中西醫(yī)結(jié)合治療嬰兒膽汁淤積性肝病臨床研究現(xiàn)狀

許麗，　劉亞麗，　魏克倫

110016 沈陽，解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院兒科(許麗，劉亞麗)；110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科(魏克倫)

?

綜述

中西醫(yī)結(jié)合治療嬰兒膽汁淤積性肝病臨床研究現(xiàn)狀

許麗，劉亞麗，魏克倫

110016 沈陽，解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院兒科(許麗，劉亞麗)；110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科(魏克倫)

【摘要】嬰兒膽汁淤積性肝病是嬰兒期(包括新生兒期)常見的肝膽疾病之一，在活產(chǎn)嬰中發(fā)生率為1/2 500～1/5 000?；純喝裟懼俜e持續(xù)不緩解，可加速肝細(xì)胞損害，隨病程進(jìn)展而發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。如何選擇有效藥物進(jìn)行早期治療，尤為關(guān)鍵。本文從分析嬰兒膽汁淤積性肝病的病因、發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)，探討現(xiàn)階段嬰兒膽汁淤積性肝病的治療方法入手，分析中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，不僅在保肝、抗炎以及整體免疫調(diào)解方面顯示出綜合治療的優(yōu)勢(shì)，并可達(dá)到增加療效、改善預(yù)后的目的。

【關(guān)鍵詞】嬰兒膽汁淤積性肝?。恢兴?；中西醫(yī)結(jié)合；治療；兒童

嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholelstatic hepatopathy,ICH)是嬰兒期(包括新生兒期)常見的疾病之一，兼有膽汁淤積和肝病兩方面的表象[1]。ICH在國內(nèi)尚缺乏流行病學(xué)資料，但普遍認(rèn)為其發(fā)病率明顯高于西方國家[2]。ICH在活產(chǎn)嬰中發(fā)生率為1/2 500～1/5 000，目前已成為中國兒童肝病的首位住院原因[3]。ICH是由各種原因引起的肝細(xì)胞和(或)毛細(xì)膽管分泌功能障礙，或膽管病變導(dǎo)致膽汁排泄減少或缺乏，同時(shí)合并病理性肝病體征(質(zhì)地變硬或肝肋下>2 cm)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶增高等肝功能異常[4]，已得到臨床醫(yī)師普遍關(guān)注[5]?；純喝裟懼俜e持續(xù)不緩解，可加速肝細(xì)胞損害，隨病程進(jìn)展而發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。因此，如何選擇有效藥物進(jìn)行早期治療，尤為關(guān)鍵。對(duì)ICH治療西醫(yī)多采用護(hù)肝、降酶、利膽及支持等治療，明確有病毒或細(xì)菌感染的藥物選用也有一定的局限性，療效不理想。中醫(yī)膽汁淤積性肝病屬黃疸范疇，病位在肝膽、脾胃，常選活血化瘀、清熱利濕、涼血化痰等方法，辨證論治是中醫(yī)的主要原則[6]。因此，中西醫(yī)聯(lián)合治療，可充分發(fā)揮互補(bǔ)效應(yīng)，不僅具有一定的抗炎的作用，而且在保肝、抗炎、抗肝纖維化以及整體免疫調(diào)解方面顯示出綜合治療的優(yōu)勢(shì)，達(dá)到增效減毒的目的。

1ICH病因與臨床特點(diǎn)

該病病因廣泛，不同病因肝損害機(jī)制的臨床特點(diǎn)及預(yù)后不同。感染是一個(gè)重要因素，其中巨細(xì)胞病毒(cytomegaoviyns，CMV)感染，細(xì)菌感染(膿毒癥、尿路感染、支氣管肺炎)為主要原因，其他包括營(yíng)養(yǎng)方式、遺傳代謝性疾病及特發(fā)性嬰兒膽汁淤積癥等[7]。黃志華等[8]總結(jié)1 096例ICH患兒發(fā)現(xiàn)，其中膽道閉鎖占33.5%，CMV肝炎20.8%，遺傳代謝病8.93%，病因不明28.46%。

1.1感染因素所致膽汁淤積性肝病胎兒及嬰兒時(shí)期的CMV感染常累及肝臟，是引起ICH中最常見的病因。CMV感染在國內(nèi)相當(dāng)普遍，在臨床實(shí)踐中約有1%新生兒膽汁淤積癥被診斷為CMV肝炎[9]。膽汁淤積性肝病是CMV導(dǎo)致的病毒性肝病的主要類型[10]，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性黃疸，肝臟腫大，部分伴有脾臟腫大，糞便淺黃，甚至白色，聽力損害等。嬰兒尤其新生兒在革蘭陰性菌(埃希菌多見)感染時(shí)，會(huì)引起肝臟病變和肝內(nèi)膽汁淤積，有文獻(xiàn)報(bào)道膿毒癥時(shí)，可有膽汁淤積，其臨床表現(xiàn)與細(xì)菌感染相關(guān)性肝臟損害嚴(yán)重性有關(guān)[4]。劉圣煊等[2]研究表明，由梅毒引起的嬰兒肝損害發(fā)病率在國內(nèi)有上升趨勢(shì)，原因不明的膽汁淤積性肝病占28.21%。

