MicroRNA與神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管生成及替莫唑胺化療耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展

毛小元，周宏灝，劉昭前Δ

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 臨床藥理研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué) 臨床藥理研究所/湖南省遺傳藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410078)

MicroRNA與神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管生成及替莫唑胺化療耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展

毛小元1,2，周宏灝1,2，劉昭前1,2Δ

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 臨床藥理研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué) 臨床藥理研究所/湖南省遺傳藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410078)

腫瘤血管生成對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要?；熓悄z質(zhì)瘤治療不可缺少的治療手段，替莫唑胺是最主要的治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一線藥物，但使用一段時(shí)間后，替莫唑胺往往會(huì)出現(xiàn)明顯耐藥現(xiàn)象。MicroRNA(miRNA) 是一類小片段的非編碼RNA，在調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后水平中發(fā)揮重要作用。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，miRNA對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管生成及替莫唑胺化療耐藥具有重要的調(diào)節(jié)作用。本文就miRNA與神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管生成及替莫唑胺化療耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

miRNA；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；血管生成；替莫唑胺；耐藥

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見且最具侵襲性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。研究報(bào)道，神經(jīng)膠質(zhì)瘤約占所有原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的35%～60%[1]。狹義地講，它是來源于各類膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，可分為星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、少支膠質(zhì)瘤和室管膜瘤四大類，其中以星形細(xì)胞瘤最為常見，約占所有神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的15%[2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2007年的病理分級(jí)又可將神經(jīng)膠質(zhì)瘤分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)，其中Ⅳ級(jí)主要是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有生長(zhǎng)迅速，高度浸潤(rùn)性等臨床特點(diǎn)，腫瘤組織和正常腦組織之間并無明顯界限，因此采用外科手術(shù)手段難以徹底切除，且復(fù)發(fā)率高。此外，由于血腦屏障的存在，許多抗腫瘤藥物難以進(jìn)入腦內(nèi)，因此，目前臨床上采用的術(shù)療放化療聯(lián)合方案，治療效果仍不理想。以往有證據(jù)表明，對(duì)于新發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，盡管采用放療，化療及手術(shù)干預(yù)，其中位生存期仍然只有14.6個(gè)月[3]。大量研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤至今依舊是所有腫瘤中預(yù)后最差的腫瘤之一[4-5]。因此，闡明神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制并開發(fā)更加有效的靶點(diǎn)從而提高神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療效果具有十分重要的意義。

目前，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的難治性主要表現(xiàn)在其侵襲性強(qiáng)，其中腫瘤血管生成在腫瘤的侵襲中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近年來，隨著人們對(duì)microRNA (miRNA)的發(fā)現(xiàn)及對(duì)其功能的深入探索，發(fā)現(xiàn)miRNA對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中血管生成具有一定的調(diào)控作用，從而影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲能力[6]。同時(shí)，藥物治療也是神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合治療方案中不可缺少的重要手段，尤其是對(duì)于惡性膠質(zhì)瘤的治療具有顯著療效。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是臨床上治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤最重要的一線藥物[7]。但是臨床治療一段時(shí)間后，膠質(zhì)瘤患者對(duì)化療會(huì)產(chǎn)生耐藥性，從而使療效大大降低。膠質(zhì)瘤耐藥可能是一個(gè)多因素共同參與的復(fù)雜過程。以往研究發(fā)現(xiàn)，miRNA的改變與腫瘤的耐藥密切相關(guān)[8]。本文旨在對(duì)miRNA與神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管生成及替莫唑胺化療耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 miRNA的生物合成及特征

一般來說，成熟的miRNA需要經(jīng)過2個(gè)過程才能形成，主要包括細(xì)胞核內(nèi)加工和細(xì)胞漿內(nèi)的成熟加工。在細(xì)胞核內(nèi)，miRNA基因首先在RNA聚合酶Ⅱ的作用下生成較長(zhǎng)的(一般為1～3 kb)原生miRNA (pri-miRNA)。然后核內(nèi)的Drosha蛋白將pri-miRNA切割成約70 bp具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的前體miRNA(pre-miRNA)。Pre-miRNA經(jīng)RNA依賴的核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin-5轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞漿內(nèi)，Dicer蛋白將其切割成約19～25個(gè)核苷酸的成熟雙鏈miRNA。雙鏈的miRNA經(jīng)解旋后，一條與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex，RISC)結(jié)合，形成非對(duì)稱性RISC復(fù)合物，最終形成具有生物學(xué)效應(yīng)的miRNA；另一條與其互補(bǔ)配對(duì)的miRNA單鏈則被降解消失[9]。MiRNA本身并不編碼蛋白質(zhì)，主要是與靶基因mRNA的3’-UTR完全或不完全結(jié)合，從而導(dǎo)致mRNA降解或抑制mRNA的翻譯。

