑒定效率，因而具有廣闊的應(yīng)用前景。

李學(xué)軍（教授，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會常務(wù)委員，主要從事分子藥理學(xué)研究）

——創(chuàng)新中藥研發(fā)的思路與想法

中藥藥理學(xué)或天然產(chǎn)物藥理學(xué)研究是我們面臨的巨大挑戰(zhàn)，也是我們新藥研究的發(fā)展機遇。據(jù)統(tǒng)計，60%以上的臨床用藥來自于天然產(chǎn)物或其衍生物。因此，需要從中藥中開發(fā)新的創(chuàng)新藥物，有以下幾點考慮：①重視中藥單體的研究。幾乎每一個單體化合物都有多靶點，有的單體化合物，如姜黃素的靶點有100余個。因此，闡明一個簡單的化合物如何能夠與如此多的靶點發(fā)生相互作用，將有助于中藥現(xiàn)代化的發(fā)展。確定中藥單體的主要靶點也是一個重要的問題。②一些中藥，包括中藥單體化合物，其臨床療效遠(yuǎn)不如動物實驗，其原因也是一個值得思考的問題，其中可能包括生物利用度、藥代動力學(xué)和種屬差異等，這個問題需要解決。③創(chuàng)新中藥的研究需要借鑒西藥研究的模式，如闡明其體內(nèi)過程、代謝物的活性及改進生物利用度等。④需要重視中藥單體的結(jié)構(gòu)改造和劑型改造，提高其生物利用度，考慮吸收、分布、代謝、排泄和毒性以及藥理活性。⑤中藥臨床研究需要選對合適的人群，否則其臨床效果將會大打折扣，因此也需要借助二代測序，闡明可能針對的人群和針對的靶點，實施精準(zhǔn)醫(yī)療，提高藥物的針對性和有效性，包括闡明可能的生物標(biāo)志物。⑥中藥復(fù)方的研究要借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，實施中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)分析，闡明中藥復(fù)方的作用靶點、復(fù)方的吸收、分布、代謝、排泄和毒性，并對復(fù)方藥物的組成進行進一步的優(yōu)化。⑦重視中藥的老藥新用，如作為“毒藥”的三氧化二砷已在美國通過FDA審核，并在臨床用于白血病的治療即是一個很好的例子。

陳蘭英（教授，江西中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥藥效評價及機制研究）

——中藥藥理學(xué)研究的困惑與思考

自從20世紀(jì)20年代初，陳克恢教授等率先對麻黃和當(dāng)歸進行了系統(tǒng)化學(xué)成分和藥理作用研究以來，中藥藥理學(xué)的研究距今有90余年的歷史。在老一輩中藥藥理學(xué)家的努力下，中藥及成分的藥效學(xué)及安全性研究已取得巨大的成就。

從1993年開始我一直從事中藥藥理學(xué)研究，開展過中藥成分藥效學(xué)、中藥復(fù)方配伍關(guān)系、中藥藥理研究方法及中藥新藥的開發(fā)研究。在20多年的科研探索中感受到中藥藥理學(xué)研究的進步、困惑和艱難。①中藥藥理學(xué)研究的進步。在中藥研究中逐漸發(fā)現(xiàn)有些中藥確有其藥效作用及特點，但有些卻不盡其然。這種在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下對中藥研究思路和方法的不斷探索，使研究者對中藥產(chǎn)生極大的好奇心，而正是這種讓人又愛又恨的情懷使中藥藥理學(xué)的研究在探索中不斷進步。②中藥藥理學(xué)研究的困惑。中藥藥理學(xué)的定義是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中藥藥效作用及機制的研究，事實上大多數(shù)的中藥藥理研究對象雖然是中藥，但其研究思路和方法卻基本與中醫(yī)藥理論無關(guān)，而與現(xiàn)代藥理研究很相似，中藥藥理研究結(jié)果對中藥在中醫(yī)臨床的使用和中醫(yī)藥理論的發(fā)展并未起到應(yīng)有的促進作用，甚至有觀點認(rèn)為“中醫(yī)可能毀在中藥上”，這并不僅僅只是在指責(zé)中藥的質(zhì)量問題，而且也在懷疑中藥的有效性。這些不得不讓一直辛辛苦苦從事中藥研究的工作者深感困惑。③中藥藥理學(xué)研究的艱難。中藥藥理研究者相對于現(xiàn)代藥理研究者來說，盡管大家努力的程度相差并不很多，但取得一些研究成果，如發(fā)表出高水平的論文、開發(fā)出新藥等卻更難。這不僅與中藥的復(fù)雜性有關(guān)，還與中藥功效的不確定性有關(guān)。盡管有研究者提出很多好的研究思路，如血清藥理學(xué)、腦脊液藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等來解決中藥的復(fù)雜性問題，但對中藥特有的功效問題并未得到很好解釋。中醫(yī)藥理論的規(guī)范化問題及與中醫(yī)藥理論密切相關(guān)的中藥功效問題是中藥藥理學(xué)研究面臨的關(guān)鍵問題。如果不解決這些問題，中藥藥理學(xué)研究的道路依舊很艱辛。

在中藥藥理學(xué)這么多年的發(fā)展中，個人認(rèn)為最大的問題就在于我們采用西醫(yī)藥發(fā)展模式，過早地將中醫(yī)和中藥分離開來，導(dǎo)致中藥和中醫(yī)互不了解，兩者不能協(xié)同發(fā)展。我們可以看看歷代中醫(yī)名家如華佗、張仲景、葛洪、陶弘景和李時珍等不僅醫(yī)術(shù)高超，在藥物等方面也有很深的造詣，如孫思邈更被尊稱為“藥王”。中醫(yī)藥相互依存，才能共同發(fā)展。而目前的中醫(yī)藥教育，中醫(yī)專業(yè)的學(xué)生不學(xué)中藥相關(guān)知識，中藥專業(yè)的學(xué)生不懂中醫(yī)，各自發(fā)展，最后導(dǎo)致分道揚鑣，相互埋怨。只有中醫(yī)和中藥兩者密切結(jié)合，尤其中藥藥理學(xué)專業(yè)的教育必須結(jié)合中醫(yī)臨床，才能解決中藥藥理學(xué)發(fā)展中的許多問題，如“證”的標(biāo)準(zhǔn)化、中藥功效的有效性等等。只有中醫(yī)和中藥兩者密切結(jié)合，中藥藥理學(xué)研究結(jié)果才能得到中醫(yī)臨床的認(rèn)可，才有利于研發(fā)出具有中藥特色的創(chuàng)新中藥。

黃 熙（教授，南京中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥復(fù)方體內(nèi)藥效物質(zhì)-作用機制證方相關(guān)生物學(xué)機制研究）

——創(chuàng)新中藥相關(guān)的3個策略：生物方劑分析藥理、質(zhì)量控制及方劑藥動和活性導(dǎo)向下分離

自從鴉片中提取嗎啡以來的200多年，化學(xué)藥物新藥研發(fā)走過高速發(fā)展階段后，目前已陷入高失敗、高費用和長周期的困境。在這里，我從我們30年相關(guān)研究中提出3個創(chuàng)新中藥相關(guān)的策略，即生物方劑分析藥理（bioethnopharmaceutical analytical pharmacology，BAP）、療效相關(guān)吸收生物活性成分（absorbed bioactive compounds，ABC）質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及方劑藥動和活性導(dǎo)向下分離（ethnophar?macokinetics-and activity-guided isolation，EAGI），期待拋磚引玉。