1.2新生兒腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)腸外營(yíng)養(yǎng)在臨床上廣泛應(yīng)用，挽救了無數(shù)新生兒的生命[11]，但其相關(guān)并發(fā)癥也日漸引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，其中PNAC是最常見的并發(fā)癥，PNAC又名繼發(fā)性膽汁淤積。目前，PNAC的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能的危險(xiǎn)因素包括低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)、腸外營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、缺乏腸內(nèi)喂養(yǎng)、膿毒癥、相關(guān)酶缺乏、遺傳因素、氨基酸的成分和水平、非蛋白熱量攝入過多及有毒微量元素作用等[12]。資料顯示，應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)的PNAC發(fā)生率為15.63%[12]，與國外報(bào)道的7.4%～84.0%[13]及國內(nèi)報(bào)道的14.7%～23.4%[14-15]均接近。早產(chǎn)是誘發(fā)PNAC的重要因素之一。研究表明胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，PANC的發(fā)生率越高[16]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在早產(chǎn)兒肝膽、胃腸功能發(fā)育過程中非常重要[17]。因此，極低出生體重兒應(yīng)盡早開始腸內(nèi)喂養(yǎng)。

1.3其他累及肝內(nèi)外膽管的疾病，如膽道閉鎖、膽總管囊腫、膽結(jié)石、Alagille綜合征、膽汁黏稠、新生兒硬化性膽管炎等。其中，金溪縣家族性肝內(nèi)膽汁淤積是一組常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為1/5 000～1/100 000[18]；原發(fā)性膽汁酸合成缺陷是一種罕見的染色體隱形遺傳疾病，約占ICH的1%～2%，國內(nèi)已有3例報(bào)道[19-20]。

2ICH治療

2.1西醫(yī)治療

2.1.1抗病毒治療是嬰兒期肝炎綜合征治療的重要部分。針對(duì)CMV肝炎目前常用的抗病毒藥物為更昔洛韋，該藥對(duì)CMV肝炎治療后近期效果較好[21]。因此，國內(nèi)西醫(yī)對(duì)CMV感染淤積性肝病的治療，仍將更昔洛韋作為兒童嚴(yán)重CMV感染的一線藥物，但由于更昔洛韋只是病毒抑制劑，只能抑制病毒產(chǎn)毒性感染，終止病毒對(duì)肝臟的進(jìn)一步損傷，而對(duì)病毒已經(jīng)引起的膽汁排泄異常、肝纖維化無明顯治療作用[22]。

2.1.2熊去氧膽酸是治療膽汁淤積性疾病最常用的藥物，具有利膽、抗凋亡及纖維化等作用[23]，也可起到分泌調(diào)解及抗炎作用。熊去氧膽酸用于輔助治療膽汁淤積，一定程度上改善肝功能，促進(jìn)膽汁酸排泄和分泌，減少重吸收，延緩肝組織變性，治療安全性良好。有研究認(rèn)為，熊去氧膽酸推薦劑量為13～15 mg/kg時(shí)，熊去氧膽酸可升至總膽鹽的50%，比值隨著劑量的增加而增高，結(jié)果疏水性膽鹽減少，毒性更小[24]。也有研究認(rèn)為，高劑量和低劑量熊去氧膽酸療效相近，但低劑量副反應(yīng)更小[25]。該藥禁用于膽管梗阻。

2.2中醫(yī)治療ICH屬于中醫(yī)黃疸病的范疇，“脾胃不病則不濕，肝膽不病則不黃”，黃疸期間重在健脾祛濕、清熱利膽。

2.2.1茵梔黃茵梔黃制劑由茵陳、梔子、黃芩、金銀花組成，具有退黃疸、降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、解痙利膽、抗病原微生物及利尿的作用[26]。彭紅等[27]證實(shí)茵梔黃對(duì)嬰兒肝炎綜合征有明顯的退黃、降酶、護(hù)肝作用。在茵梔黃制劑中，茵梔黃口服液經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組及全國多家大醫(yī)院兒科臨床研究，其在新生兒利膽、保肝、退黃、抗炎均有更好的安全與療效。