2 血管生成與神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間的關(guān)系

血管生成是實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的重要基礎(chǔ)環(huán)節(jié)[10]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤也不例外，其快速生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)與強(qiáng)大的血管生成能力密切相關(guān)。研究表明神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮增生隨膠質(zhì)瘤惡性程度的增加而明顯增加，是支持“血管生成是神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)展的重要特征”的有力證據(jù)[11]。Jensen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的血管生成中扮演重要角色。Kim等[13]也發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)使用VEGF抗體后，膠質(zhì)瘤模型大鼠的血管生成明顯受到抑制，而對(duì)體外的膠質(zhì)瘤細(xì)胞則無抑制作用。表明VEGF在腦膠質(zhì)瘤中具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)侵襲的作用。同時(shí)，有研究者已經(jīng)將血管生成列為膠質(zhì)瘤惡性分級(jí)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。步星耀等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者VEGF mRNA表達(dá)顯著高于Ⅰ、Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤患者；而Ⅰ、Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤患者VEGF mRNA表達(dá)顯著高于正常腦組織。此外，垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG)也被認(rèn)為是腫瘤血管生成中的重要調(diào)節(jié)因子。Cui等[15]研究表明，PTTG的表達(dá)增高與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分級(jí)及腫瘤微血管密度呈正相關(guān)，抑制PTTG的表達(dá)可以使神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖、侵襲、遷移及血管生成受到明顯抑制，提示PTTG可作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤抗血管生成治療的重要靶點(diǎn)。此外，以往研究表明，一些促血管的趨化因子可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)也可通過作用于白細(xì)胞間接產(chǎn)生血管生成因子，從而誘導(dǎo)血管生成[16]，且這些趨化因子的調(diào)節(jié)過程同樣發(fā)生在腫瘤等疾病中。當(dāng)然，血管生成還受到諸如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)，血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)等的調(diào)控。目前，有研究表明，在新診斷的Ⅲ級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者使用倍伐單抗(VEGF單抗)聯(lián)合伊立替康治療的二期臨床實(shí)驗(yàn)中，有近61%的患者獲得了良好的治療效果，同時(shí)不良反應(yīng)相比于單獨(dú)使用伊立替康治療明顯降低[17]。

那些基于RNA的血管生成抑制劑，也被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療具有重要作用。眾所周知，RNA干擾(RNAi)是沉默基因的重要方式[18]。Gondi等[19]研究表明，小鼠體內(nèi)注射包裝有uPA及相應(yīng)受體(uPAR)和金屬蛋白酶(MMP-9)的shRNA質(zhì)?？梢燥@著抑制膠質(zhì)瘤的血管生成及腫瘤的生長(zhǎng)。類似的，Niola等[20]也發(fā)現(xiàn)，在移植瘤動(dòng)物模型中，注射VEGF的siRNA質(zhì)?？梢燥@著抑制腫瘤的血管生成。

3 miRNA在神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管生成中的作用

以往研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs在個(gè)體生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，具有非常廣泛的基因調(diào)節(jié)。從某種程度上說，miRNAs在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中可能起著致癌基因或抑癌基因的作用。比如，Chan等[21]通過DNA微陣列的方法研究發(fā)現(xiàn)miR-21在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)本和細(xì)胞系中均出現(xiàn)過表達(dá)，提示它可能具有致癌作用，下調(diào)其表達(dá)可以顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。類似的研究有miR-221，miR-220和miR-222，他們?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤中也顯著上調(diào)，起致癌作用[22]。但是，miR-181a，miR-181b和miR-128c在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中卻顯著下調(diào)，被認(rèn)為具有抑癌作用。以上結(jié)果提示，對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤，一方面，miRNA可能可以作為診斷的特異性分子標(biāo)志物，預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，miRNA表達(dá)的變化也可以作為治療的新靶點(diǎn)或預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)從而用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA的表達(dá)具有明顯的組織特異性，并與腫瘤的病理分級(jí)密切相關(guān)，提示miRNA可能成為腫瘤的早期診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。更為重要的是，相比于蛋白分子及mRNA，miRNA的檢測(cè)更為簡(jiǎn)單、高效、快速，可能成為腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)更好的指標(biāo)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移都依賴于腫瘤發(fā)生過程中新生血管的形成。因此，miRNA影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有重大意義。Qian等[23]研究表明，miR-26a能夠通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF，一種非常重要的血管形成因子)從而促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管形成，最終加速腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。也有研究報(bào)道m(xù)iR-15b可以通過NRP-2使ERK信號(hào)通路失活，從而減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤新生血管的形成，最終抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲[24]。與此同時(shí)，Wurdinger等[25]發(fā)現(xiàn)，在血管新生的內(nèi)皮細(xì)胞中，miR-296可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)從而加速膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。表明膠質(zhì)瘤細(xì)胞在某種程度上可以通過改變內(nèi)皮細(xì)胞中miRNAs的功能從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮增生。