BAP是指在方劑體內(nèi)成分分析指導(dǎo)下進行方劑藥效及其作用機制研究。BAP策略分3步，包括ABC在血中測定、ABC與母方療效比較及ABC劑量=母方含量。我們用該策略首次闡明冠心Ⅱ號心臟保護作用是由3個ABC引起的，回答了1個長期存在的難題，即方劑療效是由吸收入體內(nèi)的什么成分引起的？這一問題被國際頂尖學(xué)術(shù)界評價非常復(fù)雜、極端困難和百年內(nèi)無法解決。為此，獲2001年湖南省科技進步一等獎?？梢揽勘静呗跃_闡明代表一大批方劑療效的ABC。我們在學(xué)術(shù)界首先提出證治藥動學(xué)，不同的方劑配伍和證狀態(tài)可明顯影響藥動學(xué)參數(shù)，并與療效和毒性密切相關(guān)。驗證該假說，解決了方劑ABC能否測定的難題，為BAP策略奠定了研究基礎(chǔ)。以“方劑與證的藥物動力學(xué)研究”為題，獲2001年國家科技進步二等獎，目前被國內(nèi)外他引約千次，開創(chuàng)了方劑或中藥復(fù)方藥動學(xué)新領(lǐng)域，并成為新藥重大專項專門立項資助內(nèi)容、國家及其相關(guān)部門科技中長期發(fā)展綱要和（或）重點項目指南等。BAP策略指導(dǎo)下的研究成為分析科學(xué)SCI期刊封面論文。關(guān)于骨碎補腦保護研究應(yīng)用的研究，與Johns Hopkins大學(xué)合作，在Molec?ular Neurology發(fā)表論文。

中藥質(zhì)量控制新策略是將療效相關(guān)最佳ABC比值作為方劑質(zhì)量控制新標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為中藥制劑的不同藥材、制劑因素和制劑過程的不同提取方法均明顯影響ABC比值的波動，療效最佳對應(yīng)最佳比值。避免目前風(fēng)行的指紋圖譜和中國藥典的指標(biāo)成分作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)卻不能聯(lián)系方劑成分與療效的弊端。

EAGI策略是指靶向未知的方劑ABC，在母方活性導(dǎo)向下進行先導(dǎo)化合物的植物化學(xué)分離。EAGI與新藥研發(fā)流行了200年的活性導(dǎo)向分離（activity-guided isolation，AGI）完全不同，避免AGI討厭的分離和差的藥動學(xué)行為，避免AGI（導(dǎo)致西藥崛起）使得藥物研發(fā)高失敗、高風(fēng)險、高費用和長周期。EAGI策略因為靶向體內(nèi)吸收成分，所有發(fā)現(xiàn)成分藥動學(xué)行為好。因為是靶向吸收的未知成分，因此發(fā)現(xiàn)新成分幾率高；因為尊重方劑整體性功效，以此為線索發(fā)現(xiàn)新靶點成分的概率高。

幾個相關(guān)的新藥創(chuàng)新研究：①用EAGI策略首次發(fā)現(xiàn)新靶點整體抗抑郁先導(dǎo)和方劑，挑戰(zhàn)了現(xiàn)有抗抑郁策略，發(fā)表1年內(nèi)國際上他引17次。因此，啟迪我們提出整體性抗抑郁策略。②我們研究發(fā)現(xiàn)，共性調(diào)節(jié)腦與胃腸失調(diào)分子是α2腎上腺素受體。該文引起國外同行高度關(guān)注，并以此為基礎(chǔ)進行合作。③我們首次發(fā)現(xiàn)，胃促動力的水合橙皮內(nèi)酯通過APMA（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸）受體調(diào)節(jié)發(fā)揮了類似氯胺酮的急性抗抑郁作用，而無其毒性作用。

蔣 寧（副研究員，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)、中藥藥理學(xué)研究及中藥新藥研發(fā)）

——根據(jù)中藥作用特點，開展中藥藥理學(xué)系統(tǒng)研究，促進中藥新藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

中醫(yī)藥是一門利用辨證和整體的思維模式、方法來研究和認(rèn)識人體正常生理活動和病理變化、發(fā)病機制和治療策略、方法、療效評價等極其復(fù)雜的醫(yī)學(xué)科學(xué)體系。隨著現(xiàn)代藥物分離、篩選技術(shù)的發(fā)展，中藥藥理和創(chuàng)新中藥的研究取得了顯著成效，但也表現(xiàn)出一些問題。如中藥作用特點是多成分整合調(diào)節(jié)作用，西藥的“one drug，one target”的研究模式無法滿足中藥研究的需求；創(chuàng)新中藥研究脫離傳統(tǒng)中醫(yī)理論與中藥臨床療效，導(dǎo)致大量研究成果最終無法獲得臨床應(yīng)用等。因此，必須根據(jù)中藥作用特點，遵循中醫(yī)辨證論治的思想精髓，堅持中藥臨床治療特色，采用現(xiàn)代科技闡明中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制，提高標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)制新藥，才能使中藥更加安全有效地用于臨床疾病治療。

中藥藥理學(xué)研究要根據(jù)中藥作用特點，充分利用現(xiàn)代技術(shù)手段，開展中藥系統(tǒng)研究。中醫(yī)藥學(xué)是具有重大的理論和應(yīng)用價值的復(fù)雜系統(tǒng)，具有非線性、動態(tài)發(fā)展、整體大于部分之和以及整體并不等于宏觀等特點，這種復(fù)雜性的特點致使中醫(yī)藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制的研究非常困難。而多年來有關(guān)中醫(yī)藥的研究多借鑒現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)分析還原的方法，一般僅僅局限在單一的病理、生理指標(biāo)上進行研究，忽視了中醫(yī)學(xué)理論的關(guān)鍵問題——整體觀，因此其合理性和科學(xué)內(nèi)涵沒有得到充分的揭示。在中藥復(fù)方研究方面，多沿襲化學(xué)藥的研究模式，著重有效成分的分離提純和結(jié)構(gòu)的測定，僅選擇一個或幾個與中藥復(fù)方功效相關(guān)的指標(biāo)或功能系統(tǒng)開展研究，具有一定的偏向性，難以全面、系統(tǒng)地反映中藥復(fù)方的作用機制。因此，中藥復(fù)雜體系的研究需要充分考慮到中藥的作用特點，即多成分、多途徑、多靶點發(fā)揮藥效的特點，充分借鑒現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的觀念和技術(shù)，多視角切入、多技術(shù)輔助、多學(xué)科滲透融合，建立符合自身特點的研究方法。系統(tǒng)生物學(xué)全景式、整體互動性的特點與中醫(yī)藥整體觀念、證候的復(fù)雜體系及動態(tài)連貫性、中藥作用的多靶點和突出整體效應(yīng)等具有很多相通之處，是中藥復(fù)方藥理學(xué)研究的良好切入點。Nature上專門談?wù)撝嗅t(yī)藥的文章指出，“中醫(yī)藥要取得突破性進展必須依靠系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)”。目前，系統(tǒng)生物學(xué)應(yīng)用于中藥復(fù)雜體系研究的合理性和可行性已經(jīng)獲得廣大中藥研究者的認(rèn)可。但在研究中需要注意，必須遵循在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下采用方證對應(yīng)和病證結(jié)合的原則，選擇中藥復(fù)方藥理模型和藥理指標(biāo)，將整體動物、器官組織、細(xì)胞、分子水平的藥理評價以及系統(tǒng)生物學(xué)的評價指標(biāo)相結(jié)合，系統(tǒng)評價所選擇模型與臨床病證的相關(guān)性和合理性，才能夠全面、系統(tǒng)、準(zhǔn)確地闡明中藥及其復(fù)方的作用靶點、作用環(huán)節(jié)和作用過程。此外，中藥功效相關(guān)的多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)之間組成了密切聯(lián)系、相互協(xié)同與制約的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理論與方法對于中藥藥效機制的研究具有重要的啟發(fā)作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以發(fā)現(xiàn)這一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在聯(lián)系，揭示各成分間相互協(xié)同的機制，明確這一復(fù)雜作用關(guān)系的整體效應(yīng)，對于理解中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制具有關(guān)鍵作用。

