抗痛風民族藥物研究進展

陳旅翼，黃亞敏，羅 維，劉 鵬，梅之南

(中南民族大學 藥學院，武漢 430074)

抗痛風民族藥物研究進展

陳旅翼，黃亞敏，羅 維，劉 鵬，梅之南

(中南民族大學 藥學院，武漢 430074)

指出了隨著痛風的發(fā)病率逐年升高，其反復復發(fā)和多種并發(fā)癥已成為困擾當前臨床治療的重要問題.現(xiàn)有抗痛風西藥在控制炎癥和降低尿酸上短期療效較肯定，但長期應(yīng)用會導致諸多不良反應(yīng).鑒于我國民族醫(yī)藥在防治痛風方面有完整的理論體系和豐富的用藥經(jīng)驗，為改進治療方式和尋找安全可靠的抗痛風藥物.查閱了近年來國內(nèi)外的有關(guān)民族醫(yī)藥防治痛風的文獻，重點從治則、治法、方藥、療效等方面闡述了各民族醫(yī)藥防治痛風的研究進展，為痛風新的治療方式與藥物開發(fā)提供科學依據(jù).

痛風；民族藥物；方藥；文獻綜述

痛風是由尿酸鈉單晶鹽沉積導致的一種關(guān)節(jié)病，它與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少有關(guān).痛風常伴有高尿酸血癥，它不僅能引起關(guān)節(jié)腫脹，誘發(fā)并加重脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病及高血壓等疾病，還能導致嚴重的尿酸性腎病.目前治療痛風一般從以下三方面入手[1]：(1)糾正高尿酸血癥；(2)迅速終止痛風發(fā)作，防止復發(fā)；(3)防止尿酸結(jié)石的形成與腎功能的損害.雖然有上述三方面的措施與方法，但由于目前醫(yī)學對痛風的治療仍缺乏理想的方案與藥物，且由于痛風的發(fā)生、發(fā)展受多種生理因素影響，它們之間的相互關(guān)聯(lián)遠未闡明，因此無論從理論上，還是臨床上，都有許多問題尚待解決.從流行病學來看，痛風的發(fā)病率逐年提高，而現(xiàn)有的西藥可供選擇的不多，長期應(yīng)用副作用較明顯，特別在某些情況下如痛風腎限制了藥物的使用.而民族醫(yī)藥具有其獨特優(yōu)勢，比如既能抗痛風、降尿酸，又能改善腎功能的民族藥方在臨床上常有應(yīng)用.為借鑒民族醫(yī)藥中的精華，取長補短，為痛風的防治提供更有效的治療方式，本文從藏、蒙、維、壯、傣等民族醫(yī)藥抗痛風的治則、治法、方藥、療效等方面進行了總結(jié)和闡述.

1 藏、蒙、維、傣、壯、苗、侗族醫(yī)藥

1.1 藏藥

藏醫(yī)將痛風稱為“叱乃”，藏語里“叱”為污垢的意思，“乃”為疾病的意思，跟據(jù)它的發(fā)病部位來命名，即發(fā)病部位即可形成污垢.藏醫(yī)學認為“叱乃”是由于血、“黃水”紊亂或瘀積局部，風寒、潮濕、濁浸襲關(guān)節(jié)，循環(huán)失衡所引起.藏藥在治療痛風上有其獨特的療效，其中人們熟知的有貓乳、桑當、寬筋藤等.

1.1.1 復方貓乳散

復方貓乳散是藏醫(yī)中治療痛風的經(jīng)驗方，其主要成分是貓乳、吉解那保(大葉秦艽)、達布桑(秦皮)、杰爾哇(黃檗).貓乳有“干黃水”的功效[2]，用于關(guān)節(jié)“黃水”增盛引起的關(guān)節(jié)紅腫疼痛，是治療痛風的常用藏藥.研究表明貓乳散對降低血尿酸濃度和抗痛風性關(guān)節(jié)炎有良好的作用[3].程生輝等[4]也證明藏方貓乳散能明顯降低痛風性關(guān)節(jié)炎模型大鼠局部炎性細胞因子的濃度，發(fā)揮抗痛風作用.

1.1.2 十味乳香丸

十味乳香丸(乳香、訶子、決明子、毛訶子、黃葵子、余甘子、木香、寬筋藤、巴夏嘎、渣馴膏)為藏族經(jīng)典名方制劑,在臨床上廣泛應(yīng)用于祛風除濕，干黃水.它用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎，痛風引起的關(guān)節(jié)紅腫疼痛，黃水過盛所致皮膚濕疹等疾病，有著悠久的應(yīng)用歷史，確切的療效和明確的組方.