4 miRNA與神經(jīng)膠質(zhì)瘤替莫唑胺化療耐藥的關(guān)系

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療耐藥一直是膠質(zhì)瘤治療的難題，而替莫唑胺是臨床上治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤最主要的一線藥物。以往研究表明，它的耐藥可能與增加O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methyl-guanine DNA methyltransferase，MGMT)的表達(dá)、抑制錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)和堿基切除修復(fù)(base-excision repair，BER)功能密切有關(guān)[26-27]。最近研究發(fā)現(xiàn)，miR-29c可以通過靶向抑制跨損傷的DNA合成聚合酶REV3L從而介導(dǎo)替莫唑胺化療耐藥[28]，并且發(fā)現(xiàn)這種調(diào)節(jié)作用伴有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(c-MYC)的參與。此外，Shi等[29]研究結(jié)果表明，替莫唑胺對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療敏感性可能與增加Bax/Bcl-2的比例及caspase-3的活性有關(guān)，而miR-21可下調(diào)Bax/Bcl-2的比例并抑制caspase-3的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺耐藥。在U87源性的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系中，Ping等[30]發(fā)現(xiàn)miR-181b在這種細(xì)胞中高表達(dá)，其可以作為抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞凋亡，最終降低U87源性的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐藥性。

導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤化療耐藥的另一重要因素是多藥耐藥蛋白MDR1/P-gp的改變[31]。MiR-27a和miR-451可能作為MDR1/P-gp的激動(dòng)劑，從而增加其表達(dá)，最終導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤耐藥的產(chǎn)生[31]。Ujifuku等[32]發(fā)現(xiàn)，抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中miR-195，miR-455-3p和miR-10a的表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)替莫唑胺的獲得性耐藥，但相關(guān)的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

盡管腦腫瘤的抗血管生成治療效果還不明顯，而且采用傳統(tǒng)的血管生成抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的放化療目前正在驗(yàn)證階段，但是當(dāng)前正在盡力優(yōu)化和重新評(píng)估這些血管生成抑制劑以獲得更佳的治療效果。最近研究結(jié)果表明，逆轉(zhuǎn)血管系統(tǒng)的異?？梢燥@著增加藥物到達(dá)靶器官的濃度，從而提高藥物的治療窗[33]。在未來一段時(shí)間內(nèi)，發(fā)現(xiàn)新型的小的非編碼RNA對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗血管新生治療將具有非常廣闊的前景。同時(shí)，從以往的研究結(jié)果可以看出，miRNA在神經(jīng)膠質(zhì)瘤替莫唑胺化療耐藥中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。未來開發(fā)miRNA特異性的抑制劑有望逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤患者對(duì)替莫唑胺的化療耐藥，從而提高患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。此外，miRNA可能作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤化療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，為膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療提供全新的治療策略。

[1] 張紀(jì).深入開展膠質(zhì)瘤綜合治療及其基礎(chǔ)研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，2003，19(1)：1-2.

[2]Bourne TD,Schiff D.Update on molecular findings,management and outcome in low-grade gliomas [J].Nat Rev Neurol,2010,6(12): 695-701.

[3]Stupp R,Mason WP,van den Bent MJ,et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma [J].N Engl J Med,2005,352 (10),987-996.

[4]Ohgaki H,Kleihues P.Epidemiology and etiology of gliomas[J].Acta Neuropathol, 2005,109(1):93-108.

[5]Ujifuku K,Mitsutake N,Takakura S,et al.miR-195,miR-455-3p and miR-10a(*) are implicated in acquired temozolomide resistance in glioblastoma multiforme cells[J].Cancer Lett,2010,296(2):241-248.