中藥新藥研發(fā)應(yīng)該針對臨床需求，突出臨床療效，實現(xiàn)有效轉(zhuǎn)化。中醫(yī)藥學(xué)有其獨特的作用特點理論體系，其發(fā)展模式是從臨床經(jīng)驗積累到理論總結(jié)、再回歸指導(dǎo)臨床的過程。始終與臨床實踐相結(jié)合，在臨床實踐中對生命客觀活動規(guī)律進行總結(jié)，這是中醫(yī)藥學(xué)之所以能得以長期存在的根本原因。但目前多數(shù)中藥新藥創(chuàng)制存在的主要問題是研究未從臨床實際出發(fā)，而是為了研究而研究。研究思路多是“從方到藥”，即已假定（甚至是確定）此“方”有效，所有的研究工作只是滿足注冊政策要求的外圍研究，或是純度高些，或是增加些細(xì)胞或分子指標(biāo)，缺少明確的、大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)，使得臨床價值受到質(zhì)疑。臨床與科研之間存在脫節(jié)，導(dǎo)致科研成果不能夠有效地轉(zhuǎn)化。近年興起的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)強調(diào)基礎(chǔ)與臨床雙向互動，這與中藥從臨床-基礎(chǔ)-臨床的理念相吻合。因此，從臨床中發(fā)現(xiàn)新藥是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)趨勢下的創(chuàng)新中藥研究與開發(fā)的重要途徑。通過臨床-基礎(chǔ)-臨床的循環(huán)式研究，針對臨床需求，突出臨床療效，改變中藥基礎(chǔ)與臨床研究間的脫節(jié)，實現(xiàn)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與個體化醫(yī)學(xué)的結(jié)合，是中藥新藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容和方向。

康 永（研究員，山西省中醫(yī)藥研究院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥藥理學(xué)研究和中藥新藥開發(fā)）

——充分認(rèn)識中醫(yī)內(nèi)涵對指導(dǎo)中藥應(yīng)用的重要性，以療效為出發(fā)點研發(fā)創(chuàng)新中藥

創(chuàng)新中藥研發(fā)應(yīng)以療效為出發(fā)點?，F(xiàn)在一提“創(chuàng)新中藥”研發(fā)，就把這個所謂的“新”理解成對中藥進行所謂的現(xiàn)代化改造，認(rèn)為工藝“科學(xué)”、劑型時髦、從西醫(yī)角度藥理作用機制研究“出奇”以及質(zhì)量控制指標(biāo)“現(xiàn)代”才叫“創(chuàng)新中藥”。還有人認(rèn)為，目前的注冊分類不合適，也需分類創(chuàng)新。我覺得這些都不是關(guān)鍵，國家對理想新藥安全、有效和可控的要求才是關(guān)鍵，其實在三者中間，有效是核心，安全和可控都應(yīng)該是為保證療效服務(wù)的，而且新藥研發(fā)過程中的各個環(huán)節(jié)也都是為療效服務(wù)的。任何工作，都應(yīng)該是圍繞療效進行的，在能夠保證甚至提高療效的前提下，做得精致或現(xiàn)代一些才是可取的。就是說，要追求形式和內(nèi)容的統(tǒng)一，不應(yīng)該只追求形式上的所謂創(chuàng)新，其他方面做得再漂亮，療效下降或沒有明確療效，都沒有意義。如果所謂研發(fā)“水平”提高了，但療效下降，那傳統(tǒng)形式就沒有改的理由。已經(jīng)有許多所謂中藥傳統(tǒng)名方制劑在進行現(xiàn)代化改造后療效大大下降了，把認(rèn)為“傻、大、黑、粗”應(yīng)用數(shù)百年上千年的傳統(tǒng)“丸、散、膏、丹”用所謂現(xiàn)代工藝提取而改造成濃縮丸、膠囊、軟膠囊、滴丸和口服液等現(xiàn)代劑型，都遠(yuǎn)不如傳統(tǒng)制劑療效確切，多數(shù)例子是不成功的，就連西藥都有許多新藥不如老藥的情況。所以，我們在創(chuàng)新中藥的研發(fā)中也應(yīng)該吸取這些教訓(xùn)。

療效如何判定，評價體系要恰當(dāng)?，F(xiàn)在進行中藥新藥的研發(fā)，有不同的模式和理念。中藥新藥的評價，應(yīng)該以能使中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)揚光大為前提?，F(xiàn)在很多研究都是以西醫(yī)模式進行的，中醫(yī)和西醫(yī)疾病的分類體系內(nèi)涵、外延都是不一樣的。因此，用藥原則和理念以及療效判定標(biāo)準(zhǔn)也是不一樣的。用西醫(yī)理念還是用中醫(yī)理念評價中藥的療效，結(jié)論會相差很大，甚至?xí)贸鐾耆煌慕Y(jié)論。很多人認(rèn)為西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn)才是唯一科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為中醫(yī)傳統(tǒng)的認(rèn)識是缺乏科學(xué)依據(jù)的。因此，用西醫(yī)的評價體系套用到中藥上，這就造成了他們認(rèn)為大多數(shù)中藥療效都不確切和不理想，這其實是不太了解或者不理解中醫(yī)藥的內(nèi)涵所致。中醫(yī)和西醫(yī)對疾病分類的角度和層次完全不同，所以治療原則也有很大的差異，互相之間不是一一對應(yīng)的關(guān)系，甚至有許多名詞所指不同。很多人不明白這一點，同樣一個詞匯中醫(yī)所指和西醫(yī)不同，就認(rèn)為是中醫(yī)錯了，實際上并非如此。西醫(yī)傳到中國歷史并不長，中文當(dāng)中中醫(yī)所用的很多詞匯是從幾千年前一直沿用到現(xiàn)在的。西醫(yī)傳入中國以后，很多概念所指是在外文翻譯成中文的時候借用了中文的詞匯，如果說同一個西醫(yī)詞匯所指與中醫(yī)不一致，那是西醫(yī)概念翻譯成中文找不到恰當(dāng)詞匯的問題，而不是中醫(yī)用詞的問題。一句話，西醫(yī)看到中醫(yī)概念的時候，切忌望文生義，應(yīng)充分認(rèn)識中醫(yī)內(nèi)涵及其對指導(dǎo)中藥應(yīng)用的重要性。