2.2.2苦參堿注射液主要從中藥豆科槐植物苦豆子的成熟種子或花期地上部分中提取的一種生物堿[28]，具有清熱解毒，利膽退黃之功效。謝丹宇等[29]對(duì)該注射液治療CMV肝炎臨床效果及機(jī)制的研究結(jié)果表明，苦參堿注射液能抑制人巨細(xì)胞病毒DNA復(fù)制，并增強(qiáng)天然免疫，從而獲得與更昔洛韋相似的抗人巨細(xì)胞病毒感染的作用。

2.3中西醫(yī)結(jié)合中西醫(yī)結(jié)合治療，可充分發(fā)揮互補(bǔ)效應(yīng)，達(dá)到增效減毒的目的。

2.3.1組方治療武漢市兒童醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科篩選的利膽合劑針對(duì)更昔洛韋治療中的不足而擬定，以解毒利膽為主線，根據(jù)病情程度活血化瘀[1]，諸藥合并，共奏活血利膽退黃之功效。組方用藥按照中醫(yī)病癥結(jié)合模式[30]，疾病關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)采用基礎(chǔ)方；根據(jù)辨證論治結(jié)果決定藥物劑量進(jìn)退；在疾病的不同階段、不同證型間進(jìn)行藥物調(diào)整[1]。聯(lián)合使用中西藥，使中西藥各自優(yōu)勢(shì)得以充分發(fā)揮，中醫(yī)辨證、增效減毒。

2.3.2外治療法近年來，中醫(yī)的外治療法發(fā)展迅速。周裴等[31]用中藥敷臍聯(lián)合西藥治療嬰兒肝炎綜合征，結(jié)果治療組總有效率高于對(duì)照組，黃疸消退時(shí)間、肝脾回縮時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王志敏等[32]自擬丹赤退黃湯直腸滴入治療嬰兒CMV肝炎的療效進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明丹赤退黃湯結(jié)合更昔洛韋抗病毒及保肝治療，療效明顯優(yōu)于單用西藥治療。

3展望

ICH病因復(fù)雜，現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)臨床已不是單純的經(jīng)驗(yàn)治療，循證醫(yī)學(xué)的原則對(duì)日常診斷治療產(chǎn)生深刻影響，任何一項(xiàng)治療措施，都應(yīng)充分考慮對(duì)患兒疾病的治療效果，是否能降低致殘率及病死率，從而提高嬰幼兒生存質(zhì)量。

盡管近年來在ICH診斷及治療方面有了長(zhǎng)足進(jìn)展，但兒科醫(yī)療工作者仍面臨諸多挑戰(zhàn)，在一些治療方案上還無法做到完全循證，也存在過度診斷和治療的問題。中國疾病譜及醫(yī)療體系不同于西方，治療上尚需在西醫(yī)治療體系的基礎(chǔ)上利用中醫(yī)辨證論治的特色手段，探討更加適合國內(nèi)ICH的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]鄢素琪,鄧玉萍,湯建橋,等.利膽合劑治療嬰兒巨細(xì)胞病毒感染膽汁淤積性肝病120例臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(12):1632-1637.

[2]劉圣煊,黃志華,董琛.嬰兒膽汁淤積癥1106例臨床分析[J].中國實(shí)用兒科雜志，2013，28(8):585-589.

[3]朱啟瑢,王建設(shè).嬰兒膽汁淤積癥的鑒別診斷思路[J].臨床肝膽病雜志，2011，27(7):679-693.

[4]董永綏.嬰兒膽汁淤積性肝病研究進(jìn)展及展望[J].中國實(shí)用兒科雜志,2013,28(4):241-245.

[5]Fu HY,Zhang SR,Yu H,et al.Most common SLC25A13 mutation in 400 Chinese infants with intrahepatic cholestasis[J].World J Gastroenterol，2010，16(18)：2278-2282.

[6]肖劍欣,李亞.中西藥結(jié)合治療藥物性膽汁淤積性肝病的臨床觀察[J].臨床合理用藥，2012，5(16):96.

[7]楊亞榮,劉小玲.熊去氧膽酸輔助治療嬰兒膽汁淤積癥40例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，39(9)：1250-1251.

[8]黃志華,董琛.嬰兒膽汁淤積性肝病鑒別診斷思路[J].中國實(shí)用兒科雜志，2013，28(4)：250-254.

[9]Anil Dhawan,王建設(shè).嬰兒膽汁淤積癥的熱點(diǎn)問題[J].中國循證兒科雜志，2009，4(2)：81-84.

[10]何強(qiáng),幺遠(yuǎn),胡艷.中西醫(yī)結(jié)合治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎對(duì)機(jī)體Th1/Th2免疫功能的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(10):2921-2924.

[11]李金嫦,黎翠芳,楊春梅.新生兒腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積危險(xiǎn)因素分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2009,1(4):307-309.