[6]Fabbri E,Brognara E,Montagner G,et al.Regulation of IL-8 gene expression in gliomas by microRNA miR-93[J].BMC Cancer,2015 (15):661.

[7]Plowman J,Waud WR,Koutsoukos AD,et al.Preclinical antitumor activity of temozolomide in mice: efficacy against human brain tumor xenografts and synergism with 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea [J].Cancer Res.1994,54(14): 3793-3799.

[8]Feng R,Dong L.Knockdown of microRNA-127 reverses adriamycin resistance via cell cycle arrest and apoptosis sensitization in adriamycin-resistant human glioma cells [J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(6): 6107-6116.

[9]Garzon R,Calin GA,Croce CM.MicroRNAs in Cancer [J].Annu Rev Med,2009，60 (60C): 167-179.

[10]Folkman J.Tumor angiogenesis: therapeutic implications [J].N Engl J Med,1971,285(21): 1182-1186.

[11]Damert A,Machein M,Breier G,et al.Up-regulation of vascular endothelial growth factor expression in a rat glioma is conferred by two distinct hypoxia-driven mechanisms[J].Cancer Res,1997,57(17): 3860-3864.

[12]Jensen RL.Growth factor-mediated angiogenesis in the malignant progression of glial tumors: a review[J].Surg Neurol ,1998 ,49 (2): 189-196.

[13]Kim KJ,Li B,Winer J,et al.Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo[J].Nature,1993,362 (6423) :841-844.

[14]步星耀. 膠質(zhì)瘤VEGF 基因表達(dá)與血管生成和腦水腫的關(guān)系 [J].中華神經(jīng)外科雜志，2001，1(1)：21-24.

[15]Cui L,Xu S,Song Z,et al.Pituitary tumor transforming gene: a novel therapeutic target for glioma treatment [J].Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai),2015,47(6): 414-421.

[16]Zhang H,Yang L,Teng X,et al.The chemokine receptor CXCR7 is a critical regulator for the tumorigenesis and development of papillary thyroid carcinoma by inducing angiogenesis in vitro and in vivo [J].Tumour Biol, 2015.[Epub ahead of print]

[17]Desjardins A,Reardon DA,Herndon JE,et al.Bevacizumab plus irinotecan in recurrent WHO grade 3 malignant gliomas [J].Clin Cancer Res,2008,14(21): 7068-7073.

[18]Boutros M,Ahringer J.The art and design of genetic screens: RNA interference [J].Nat Rev Genet, 2008,9(7): 554-566.

[19]Gondi CS,Lakka SS,Dinh DH,et al.Downregulation of uPA,uPAR and MMP-9 using small,interfering,hairpin RNA (siRNA) inhibits glioma cell invasion,angiogenesis and tumor growth [J].Neuron Glia Biol,2004,(2):165-176.

[20]Niola F,Evangelisti C,Campagnolo L,et al.A plasmid-encoded VEGF siRNA reduces glioblastoma angiogenesis and its combination with interleukin-4 blocks tumor growth in a xenograft mouse model [J].Cancer Biol Ther,2006,5(2): 174-179.

[21]Chan JA,Krichevsky AM,Kosik KS.MicroRNA- 21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells[J].Cancer Res,2005,65(14): 6029-6033.

[22]CiafrèS A,Galardi S,Mangiola A,et al.Extensive modulation of a set of microRNAs in primary glioblastoma [J].Biochem Biophys Res Commun,2005,334(4): 1351-1358.

[23]Qian X,Zhao P,Li W,et al.MicroRNA-26a promotes tumor growth and angiogenesis in glioma by directly targeting prohibitin [J].CNS Neurosci Ther,2013, 19(10): 804-812.

[24]Zheng X,Chopp M,Lu Y,et al.MiR-15b and miR-152 reduce glioma cell invasion and angiogenesis via NRP-2 and MMP-3 [J].Cancer Lett,2013,329(2): 146-154.

[25]Würdinger T,Tannous BA,Saydam O,et al.miR-296 regulates growth factor receptor overexpression in angiogenic endothelial cells [J].Cancer Cell,2008 ,14(5): 382-393.

[26]Happold C,Roth P,Wick W,et al.Distinct molecular mechanisms of acquired resistance to temozolomide in glioblastoma cells [J].J Neurochem,2012,122(2): 444-455.