西醫(yī)是以解剖學(xué)為基礎(chǔ)形成的醫(yī)學(xué)體系，對機體生理病理的認(rèn)識更注重器官部位、組織構(gòu)造和相關(guān)指標(biāo)檢測等方面，并因此形成了相應(yīng)的疾病分類體系和診斷標(biāo)準(zhǔn)。而中醫(yī)是以功能為前提來大致劃分臟腑經(jīng)絡(luò)的，而且看問題更多的是從整體宏觀的角度進行，分析判斷疾病推理的成分占有很大比重，但這并不是憑空想象的推理，而是在大量臨床實踐基礎(chǔ)上總結(jié)的規(guī)律。而且中醫(yī)疾病分類的角度也與西醫(yī)完全不同，中醫(yī)還講辨證論治，是在眾多疾?。ㄋ鼘膊》诸惖慕嵌扰c西醫(yī)不完全等同）的基礎(chǔ)上又上升一個高度，即按照病因病機的屬性對疾病進行分類歸納，就是說不同的病屬性相同，那就是證相同；同一個病屬性不同，那就是不同的證；所以同病不一定治療方法相同，中醫(yī)診斷要看證候。證候就是從中醫(yī)的角度來看一系列規(guī)律出現(xiàn)的一組癥狀和表現(xiàn)，在此基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)的基本理論定名為某個“證”。中醫(yī)治病是以“證”為根本，不管是不是同一個病，先辨“證”，然后根據(jù)“證”的屬性來決定怎么治療，這就是論治，這就是中醫(yī)一再強調(diào)“辨證論治”的出發(fā)點。中醫(yī)辨證從不同角度看問題，有好多方面，比如八綱辨證、六經(jīng)辨證、三焦辨證和衛(wèi)氣營血辨證等。最基本的是“八綱辨證”，這是要確定疾病八大方面的根本屬性，即陰陽、表里、寒熱、虛實，辨證明確以后，相應(yīng)的有滋陰、補陽，以及寒則熱之、熱則寒之，虛則補之、實則瀉之等用藥原則。比如患了西醫(yī)某個病的許多患者，用中醫(yī)辨證可能一部分是寒證，一部分是熱證，如果按病選藥，都用溫?zé)崴?，那屬熱證的那一部分患者就違反熱則寒之的中醫(yī)用藥原則了，成了火上澆油。所以，按西醫(yī)理念沒有辨證的概念就認(rèn)為這個中藥能治這個病，統(tǒng)計有效率時，假如只有50%就認(rèn)為療效不明顯，但其實另50%是因為不對證所致；并不是這個中藥沒有效果，而是屬于不合理用藥，不僅不會有效，甚至還會因火上澆油而使熱證的問題更加嚴(yán)重。所以如果按西醫(yī)思維用藥，不清楚中醫(yī)的概念，沒有辨證論治的思想，用藥不對證，就不會有效，甚至?xí)又夭∏椤Ｖ嗅t(yī)的“證”和西醫(yī)的“病”完全是2套分類體系，不是一一對應(yīng)的關(guān)系，不能往一塊套。比如國際上植物學(xué)也有不同的分類體系，同一個植物，用形態(tài)分類體系來分，有的植物是屬于同科同屬的，但是還有別的分類體系；如果用化學(xué)分類體系來分，同科同屬的植物就可能完全不是一類，比如同屬植物青蒿和黃花蒿，都是屬于青蒿這味中藥項下的，用中醫(yī)藥的理論來歸納它們的功效也大多是一致的，但是用化學(xué)分類法來分的話，只有黃花蒿里面含有青蒿素，植物青蒿里面是不含青蒿素的，那在這個成分這一點上，它們就完全不是一類。中醫(yī)把疾病按“證”來歸納和西醫(yī)按解剖學(xué)和相關(guān)指標(biāo)來對疾病進行分類也是一樣的道理，那是完全不同的2套體系。所以評價中藥的療效，如果完全不理解中醫(yī)的這些內(nèi)涵而用西醫(yī)病的概念和西醫(yī)的理念去看待中藥，那就做不到充分理解中藥的療效，也就對中藥在解決“證”的問題上所體現(xiàn)出來的價值視而不見了。所以很多人籠統(tǒng)地說中藥療效不確切，都是因為這樣的原因?qū)е碌?。不是中藥沒有效，而是因為角度不同而你看不到。

中藥的主流應(yīng)用形式與中醫(yī)的理念是相吻合的。很多人認(rèn)為中藥的應(yīng)用形式顯得太粗放了，需要進行現(xiàn)代化的發(fā)展和創(chuàng)新。發(fā)展和創(chuàng)新是沒有錯的，但是要全面淘汰中藥的傳統(tǒng)形式，是沒有充分認(rèn)識到中醫(yī)藥的特色和價值所導(dǎo)致的。中藥幾千年主要是以水粗提取的混合物復(fù)方應(yīng)用（比如湯劑以及現(xiàn)代的復(fù)方顆粒劑），更粗的用法還有全生粉入藥（如丸、散），還有其他的用法如酒劑是以乙醇為溶劑，那也是乙醇的粗提物。中藥大量成分混合應(yīng)用也是藥物應(yīng)用的形式之一，粗并一定就不好，中藥的起源是藥食同源，和食物的應(yīng)用形式很類似。食物能給人提供能量和營養(yǎng)，但也是混合成分綜合食用，要是只食用營養(yǎng)素的純品，會對人有毒副作用。中藥也是同樣的道理，它不是僅僅應(yīng)用活性成分的純品，而是綜合應(yīng)用，發(fā)揮療效的同時，也能避免許多安全性的問題。所以中藥如此應(yīng)用，歷史證明也有其合理之處，在幾千年的臨床實踐中以中醫(yī)的辨證論治理論為指導(dǎo)，證明都是行之有效的。西醫(yī)直觀、具體、數(shù)據(jù)化的思維模式伴隨它產(chǎn)生了成分明確、單一的用藥形式。中醫(yī)整體、宏觀、辨證的思維模式孕育了中藥綜合利用成分、混合物整體應(yīng)用的用藥形式。實踐證明，在治療疾病過程中各有各的優(yōu)勢，如果拋棄了中醫(yī)的基本理念，中藥的這種應(yīng)用形式用在西醫(yī)角度分類疾病的評價體系當(dāng)中，按西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)判斷就不承認(rèn)其價值，這就把中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢給抹殺了。當(dāng)然，從中藥當(dāng)中提取某一部分（中藥新藥注冊中稱為有效部位）或某個單一成分的中藥研發(fā)也不是不可以，但有效部位制劑還有可能與中醫(yī)理論聯(lián)系起來應(yīng)用，還可能算真正意義上的中藥。單一成分與中醫(yī)宏觀的理念和辨證論治的原則就很難掛鉤，那就更適宜研發(fā)天然藥物意義上的新藥，而非中藥新藥了。國家支持的創(chuàng)新中藥研發(fā)的重大專項更容易使人們向著天然藥物的方向發(fā)展，那樣的話，本質(zhì)上是屬于以傳統(tǒng)中藥為原料開發(fā)新藥，并不全是研發(fā)的真正意義上的中藥新藥。以中藥為原料研發(fā)新的藥物，只要有利于防病治病，也是可以的。我主要是強調(diào)什么是中藥，這個概念需要搞清楚，不要把中藥和以中藥為原料研發(fā)的其他新藥混淆，二者的混淆會引起評價標(biāo)準(zhǔn)的混淆，不利于正確評價中藥的作用。

應(yīng)客觀認(rèn)識中藥的藥理作用。中藥傳統(tǒng)應(yīng)用形式主要以混合物總體綜合應(yīng)用為主，其藥理作用特點與西藥單一成分應(yīng)用有很大的不同，因為它成分復(fù)雜，任何一種成分在其中的含量都不是占有絕對優(yōu)勢，所以才會有多靶點的特點。但以西醫(yī)觀點來看待，對于其中每一個靶點的作用可能都不太強，那在單靶點上一一看待，可能會認(rèn)為都沒效，所以像有的專家在討論會上說的那樣，要每個指標(biāo)與其他藥物去一一比較，效果都強，才能承認(rèn)它的作用，但要是那樣評價的話，所有的中藥混合物制劑都會被認(rèn)為沒有價值。而中醫(yī)用藥是解決“證”的問題，如果與“證”相關(guān)的一系列的藥理學(xué)指標(biāo)都有所改善的話，那針對它對眾多指標(biāo)作用形成的這種“合力”以及它對“證”的整體改善作用，我們就不能不承認(rèn)它有實際的價值。而且評價中藥的療效，也要結(jié)合其體現(xiàn)的臨床價值去看待，臨床上對某個“證”能很好地解決問題，在藥理學(xué)上因為我們藥理學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)的不合適而去否定它的作用，進而不承認(rèn)它的臨床效果，這就不科學(xué)了。不管中藥還是西藥藥理學(xué)，都應(yīng)該是為臨床服務(wù)的。西藥是因為進行藥理實驗前并沒有臨床數(shù)據(jù)，而中藥傳統(tǒng)的發(fā)展是有大量相關(guān)的臨床實踐。我們現(xiàn)代的中藥藥理學(xué)研究是臨床后的再研究，更應(yīng)該重視中藥臨床上表現(xiàn)出來的療效。發(fā)現(xiàn)與臨床不一致的地方，應(yīng)首先審視我們的思維，不應(yīng)該用不恰當(dāng)?shù)脑u價標(biāo)準(zhǔn)去否定臨床。

