中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性分析

焦　巖，王東海，李國信，董　波

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 (沈陽 110034)

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中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性分析

焦巖，王東海，李國信，董波

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 (沈陽 110034)

摘要：有關(guān)冠心病心絞痛的中藥臨床試驗日益增多，分析中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性的特點，提出意見和建議，加強對依從性的管理，從而提高臨床研究水平，保證試驗順利進行。

關(guān)鍵詞：冠心病心絞痛；中藥新藥；臨床試驗；依從性；心悸

藥物臨床試驗的依從性包括兩部分[1]，即受試者的依從性和研究者的依從性，這兩部分是相互影響，相互聯(lián)系的。依從性的高低決定了藥物臨床試驗質(zhì)量。中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗是藥物臨床試驗的一部分，由于中藥本身的復(fù)雜性及冠心病心絞痛臨床試驗的特殊性，導(dǎo)致臨床試驗的依從性復(fù)雜化。隨著國內(nèi)中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床研究的發(fā)展，如何提高依從性，是亟待解決的問題。

1藥物臨床試驗依從性與中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗特殊性分析

1.1藥物臨床試驗中依從性

1.1.1受試者依從性受試者依從性包含3個方面：①用藥依從性。用藥依從性是指按研究方案規(guī)范用藥，研究方案對研究藥物使用的藥量、用藥方法、用藥細節(jié)有詳細的規(guī)定。不只強調(diào)應(yīng)用藥物量、實用藥物量，易忽略導(dǎo)入期的用藥。導(dǎo)入期多數(shù)使用模擬劑，受試者在此期間的依從性較低。②訪視節(jié)點依從性。嚴格限制臨床試驗訪視節(jié)點，受試者對此易忽略，認為延遲1 d～2 d無關(guān)大局，但從臨床研究角度考慮，超窗即意味本病例的失敗。③評價指標(biāo)依從性。評價指標(biāo)由安全性指標(biāo)和療效性指標(biāo)構(gòu)成。安全性指標(biāo)指不良事件、血尿便常規(guī)等檢查；療效性指標(biāo)包括臨床癥狀、量表、理化指標(biāo)等組成。任何一項指標(biāo)的不完整，會影響評價的缺陷。

1.1.2研究者依從性研究者依從性主要包括[2]：①試驗設(shè)計方案依從性；②與試驗相關(guān)的各類數(shù)據(jù)收集與記錄標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程依從性；③臨床試驗采用的相關(guān)技術(shù)方法實施要求依從性。在整個研究過程中，研究者依從性的主要表現(xiàn)形式為[3]：①不按照規(guī)定執(zhí)行研究方案；②研究者與受試者溝通不夠，對受試者缺乏耐心；③不重視保存原始文件，記錄不及時，隨意修改數(shù)據(jù)；④上報不良事件不及時、不完整。研究者的依從性差，可能影響研究進行，造成得出數(shù)據(jù)產(chǎn)生較大偏倚，最終影響研究結(jié)果的不可靠，價值不高。此外，由于研究者依從性差，可直接導(dǎo)致受試者的權(quán)益在研究中受到損害，從而違背藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的原則。

1.1.3受試者與研究者依從性相互影響受試者與研究者依從性可獨立存在，如受試者用藥依從性、訪視節(jié)點依從性、評價指標(biāo)依從性等源于受試者本身的因素；研究者的依從性同樣取決于研究者的行為。從深層次講，二者相互影響，特別是研究者的依從性對受試者的依從性的影響是巨大的，甚至在一定程度上起決定性作用。①研究者依從性降低直接降低受試者的依從性。研究者不按規(guī)定執(zhí)行研究方案，直接后果是受試者不執(zhí)行研究方案；而與受試者溝通不夠、對研究過程的隨意性，導(dǎo)致受試者對試驗嚴謹性、科學(xué)性產(chǎn)生質(zhì)疑，從而導(dǎo)致不信任感。②受試者依從性低致使研究者的依從性低。受試者不能按研究方案進行用藥、訪視、并進行相應(yīng)檢查，增加研究者的工作量，頻繁多次地提醒受試者，進行相關(guān)地解釋工作，最終結(jié)果可能不滿意，使得研究者積極性下降，依從性降低。特別是受試者對癥狀、用藥后結(jié)果、量表、不良事件等數(shù)據(jù)提供的隨意性，同樣導(dǎo)致研究者對數(shù)據(jù)記錄的隨意性、不及時、不準(zhǔn)確、不完整性。