[27]Trivedi RN,Almeida KH,Fornsaglio JL.The role of base excision repair in the sensitivity and resistance to temozolomide-mediated cell death[J].Cancer Res,2005,65(14): 6394-6400.

[28]Luo H,Chen Z,Wang S,et al.c-Myc-miR-29c-REV3L signalling pathway drives the acquisition of temozolomide resistance in glioblastoma[J].Brain,2015.[Epub ahead of print]

[29]Shi L,Chen J,Yang J,et al.MiR-21 protected human glioblastoma U87MG cells from chemotherapeutic drug temozolomide induced apoptosis by decreasing Bax/Bcl-2 ratio and caspase-3 activity [J].Brain Res,2010,1352 (1352C): 255-264.

[30]Ping L,Lu X,Wang Y,et al.MiRNA-181b suppresses proliferation of and reduces chemoresistance to temozolomide in U87 glioma stem cells [J].Biomedical Res,2010,24(6): 436-443.

[31]Zhu H,Wu H,Liu X,et al.Role of MicroRNA miR-27a and miR-451 in the regulation of MDR1/P-glycoprotein expression in human cancer cells[J].Biochem Pharmacol,2008,76(5): 582-588.

[32]Ujifuku K,Mitsutake N,Takakura S,et al.miR-195,miR-455-3p and miR-10a(*) are implicated in acquired temozolomide resistance in glioblastoma multiforme cells [J].Cancer Lett,2010,296(2): 241-248.

[33]Jain RK.Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy [J].Science,2005,307(5706): 58-62.

(編校：吳茜)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)>2016年全科醫(yī)師培訓(xùn)高峰論壇暨第十三屆社區(qū)衛(wèi)生與全科醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)會(huì)議通知

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)全科醫(yī)師分會(huì)定于2016年4月22-24日在北京九華山莊舉辦“2016年全科醫(yī)師培訓(xùn)高峰論壇暨第十三屆社區(qū)衛(wèi)生與全科醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)”。

一、大會(huì)主題

加快全科培養(yǎng) 筑牢醫(yī)療網(wǎng)底

二、大會(huì)組織

指導(dǎo)單位：

國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)

主辦單位：

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)全科醫(yī)師分會(huì)

承辦單位：

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育部

首都醫(yī)科大學(xué)全科醫(yī)學(xué)與繼續(xù)教育學(xué)院

首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院月壇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

大會(huì)主席：張雁靈 曾益新

三、大會(huì)網(wǎng)站www.cmdagp.org。

四、聯(lián)系方式

2016年全科醫(yī)師培訓(xùn)高峰論壇會(huì)務(wù)組

聯(lián)系人：徐艷 王佳俊 于溯 吳蘇偉

電 話：010-84288944、64175442

傳 真：010-84662099、64179960

郵 箱：cmda_gme@vip.163.com

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育部

地 址：北京市東城區(qū)新中街11號(hào)院5號(hào)樓

醫(yī)視界-北京數(shù)字時(shí)代文化傳媒有限公司

地 址：北京市朝陽(yáng)區(qū)芍藥居38號(hào)樓三層

Research progress on the role of microRNA in angiogenesis and temozolomide resistance in gliomas

MAO Xiao-yuan1,2, ZHOU Hong-hao1,2, LIU Zhao-qian1,2Δ

(1. Department of Clinical Pharmacology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China; 2. Institute of Clinical Pharmacology, Central South University; Hunan Key Laboratory of Pharmacogenetics, Changsha 410078, China)

Angiogenesis plays a critical role in the glioma cell proliferation, invasion and metastasis. Additionally, chemotherapy is an important therapeutic strategy for the treatment of glioma patients. Temozolomide is a commonly used alkylating agent for treating glioma in clinical practices. However, the major problem is acquired resistance. MicroRNAs (miRNAs) are a kind of small non-coding RNAs, which is important to regulate the post-transcription of gene expression. Several research groups have revealed that the alterations of miRNA are linked with tumor angiogenesis and drug resistance in gliomas. Currently, we made a systematic review of the role of miRNA in the angiogenesis and TMZ resistance in gliomas.

miRNA; glioma; angiogenesis; temozolomide; resistance

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃，2012AA02A517)，國(guó)家自然科學(xué)基金(81173129， 81373490)

毛小元，男，博士，講師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)，E-mail：maoxiaoyuan2011@163.com ；劉昭前，通信作者，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥物基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)，E-mail：liuzhaoqian63@126.com。

R739.4

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.01