總之，我們是為發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)而對中藥進行創(chuàng)新研發(fā)，應(yīng)該是繼承和發(fā)揚兩方面并舉，完全拋開中醫(yī)藥的體系去單一地進行現(xiàn)代化發(fā)展，完全搞成天然藥物的開發(fā)，并不能使中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢得到充分的發(fā)揮。中醫(yī)藥有很多奧妙，就看我們能不能用正確的思維看到它的真正價值了。

連曉媛（教授，浙江大學(xué)藥學(xué)院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)和中藥藥理學(xué)的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究）

——發(fā)揮中藥優(yōu)勢，體現(xiàn)中藥特色，開展中藥藥理學(xué)的創(chuàng)新研究

針對難治性、復(fù)雜性疾病（如腫瘤和神經(jīng)退化性疾病等），開展中藥藥理學(xué)的創(chuàng)新研究，以期發(fā)揮中藥的優(yōu)勢，體現(xiàn)中藥特色。若中藥能解決西藥還未解決或難以解決的問題或能克服西藥治療本身存在的問題，自然就有了優(yōu)勢和特色。可以說，以殺滅癌細(xì)胞為目的的西藥（包括傳統(tǒng)化療和靶向藥物）無法殺滅患者體內(nèi)所有癌細(xì)胞，相反往往使癌細(xì)胞變得越來越強大，而正常細(xì)胞卻越來越脆弱。中藥則可同時從免疫（扶正）、炎癥（腫瘤微環(huán)境）和抑殺或/和改變腫瘤細(xì)胞等多個角度進行系統(tǒng)的綜合治療，在提高患者生存質(zhì)量和延長壽命方面有用武之地。再比如，在帕金森?。≒arkinson disease，PD）治療方面，多巴胺替代療法和抗膽堿類等在內(nèi)的幾十種藥物只能緩解運動癥狀（無神經(jīng)保護作用，不能停止或減慢PD疾病的進程），對非運動癥狀無效，有效期有限，且具有嚴(yán)重副作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)錯綜復(fù)雜又高度整合，因此要安全有效地治療PD和其他腦病需要針對疾病發(fā)生和發(fā)展的細(xì)胞和分子機制，進行調(diào)控性的系統(tǒng)治療，這就賦予了以系統(tǒng)治療、標(biāo)本兼治為特色的中藥治療PD和其他腦病的優(yōu)勢。

辨證施治賦予了中藥（特別是中藥復(fù)方）異病同治的特色，其現(xiàn)代科學(xué)的實質(zhì)是這些異病具有共同的病理機制，而基于辨證施治的中藥正是治療了這種共同病理機制。除神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂外，越來越多的研究提示，代謝紊亂、慢性炎癥、表觀遺傳學(xué)改變或紊亂等也可能是很多重大疾病的根源或驅(qū)動力。因此，中藥對這些共同病理機制的影響值得關(guān)注。

在創(chuàng)新的路上，應(yīng)該重視目標(biāo)，少一些格式化的東西，提倡多學(xué)科交叉融合，提倡、鼓勵自由發(fā)揮、自由創(chuàng)造。在過去的重大新藥創(chuàng)制專項中，以新結(jié)構(gòu)來判定藥物的創(chuàng)新性可能使不少安全有效的候選藥物失去成藥的機會；再比如，在國家某些基金課題的申報和評審過程中，在政策層面和評委評審時，可能會以某些條條框框來界定課題屬于或不屬于中藥研究的范疇。但值得一提的是，也許某個時候外國人用他們的思維方式研究中藥也能產(chǎn)生重大成果。

培育成功范例，以點帶面，最終建立具有學(xué)科特色的中藥藥理及創(chuàng)新中藥的研究體系。如何開展中藥藥理研究及創(chuàng)新中藥研發(fā)，應(yīng)該是沒有一個標(biāo)準(zhǔn)的答案，至少現(xiàn)在還沒有，但這并不影響開展創(chuàng)新研究。若能針對某種或某些難治性疾病，研究人員用自己的獨特方式和方法，解決了西藥不能解決的問題，凸顯了中藥的特色和優(yōu)勢，就能作為成功的范例給人啟發(fā)。隨著十個、百個、更多的成功范例的產(chǎn)生，也許長期困擾我們的難題就會有了答案。

發(fā)揮臨床自愿患者對創(chuàng)新藥物研發(fā)的作用，建議建立規(guī)范的操作體系。動物和人類對藥物反應(yīng)的差異、動物模型和臨床疾病的差異是新藥臨床試驗失敗的最重要的原因之一。因此，近年來國外學(xué)者在國際頂級雜志提出了在新藥研發(fā)早期，臨床自愿患者試用的建議。神農(nóng)嘗百草開創(chuàng)了中醫(yī)藥的歷史，因此本人也贊成這種觀點。對某些疾病的晚期患者來說，現(xiàn)有藥物完全失去治療的希望，如晚期的癌癥患者和PD患者等不僅失去治療的希望，而且飽受疾病的折磨，往往導(dǎo)致一種生不如死的狀況?？梢?，在規(guī)范操作的前提下，允許臨床患者自愿試藥，有利于患者，而且可以早期知曉藥效情況，更重要的是可以避免動物模型與人的差異性導(dǎo)致的有效藥物漏篩的可能。因此，可提高創(chuàng)新藥物研發(fā)的成功率和經(jīng)濟效率。

林 青（教授，云南中醫(yī)學(xué)院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥藥理學(xué)研究）

——從中醫(yī)的臨床治療規(guī)律中發(fā)現(xiàn)具有新作用機制的藥物

用已知的藥物靶標(biāo)進行篩選獲得新結(jié)構(gòu)類型的活性化合物和用具有活性的化合物為探針發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)是新藥研發(fā)的2項基本任務(wù)。尤其是新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)對新藥的研發(fā)具有重要意義?！耙兄埔粋€好的藥物，必須先找到一個好的藥物靶標(biāo)。”至今已經(jīng)開發(fā)成功的藥物所針對的基因與人類所有的2~3萬個基因，加上它們的不同調(diào)節(jié)版本，近10萬個基因的潛在功能相比，顯然還有許多基因可作為藥物的靶標(biāo)來發(fā)掘。使用具有確切藥理活性的中藥為探針來發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)可成為靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的有效途徑。而尋找中藥治療疾病的靶標(biāo)，不僅可以揭示中醫(yī)藥治療疾病的奧秘，還能利用靶標(biāo)來開發(fā)和設(shè)計新型藥物，是發(fā)現(xiàn)具有新作用機制的原創(chuàng)新藥的重要途徑。

中醫(yī)藥學(xué)與西方醫(yī)學(xué)的不同之處是采用了不同的認(rèn)識論和方法論來闡釋生命和疾病現(xiàn)象?！氨孀C論治”是中醫(yī)理論的核心，是中醫(yī)臨床診斷、治療疾病的基本原則。在中醫(yī)的臨床實踐中，對由望、聞、問、切”“四診”所獲得的臨床信息“證候”用中醫(yī)學(xué)理論進行分辨確認(rèn)其“證”的類型，進而根據(jù)“證”而確立治法、選擇處方、加減用藥實施對疾病的治療，“證”的改善是判定中藥療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)?！白C”與建立在現(xiàn)代診斷和治療學(xué)基礎(chǔ)上以療效評定標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)的“病”有若干不同。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度看，一個“證”可以包含多種的“病”，相同的“病”又可辨為不同的“證”。因此，目前所采用的簡單地運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對“病”的認(rèn)識去評價中藥的療效是不全面的。中藥的發(fā)展歷程是在中醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下，經(jīng)過臨床醫(yī)療實踐，對各種可能成為藥物的物質(zhì)的功效和藥性，進行反復(fù)不斷的驗證，然后經(jīng)過深化、整理、規(guī)范并納入中醫(yī)藥學(xué)理論體系的認(rèn)識過程。越來越多的研究表明，中醫(yī)的辨證論治具有科學(xué)的生理病理學(xué)基礎(chǔ)，提示中藥與化學(xué)藥物治療同一類疾病的環(huán)節(jié)及治療機制上可能存在不同之處，具有其特定的靶標(biāo)。