1.2中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗特殊性分析

1.2.1中藥新藥的特殊性療效與不良反應(yīng)的不確切性，導(dǎo)致依從性下降。目前進行Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的中藥新藥主要來源3個方面：①實驗研究證明有效藥物。由于受實驗設(shè)計、例數(shù)、隨機、盲法以及種屬的差異[4]，因此，實驗研究證明有效藥物應(yīng)用于人體后，療效不確切；②名老中醫(yī)的經(jīng)驗方；③有臨床療效的院內(nèi)制劑。后兩者雖然在一定的程度上可以保證臨床療效，由于缺乏循證研究，其不良反應(yīng)難以得到充分暴露。由于中藥新藥療效與不良反應(yīng)的不確定性，造成受試者、研究者對研究藥物的信心下降，依從性下降。辨證論治是中醫(yī)的靈魂，同時限制了中藥新藥臨床試驗的開展。中醫(yī)強調(diào)辨證論治，個體診療，而臨床試驗采用群體研究方法，按統(tǒng)一流程完成一系列工作，這種研究方式與中藥強調(diào)的個體化診療不同，使一部分研究者很難接受。另一方面，中藥新藥中的Ⅰ類、Ⅴ類新藥是中藥中提取的單體成分，從嚴格意義上講，很難用中醫(yī)的理論來確定其功效，造成在“證”界定上的困難。辨證論治與臨床研究的不協(xié)調(diào)性，將降低研究者的依從性。

1.2.2冠心病心絞痛臨床試驗特殊性

1.2.2.1受試者期望值特殊性疼痛發(fā)作是困擾冠心病心絞痛病人的首要癥狀，受試者對藥物期望在于快速、有效、長遠的療效，期望值一般較高。本研究對200名受試者的一項開放式問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，關(guān)于心絞痛病情的緩解時限，37%的受試者可接受7 d～14 d，25%期望14 d～28 d，而28 d～56 d僅占8%。受試者高期望值下，療效偏低、或藥物起效時間慢，或試驗組、對照組的療效不一致，會導(dǎo)致受試者依從性下降，也直接或間接降低研究者的依從性。

1.2.2.2治療特殊性冠心病心絞痛一旦確診，就涉及冠心病的二級預(yù)防問題，用藥涵蓋阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、他汀類藥物，合并用藥在方案設(shè)計并不采納。事實上，不進行冠心病二級預(yù)防的病人群體有限，而已接受二級預(yù)防的病人讓其停用二級預(yù)防的藥物是困難的，大多數(shù)的研究者不認可。在這種情況下，勢必對依從性產(chǎn)生影響；③療效評價指標(biāo)特殊性：中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗療效評價指標(biāo)現(xiàn)階段傾向以運動負荷試驗作為評價指標(biāo)。運動負荷試驗影響依從性的因素有：①受病人體力、年齡、行動、病情等限制；②誘發(fā)心絞痛；③可能造成猝死、心律失常等不良事件。有研究顯示[5]：運動平板試驗中心律失常發(fā)生率達39.72%。不利因素影響病人的期望，最終降低受試者的依從性。在目前的醫(yī)療環(huán)境下，研究者須面對發(fā)生的不良事件、尤其是嚴重不良事件，無論此種不良事件與試驗本身有無關(guān)系。評價指標(biāo)的特殊性是依從性降低的一直接原因。

2提高依從性

2.1選擇合格受試者無選擇標(biāo)準(zhǔn)將同意參加臨床研究的受試者納入試驗，難以保證依從性。合格的受試者不僅是受試標(biāo)準(zhǔn)的符合，同時也是完全理解研究和治療的區(qū)別。醫(yī)學(xué)研究的主要目的是改進預(yù)防性診斷和治療程序以及對疾病病原學(xué)和病理學(xué)的認識，這與臨床治療是不同的。合格的受試者是高依從性的前提。

2.2選擇合格研究者合格的研究者應(yīng)具有嚴謹?shù)目茖W(xué)態(tài)度，接受過系統(tǒng)的GCP培訓(xùn)，能夠充分理解GCP的內(nèi)涵，有充足的精力和時間進行臨床研究，同時，應(yīng)對中醫(yī)藥有更深層次的思考，理解與相信臨床研究對中醫(yī)藥發(fā)展的意義。