[12]陳桃英,賁曉明.極低出生體質(zhì)量?jī)耗c外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積危險(xiǎn)因素的臨床分析[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2011,26(2):111-113.

[13]Kubota A,Yonekura T,Hoki M et al.Total parenteral nutrition-associated intrahepatic cholestasis in infants:25 years′ experience[J].J Peiatr Surg，2000，35(2)：1049-1051.

[14]王巖,蘇萍,韓進(jìn)天,等.早產(chǎn)兒腸道外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的臨床研究[J].臨床兒科雜志,2009,27(10):926-929.

[15]喬立興,鄭意楠,錢鉆好，等.長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)與膽汁淤積癥相關(guān)因素的臨床分析[J].腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),2008,15(1):36-38.

[16]Robinson DT,Ehrenkranz RA.Parenteral nutrition-associated cholestasis in small for gestational age infants[J].J Pediatr,2008,152(1):59-62.

[17]Hwang YS,Vergara E,Lin CH,et al.Effects of prefeeding oral stimulation on feeding performance of preterm infants[J].Indian J Pediatr，2010，77(8):869-873.

[18]Srivastava A.Progressive familial intrahepatic cholestasis[J].J Clin Exp Hepatol，2014，4(1):25-36.

[19]楊天嬌,謝新寶,姚瑋蕾,等.3β-羥基-Δ5-C27-類固醇脫氫酶缺陷一例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華兒科雜志,2013,51(8):625-629.

[20]李雪松,黃志華,王宏.嬰兒3β-羥基-Δ5-C27-類固醇脫氫酶缺陷二例病例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華兒科雜志,2015,53(5):360-365.

[21]單慶文,王琳琳,云翔，等.嬰兒巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)膽汁淤積性肝炎[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2007，22(10):749-750.

[22]莫櫻,沈振宇.更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎療效的觀察[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2000，2(6):406.

[23]Paumgartner G,Pusl T.Medical treatment of cholestatic liver disease[J].Clin Liber Dis,2008,12(1):53-80.

[24]Rost D,Rudolph G,Kloeters-plachky P,et al.Effect of high dose ursode-oxycholic acid on its biliary enrichment in primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology，2004，40(3):693-698.

[25]Lindor KD,Kowdley KV,Luketic VA,et al.High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology,2009,50(3):808-814.

[26]陳輝楊,陳軍,溫平康.茵梔黃注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].藥品評(píng)價(jià)，2005，2(2)：122-124.

[27]彭紅,董國慶.茵梔黃注射液治療嬰兒肝炎綜合征療效觀察[J].中藥材，2003，26(7)：534-535.

[28]張翠梅,尹曉娟,封志純.苦參堿上調(diào)K526細(xì)胞r珠蛋白mRNA表達(dá)和郵到紅系分化[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,22(3):218-220.

[29]謝丹宇,袁轉(zhuǎn)弟,林國敬，等.苦參堿注射液治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的療效觀察[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(7):524-526.

[30]王階,熊興江,張?zhí)m鳳.病癥結(jié)合模式及臨床運(yùn)用探討[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32(3):297-299.

[31]周裴,張文麗,樊沙麗.中藥敷臍聯(lián)合西藥治療嬰兒肝炎綜合癥60例[J].陜西中醫(yī)，2011，32(7):808-810.

[32]王志敏,曹珂.自擬丹赤退黃湯直腸滴入治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎臨床研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2012，24(7):654-655.

(本文編輯：劉穎)

Clinical study of combined therapy of traditional Chinese and western medicine in the treatment of infantile cholestatic liver disease

XULi,LIUYali,WEIKelun.

TheGeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion，Shenyang110016，China.

【Abstract】Infantile cholestatic hepatopathy(ICH)is a common disease of the liver and gallbladder disease in infancy(including neonatal period),and the incidence of the disease is 1/2 500 ～ 1/5 000.If the patient is not relieved,the disease can accelerate the damage of the liver cells,and develop into liver fibrosis and cirrhosis with the progress of the disease.Therefore choosing effective drugs for early treatment is especially critical.Through analyzing the etiology,pathogenesis and clinical features of ICH， and exploring ICH treatment method of the present stage,this article analyzes the advantage of treatment of traditional Chinese medicine combined with western medicine,which not only lies in hepatoprotective,anti-inflammatory and immune mediation aspect,but also can increase the curative effect and improve the prognosis.

【Keywords】Infantile cholestatic liver disease;Traditional Chinese medicine;Traditional Chinese and western medicine;Treatment;Children

作者簡(jiǎn)介：許麗(1977-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，主管護(hù)師。研究方向：病理與病理生理學(xué)研究通訊作者：許麗，E-mail：478150611@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.007

【中圖分類號(hào)】R720.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-3865(2016)02-0148-04

(收稿日期：2016-01-16)