我們近年在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下對具有特色、確有療效的中醫(yī)臨床用藥證治規(guī)律，如對“解表法”的方劑，從整體、組織、細(xì)胞及分子水平進行了探索性研究，取得一些研究成果。表證是指六淫疫癘邪氣經(jīng)皮毛、口鼻侵入時所產(chǎn)生以惡寒、發(fā)熱、頭身痛、鼻塞、流涕、咳嗽、咽痛等為主的癥狀，從表證的癥狀學(xué)來看與急性上呼吸道感染的主要癥狀極其相似。大量臨床研究表明，解表方銀翹散治療急性上呼吸道感染有確切的療效，不僅可以改善患者的癥狀，還能明顯縮短病程。而銀翹散的藥效學(xué)研究主要集中在發(fā)汗、解熱、抗炎和抗病毒等方面，但其作用強度與現(xiàn)有化學(xué)藥物相比并未表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。因此，現(xiàn)有的研究結(jié)果難于解釋銀翹散對急性上呼吸道感染良好的臨床療效。所以，我們認(rèn)為銀翹散防治急性上呼吸道感染的機制可能涉及到其他方面。

呼吸道是機體與外界接觸最為密切的部位，覆蓋在整個呼吸道表面的黏膜不僅具有一般性的屏障作用，還是執(zhí)行局部特異性免疫功能的主要場所。分泌型IgA是呼吸道黏膜表面的主要效應(yīng)分子，能有效地阻擋病原體的黏附或定植，使機體免遭侵害。我們以呼吸道黏膜免疫主要效應(yīng)分子分泌型IgA為指標(biāo)成功建立了寒冷呼吸道黏膜免疫低下模型，證實銀翹散可以提高寒冷模型小鼠唾液中分泌型IgA的含量。銀翹散不僅對寒冷模型合并鼻腔接種肺炎鏈球菌小鼠有保護作用，對寒冷模型合并病毒感染小鼠也有保護作用。還發(fā)現(xiàn)銀翹散通過提高寒冷模型小鼠口腔及咽喉部黏膜中細(xì)胞因子γ干擾素和腫瘤壞死因子α的含量，上調(diào)多聚體免疫球蛋白受體基因和蛋白的表達，從而增加了上呼吸道分泌型IgA的含量，從而提高上呼吸道黏膜免疫功能。

聶 克（教授，山東中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥藥理學(xué)研究）

——經(jīng)方是創(chuàng)新中藥開發(fā)的重要源泉

創(chuàng)新中藥的研發(fā)思路有很多種，對“經(jīng)方”進行中藥新藥研發(fā)是重要的方法之一。經(jīng)方，一般指東漢張仲景《傷寒論》和《金匱要略》中的方劑，后世方劑多由經(jīng)方加減化裁而來。因此，經(jīng)方被認(rèn)為是中醫(yī)方劑之祖。經(jīng)方配伍精當(dāng)，功專效宏，有千年的臨床應(yīng)用歷史。經(jīng)方所含藥味很少，平均每方不到5味藥，便于進行方劑配伍、化學(xué)成分和工藝質(zhì)量研究。經(jīng)方在日本倍受推崇。他們研制的“漢方制劑”即源于經(jīng)方，而且漢方制劑基本上是張仲景的原方，不但在日本國內(nèi)大量應(yīng)用，還占據(jù)了大部分國際中藥復(fù)方制劑市場。

從經(jīng)方中開發(fā)創(chuàng)新中藥，既有中醫(yī)理論依據(jù)，也有中醫(yī)臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，又有市場開發(fā)的成功范例可以借鑒，是開發(fā)創(chuàng)新中藥的一條捷徑。因此，強烈建議將經(jīng)方列為創(chuàng)新中藥開發(fā)的一項重要內(nèi)容。

任 遠(yuǎn)（教授，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥藥理學(xué)與毒理學(xué)研究）

——突出中藥特色，以臨床療效為目標(biāo)，在繼承中創(chuàng)新

中藥藥理學(xué)科和領(lǐng)域經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展歷程，取得了令人矚目的成果，也產(chǎn)生了一些問題。中藥藥理學(xué)未來怎么發(fā)展？如何實現(xiàn)創(chuàng)新？不同學(xué)人看法不盡相同。發(fā)揮學(xué)科特色，在中藥藥理學(xué)研究和中藥開發(fā)研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“創(chuàng)新”，是本學(xué)科當(dāng)前面臨的重要問題。本人就上述問題提出以下觀點。以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，以臨床療效為目標(biāo)，在繼承中創(chuàng)新。中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用的藥物，這一原則和概念被學(xué)界所公認(rèn)?！袄?、法、方、藥”是中醫(yī)臨床組方的基本理論，“君、臣、佐、使”是中藥配伍的重要特點，也是中藥有別于天然藥物和化學(xué)藥物的重要特質(zhì)。中藥藥理學(xué)研究應(yīng)該在繼承中去創(chuàng)新?！袄^承”是指應(yīng)以中醫(yī)理論指導(dǎo)為原則；“創(chuàng)新”是指以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法為手段，以闡明中藥與機體的相互作用和作用機制為研究內(nèi)容；其最終目的是服務(wù)于中醫(yī)臨床，而不是效仿天然藥物或化學(xué)藥物。中藥藥理學(xué)研究如果偏離了這一原則，將成為無源之水，無本之木。

明確中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容?！鞍踩?、有效、質(zhì)量可控”是藥物三大基本要素。化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)清晰，靶點明確，以純品為原料，可有效控制藥品的質(zhì)量。中藥的特點是多組分、多靶點、多途徑、多藥效，其成分的復(fù)雜性導(dǎo)致絕大多數(shù)中藥作用靶點不明，作用機制不清。同時，由于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，難以建立科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法有效控制藥品的穩(wěn)定性。這不僅成為中藥被人詬病的缺陷之一，也成為中醫(yī)藥不被西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)識和接受的主要障礙。中藥藥理作為中藥學(xué)科鏈中最重要的一環(huán)，當(dāng)前應(yīng)以基本闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為首要研究任務(wù)。應(yīng)集合各方力量，采用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)和化學(xué)的先進技術(shù)方法，有計劃地進行中藥化學(xué)組份/成分/藥效關(guān)系的系統(tǒng)研究，基本闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為有效的控制中藥的質(zhì)量提供實驗依據(jù)。

闡釋中藥的作用機制，指導(dǎo)臨床合理用藥是中藥藥理學(xué)研究的主要目標(biāo)。中藥因其成分的多樣性和復(fù)雜性，絕大多數(shù)中藥的作用靶點尚不明確。以往由于缺乏有效的研究手段和方法，中藥作用機制的研究存在很大的局限性，大多研究結(jié)果不夠深入和明確，或不全面，使得中藥藥理學(xué)研究基本沒有實現(xiàn)服務(wù)于臨床的基本目標(biāo)。隨著生物醫(yī)學(xué)和化學(xué)的快速發(fā)展，新的研究手段和方法不斷出現(xiàn)，蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和代謝組學(xué)等生物醫(yī)學(xué)研究方法使得中藥藥理學(xué)的研究可以從分子和基因水平去進行探討，高效液相色譜、氣相色譜、質(zhì)譜、液-質(zhì)和氣-質(zhì)聯(lián)用等化學(xué)分離分析方法的普及，使得大規(guī)模進行中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究成為可能。同時，學(xué)科的交叉和協(xié)作也為中藥藥理學(xué)研究提供了有力的人才條件支持。充分利用系統(tǒng)生物學(xué)和化學(xué)分離分析研究手段，闡明中藥的組分-靶點關(guān)系，闡釋中藥的基本藥理（毒理）作用機制，為中醫(yī)臨床合理用藥提供現(xiàn)代研究的理論參考，應(yīng)作為中藥藥理學(xué)目前的主要研究內(nèi)容和目標(biāo)之一。