2.3履行告知義務(wù)簽署知情同意書(informed consent form， ICF)一方面是保護受試者權(quán)利，另一方面是充分、無誘導(dǎo)性的信息告知，明確研究的性質(zhì)、目的、具體方法等，讓受試者有充足的時間考慮，并且受試者可以正確評估對試驗的期望值，有助于提高受試者的依從性。充分的告知可讓受試者明確臨床試驗?zāi)康氖茄芯浚瑸楂@得普遍化的知識，以使其他病人從中獲益，受試者從中的獲益是不確定的。充分的告知有利于篩選合格的受試者，提高依從性。

2.4設(shè)立臨床研究協(xié)調(diào)員臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)作為臨床研究者、申請者與受試者之間的紐帶，其在臨床研究中的協(xié)調(diào)作用是不可或缺的。同時，CRC可以把研究者從繁雜的工作中解放出來，提高研究者的依從性，從而保證試驗更好完成[6-7]。我國現(xiàn)階段，研究者并不能全身心投入臨床試驗當(dāng)中，自身仍承擔(dān)繁重的臨床工作，尤其在心血管科，急危重癥病人比例較高，研究者勞動強度大，很難保證研究者依從性。中藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中，CRC可以協(xié)助研究者進行受試者的訪視，記錄不良事件，收集所有試驗數(shù)據(jù)，并進行恰當(dāng)?shù)脑嘉募筒±龍蟾姹淼挠涗洠蝗特撠?zé)受試者及其家屬的醫(yī)學(xué)教育、訪視聯(lián)絡(luò)、接受咨詢；與機構(gòu)及倫理委員會的聯(lián)絡(luò)，管理相關(guān)文件；配合臨床監(jiān)查員的監(jiān)查工作，并協(xié)助研究者接受稽查和視察。因此，中藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中，設(shè)立臨床研究協(xié)調(diào)員是提高研究者依從性的有效措施。

2.5運動負荷試驗該檢查由專業(yè)科室完成，須制定詳細的補償、賠償方案。運動負荷試試驗作為療效評價指標(biāo)存在一定的風(fēng)險，同時，也會誘發(fā)受試者心絞痛發(fā)作，且運動負荷試驗檢查時間較長，要求較高，運動負荷試驗是影響病人開展檢查不利因素?，F(xiàn)階段，運動負荷試驗在每家醫(yī)療機構(gòu)檢查的科室不相同，包括心電圖室檢查和專業(yè)科室內(nèi)進行。心電圖室檢查的不利因素在于：①操作者缺乏必要的急救技能；②雖然可能有專業(yè)人員在場，但缺乏必要的急救設(shè)備及藥品；③受試者、研究者本身的不信任感。在專業(yè)科室內(nèi)完成，則能有效地避免上述不利因素。同時，進行運動負荷試驗檢查，一旦發(fā)生不良事件，必須有詳細的補償、賠償方案。否則在一定程度上，受試者、研究者沒有安全感，抵觸該項檢查的。申請者應(yīng)給予受試者相應(yīng)的補償或賠償，不應(yīng)加大研究者的風(fēng)險負擔(dān)。

2.6及時通報臨床試驗進展的必要性中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗由于研究藥物療效、安全性等不確定，所以研究者、受試者對研究藥物信心不足?，F(xiàn)階段，研究者與受試者之間，幾乎是一對一的關(guān)系，對試驗的進展情況，其中不良反應(yīng)等試驗過程不清楚。研究者、受試者缺乏對試驗過程的必要了解。利用網(wǎng)絡(luò)，例如微信、QQ群、公眾郵箱、試驗專用網(wǎng)站平臺等，建立臨床試驗過程的通報機制，有助于提高臨床試驗依從性。

3小結(jié)

重視依從性管理在中藥新藥臨床試驗中意義重大，中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性包括研究者與受試者兩方面，二者依從性相互影響，不偏頗一方，須保證二者良好的依從性，才能促使整個研究的順利開展。依從性的提高有助于從根本上提高臨床研究水平，得到真實合格的數(shù)據(jù)，提高中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗的質(zhì)量。

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(本文編輯 薛妮)

基金項目：國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制項目：中藥新藥臨床評價研究技術(shù)平臺(No.2012ZX09303-017)；遼寧省中醫(yī)藥管理局基金課題：中醫(yī)藥復(fù)合干預(yù)冠心病關(guān)鍵技術(shù)的臨床應(yīng)用能力建設(shè)(No.2011-lnzyxzk-05)

通訊作者：董波，E-mail:13079209896@163.com

中圖分類號：R541.6R289.5

文獻標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．014

文章編號：1672-1349(2016)08-0844-03

(收稿時間：2015-12-04)