創(chuàng)新中藥的研發(fā)應(yīng)保持中藥的基本特色，有別于天然藥物和化藥。中藥的特點是辨證施治，中醫(yī)理論是其理論依據(jù)，中醫(yī)師是中藥使用的載體，脫離了中醫(yī)理論的范疇，中藥創(chuàng)新就失去了其理論優(yōu)勢，成為無本之木。要體現(xiàn)中藥的特色與優(yōu)勢，中藥創(chuàng)新就不能脫離中藥的范疇。目前部分所謂的創(chuàng)新中藥，雖然采用了很多現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，卻失去了中醫(yī)中藥的特色和理論支持，雖冠名以中藥，但臨床中醫(yī)師卻不用或不會使用，這一現(xiàn)象應(yīng)引起學(xué)界的反思和重視。

創(chuàng)新中藥研究的思路。中藥的核心或優(yōu)勢是辨證施治，“辨”與“變”是其核心，“辨”者辨病，“變”者變方，性味、歸經(jīng)、功能主治是中藥的基本元素。創(chuàng)新中藥如何體現(xiàn)辨與變的優(yōu)勢特點，是創(chuàng)新中藥研發(fā)需要思考的問題。我認(rèn)為組分中藥和組合中藥應(yīng)作為創(chuàng)新中藥研發(fā)的重要方向。組分中藥是目前創(chuàng)新中藥研究的熱點，在基本明確各組分藥理作用的基礎(chǔ)上，以各組分組方成藥，并仍以中醫(yī)術(shù)語賦予其功能主治的要素，既體現(xiàn)了中醫(yī)組方“君、臣、佐、使”的特色，又實現(xiàn)了減小服用量的目的。其特點是能基本保持原方的主要有效成分，在基本維持原有療效的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了中藥的創(chuàng)新，應(yīng)作為創(chuàng)新中藥研發(fā)的主要方向和內(nèi)容。但組分中藥的研究宜“粗”不宜“細(xì)”，否則可能會失去大量的有效成分，導(dǎo)致療效與原方出現(xiàn)較大的差異。組合中藥的概念是在基本方的基礎(chǔ)上進行加減組合而形成若干個成方，并選擇一定的劑型研制而成系列組合中藥。組合中藥的特點是考慮了疾病變化的過程，在疾病的不同階段施予不同的組方，以體現(xiàn)中醫(yī)辨證施治的特點。

中醫(yī)藥不僅是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，也是全人類的財富，以其完整的理論體系和獨特的療效佇立于世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。如何保持其特色，發(fā)揮其優(yōu)勢，在繼承中創(chuàng)新，是中藥藥理學(xué)研究領(lǐng)域需要認(rèn)真思考的問題。上述觀點僅為個人之孔見，或有失偏頗，僅供同道參考。

徐惠波（研究員，吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥基礎(chǔ)和新藥開發(fā)研究）

——創(chuàng)新中藥研發(fā)應(yīng)以臨床為基礎(chǔ)，適應(yīng)中醫(yī)臨床辨證用藥需求

中藥藥理學(xué)研究的主要任務(wù)是以中醫(yī)藥基本理論為指導(dǎo)，運用現(xiàn)代科學(xué)方法研究中藥和機體（包括正常機體、病理機體和病原體）相互作用及規(guī)律。中藥藥理學(xué)研究已經(jīng)進行了多年，積累了大量的科研成果。在新的歷史條件下，如何發(fā)展中藥藥理學(xué)是擺在我們專業(yè)工作者面前不可回避的問題。①中藥配伍理論是中藥復(fù)方治療疾病的理論基礎(chǔ)，開展中藥復(fù)方配伍關(guān)系的研究，能很好揭示中藥治病的特殊方式和規(guī)律。②當(dāng)務(wù)之急應(yīng)開展病證結(jié)合動物模型研究，這已經(jīng)成為制約中藥藥理學(xué)發(fā)展的首要問題，因現(xiàn)在實際研究中應(yīng)用的基礎(chǔ)藥理學(xué)動物模型無法真正反映中藥作用的本質(zhì)。③在動物模型臨床癥狀評價時，應(yīng)盡可能地應(yīng)用客觀、定量和可評價指標(biāo)，減少模糊的定性指標(biāo)。④藥物作用效果的觀察應(yīng)以中醫(yī)臨床為指導(dǎo)，作用機制的研究應(yīng)圍繞中醫(yī)臨床作用效果來進行。

中藥在我國已經(jīng)有幾千的應(yīng)用歷史，為人民健康做出了重要貢獻。我們應(yīng)該充分利用中醫(yī)藥健康資源，為全人類健康服務(wù)。創(chuàng)新中藥研發(fā)應(yīng)以臨床為基礎(chǔ)，適應(yīng)中醫(yī)臨床辨證用藥需求。創(chuàng)新中藥源于中藥，而又高于中藥，應(yīng)做到其藥效物質(zhì)相對清楚，作用機制相對明確，質(zhì)量可控，服用量小，安全有保障。其研發(fā)途徑應(yīng)包括：①開展中藥復(fù)方創(chuàng)新藥物開發(fā)；②開展中藥有效組分創(chuàng)新藥物研發(fā)；③開展中藥有效組分配伍創(chuàng)新藥物研發(fā)；④開展中藥有效作用方劑優(yōu)化的創(chuàng)新藥物研發(fā)；⑤開展中藥經(jīng)典方劑優(yōu)化和劑型改造；⑥開展中藥有效單體化合物（微量作用成分）創(chuàng)新藥物開發(fā)；⑦開展作用效果明確的有效單體化合物（合成）創(chuàng)新藥物開發(fā)。

曾 嶸（教授，湖南中醫(yī)藥大學(xué)，中國藥理學(xué)會中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會委員，主要從事中藥藥效作用機制及物質(zhì)基礎(chǔ)研究與中藥毒理學(xué)研究）

——中藥復(fù)方的新藥研究要有堅實的臨床基礎(chǔ)

中藥復(fù)方的新藥研究一定要有堅實的臨床基礎(chǔ)，從立項研究開始就必須是臨床療效肯定的，有效治療病證的方藥。在實驗研究中，也要體現(xiàn)和臨床病證的一致性。因此，動物的病證模型是關(guān)鍵問題。劉建勛老師在會上介紹的研究思路可以說是比較靠近臨床的，但也存在一些問題，如臨床患者體質(zhì)不同，個體差異大，在“證”的癥狀表現(xiàn)上雖然有一些共性，但是有程度上的不同，醫(yī)生的診斷標(biāo)準(zhǔn)有差異，文獻記載也各有說法，所以如何定量確定“證”的判斷標(biāo)準(zhǔn)？其次，動物和人存在生物學(xué)差異，這些癥狀模擬到動物身上到什么程度才算成模？另外，動物與動物之間存在品種差異，選擇何種動物研究以及癥狀體現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)都是有待思考的問題。還有藥物進行動物研究應(yīng)該選擇多模型進行驗證，方可獲得相對可靠的療效驗證結(jié)果?？傊褪菑?fù)方的辨證論治，療效要來源于臨床，而實驗室研究也要在動物身上盡可能模擬臨床的病證，并且要考慮一種模型對療效驗證的局限性。

關(guān)于創(chuàng)新藥物研究的幾點看法：①篩選時可考慮聯(lián)系臨床的一種研究方法。孫建寧老師曾介紹過一種方法，雖然介紹的是復(fù)方的方證結(jié)合的研究思路，但是我覺得也可用于天然藥物的研究中。我們創(chuàng)新藥物的研究都是通過基因、蛋白靶點的高通量篩選得到先導(dǎo)化合物，這樣的結(jié)果已經(jīng)有很多證明了其弊端。疾病均具有多態(tài)性，意味著對單一靶位的控制最終不一定能有好的疾病治療效果，這也是很多新藥到了臨床Ⅱ或Ⅲ期療效不行，最終走不下去的原因?？煽紤]將新發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物初篩時，既有實驗室研究，也可開展部分臨床的體外實驗。如選擇“證候”患者的血清進行化合物的干預(yù)，可以比較干預(yù)和不干預(yù)的指標(biāo)變化，而且還不止一個環(huán)節(jié)，可以通過檢測多項指標(biāo)來發(fā)現(xiàn)藥物對“證候”患者的作用和可能的作用環(huán)節(jié)，從而在得到較為可靠的臨床提示后，再開展全方位的研究，確保研發(fā)的成功率。也一定程度上解決了在實驗室找不到合適的病證模型，導(dǎo)致研究遇阻或研究結(jié)果不可靠的問題。②作用機制研究。除了療效的研究，在作用機制的研究中，可以針對“病”或“證”的明確的病因病機選擇幾個標(biāo)志性蛋白、基因或其他指標(biāo)，來共同研究方藥的作用機制，而非單一靶位進行機制分析且作為臨床治病的理論和實驗依據(jù)。當(dāng)然這個前提就是要對“病”或“證”的生理病理研究有很準(zhǔn)確的、共性的認(rèn)知。③關(guān)于中藥研究中中藥質(zhì)量的問題。除了上面應(yīng)該考慮到的問題外，在研究中導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定的原因還有可能與中藥材質(zhì)量和工藝有關(guān)。所以如何保證中藥的質(zhì)量，確保療效和研究結(jié)果可重復(fù)性，也是要關(guān)注的問題。

結(jié)語

中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)都是中藥現(xiàn)代研究的重要任務(wù)，尚有許多重要科學(xué)問題和關(guān)鍵技術(shù)有待深入研究和解決。中藥藥理學(xué)研究思路、技術(shù)與方法的突破對于揭示中藥復(fù)方的科學(xué)內(nèi)涵和提升中藥新藥的研發(fā)水平具有至關(guān)重要的作用。中藥，尤其是中藥復(fù)方，不同于化學(xué)藥和生物藥，也不同于植物藥?；赝覈?0年走過的歷程，中藥藥理學(xué)研究伴隨生命科學(xué)的飛速發(fā)展，在探索中進步，與中藥現(xiàn)代化發(fā)展同行，取得了顯著進展，積累了豐富經(jīng)驗，為進一步深入研究打下了基礎(chǔ)。當(dāng)今科學(xué)技術(shù)尤其是生命科學(xué)的飛速發(fā)展及其與多學(xué)科的交叉與融合，為深入開展中藥藥理學(xué)研究、取得新突破帶來了新機遇。在下一步研究中應(yīng)繼續(xù)秉承《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要2002~2010年》提出的繼承和創(chuàng)新相結(jié)合基本原則，在傳承的基礎(chǔ)上，積極鼓勵和支持運用多種思路與方法開展創(chuàng)新性研究，力爭在重大科學(xué)問題與關(guān)鍵技術(shù)研究方面取得新突破。華為公司總裁任正非先生在“全國科技創(chuàng)新大會”上發(fā)言講到，“重大創(chuàng)新是無人區(qū)的生存法則，沒有理論突破，沒有技術(shù)突破，沒有大量的技術(shù)積累，是不可能產(chǎn)生爆發(fā)性創(chuàng)新的”，很受啟發(fā)。中藥藥理學(xué)研究和中藥新藥研發(fā)是我國獨具特色的研究領(lǐng)域，我們要依靠自主創(chuàng)新，解決科學(xué)和技術(shù)難題，提高研發(fā)水平，推動發(fā)展和進步。

中藥復(fù)方藥理學(xué)研究和中藥復(fù)方新藥研究開發(fā)仍是未來中藥現(xiàn)代化的重點任務(wù)，也是研究的難點。中藥不同于植物藥，中藥復(fù)方亦不同于植物藥復(fù)方。中藥復(fù)方所含藥味在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下進行配伍組合，形成“有制之師”。中藥復(fù)方的藥效是方中多味中藥作用的綜合效應(yīng)，方中單味藥物間的組合是復(fù)雜的非線性加和關(guān)系，存在復(fù)雜的交互作用。因此，中藥復(fù)方是一個不可分割的有機整體，其療效的發(fā)揮有賴于多味中藥在多個生理、病理環(huán)節(jié)和水平上的相互協(xié)同與制約，作用機制十分復(fù)雜。因此，科學(xué)地揭示中藥復(fù)方獨特的藥理作用及其復(fù)雜的作用機制難度很大，要有新思路，需要中藥藥理學(xué)研究技術(shù)與方法方面的創(chuàng)新和突破，這對當(dāng)代科技人員的智慧和勇氣是一個巨大考驗。

發(fā)展中醫(yī)藥是我國重要的國家戰(zhàn)略，推動中藥藥理學(xué)研究和中藥新藥研發(fā)的發(fā)展也是我國老一輩專家的夙愿和為之奮斗的目標(biāo)。早在1995年11月，時值我國中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略實施的前夜，中國藥理學(xué)會中藥藥理專業(yè)委員會在重慶召開了“中藥藥理專業(yè)委員會成立十年慶典暨第五屆全國中藥藥理學(xué)術(shù)大會”，我國著名藥理學(xué)家周金黃先生在大會報告中提出了中藥研究“五結(jié)合”的學(xué)術(shù)思想，即“中西醫(yī)學(xué)理論的互補與結(jié)合、中藥化學(xué)與藥理學(xué)的密切結(jié)合、中藥方劑藥物化學(xué)與中藥單味藥藥物化學(xué)的結(jié)合、中藥臨床藥理學(xué)與基礎(chǔ)藥理學(xué)的結(jié)合、中藥研究與開發(fā)的結(jié)合”，對于中藥現(xiàn)代研究具有重要指導(dǎo)意義。中藥藥理學(xué)及中藥新藥研發(fā)應(yīng)以問題和目標(biāo)為導(dǎo)向，秉持“百花齊放，百家爭鳴”的方針，大力提倡和鼓勵在創(chuàng)新思路指導(dǎo)下，運用新技術(shù)、新方法進行研究，不斷提高研究水平，促進中藥藥理學(xué)學(xué)科發(fā)展和創(chuàng)新中藥的研究開發(fā)，為中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展做出貢獻。

Novel ideas and methods of pharmacological and new drug researches of traditional Chinese medicine

JIANG Ning1，3，ZHANG Yong-xiang1，3，DU Guan-hua2，3
（1.Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China；2.Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College，Beijing 100050，China；3.Professional Committee of Pharmacology on Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine，Chinese Pharmacology Society，Beijing 100850，China）

The seminar on novel ideas and methods in pharmacological researches，and new drug research and development of traditional Chinese medicine（TCM），organized by the Professional Committee of Pharmacology on Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine，Chinese Pharmacology Society，was held in Tengzhou，Shandong Province，on August 5，2016.Professor ZHANG Yong-xiang，chair of the committee，presided over the seminar.Professor LIU Jian-xun and LI Lin delivered keynote speeches.More than 30 members of the committee from all over the country attended the seminar.The participants had a broad and in-depth discussion on issues concerning phar?macological researches and new drug research and development of TCM.The ideas and proposals by some committee members were summarized，hoping to provide reference in the pharmacological researches and new drug research and development of TCM.

ideas；methods；pharmacology；traditional Chinese medicine；new drug research and development

s：ZHANG Yong-xiang，E-mail：zhangyx@bmi.ac.cn；DU Guan-hua，E-mail：dugh@imm.ac.cn

R285

A

1000-3002-（2016）09-0893-017

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.09.001

2016-09-06接受日期2016-09-20）

（本文責(zé)編齊春會）

蔣寧，藥理學(xué)博士，副研究員，主要從事中藥藥理學(xué)與神經(jīng)藥理學(xué)研究。

張永祥，E-mail：zhangyx@bmi.ac.cn；杜冠華，E-mail：dugh@imm.ac.cn