1.1.3 五味甘露湯

五味甘露由刺柏、烈香杜鵑、大籽蒿、藏麻黃、水柏枝等5種藥物組成.刺柏葉主治腎病，杜鵑平痰邪，水柏枝清內(nèi)毒，麻黃撲殺竄入脈中血蟲而清肝熱，大籽蒿能使血液平衡，兼清黃水而療關(guān)節(jié)腫脹.五味甘露湯熏洗能夠改善血液循環(huán)，加速體內(nèi)新陳代謝，用于皮膚病及風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎，痛風，偏癱，婦女產(chǎn)后疾病[5].

1.1.4 奇正青鵬膏

青鵬膏劑為藏族傳統(tǒng)經(jīng)典驗方，藏文名稱“秀巴恰瓊恩?！保饽ㄓ糜谥委煛皩汀?、“黃水”等病引起的骨關(guān)節(jié)疼痛.奇正青鵬膏全方由鐮形棘豆、亞大黃、鐵棒錘、安息香、寬筋藤、麝香、余甘子、訶子及毛訶子共九味傳統(tǒng)藏藥組成.臨床60例痛風性關(guān)節(jié)炎患者隨機對照治療，結(jié)果表明奇正青鵬膏外用改善痛風性關(guān)節(jié)炎的癥狀總體優(yōu)于扶他林[6].

1.1.5 桑當

孫曉波等[7,,8]通過尿酸鈉結(jié)晶植入法觀察藏藥桑當?shù)目辜毙酝达L性關(guān)節(jié)作用，實驗證明桑當能治療高尿酸血癥與痛風性關(guān)節(jié)炎.《晶珠本草》中記載桑當有“干黃水”的功能，主要應(yīng)用于黃水增盛引起的關(guān)節(jié)紅腫疼痛.在藏醫(yī)藥成方制劑中，桑當玉湯、桑當屯貝曼瑪爾、桑當酋湯、桑當格瑋曼瑪爾、桑當尼爾松等均是以桑當為主藥治療關(guān)節(jié)紅腫疼痛腫痛的常用方.現(xiàn)代研究表明藏藥桑當有抗炎、鎮(zhèn)痛、降尿酸及抗痛風的作用.其降低尿酸的作用與其抑制黃嘌呤氧化酶的活性有關(guān)；抗炎鎮(zhèn)痛與其能減輕局部炎癥因子的含量有關(guān)，這是其產(chǎn)生抗痛風作用的機理之一[9].

1.1.6 其他

藏醫(yī)中治療痛風的藥物還有如意珍寶丸、賽志當尼丸、十五味乳鵬散、五味麝香丸等.此外，藏醫(yī)將痛風分為龍型、赤巴型和培根型，對不同型的痛風有不同的治療方法[10].對于痛風，藏醫(yī)還有其獨特療法——藏藥浴結(jié)合放血療法，該法能夠促進血液循環(huán)、斂黃水、促進體液調(diào)節(jié)以及通過開放毛囊將體內(nèi)滯留病變物質(zhì)排除體外[11].

1.2 蒙藥

在蒙醫(yī)學中，痛風被稱之為“圖賴”病，認為痛風是由“赫”(氣)、“琪素”(血)不調(diào)而合并“協(xié)日烏素”(黃水)后陷于骨，浸潤關(guān)節(jié)引起關(guān)節(jié)及軟組織出現(xiàn)紅腫、痛、熱、活動受限等癥狀.蒙醫(yī)學認為：引起痛風的首要因素是“黃水”，“黃水”過多會引起痛風、類風濕等疾??；過少則會導致皮膚干糙、筋骨強直、關(guān)節(jié)僵硬、伸屈困難，甚至能夠引起強直性脊柱炎等，造成殘疾.治療上多以燥“協(xié)日烏素”(黃水)，祛“琪素”(血)熱為原則，結(jié)合實際情況靈活用藥.代表藥物有訶子、文冠木、草烏等.

1.2.1 加味巴日格順五味湯

巴日格順五味湯出自蒙醫(yī)經(jīng)典《通瓦嘎吉德》，是治療痛風的代表方劑，由訶子、桅子、川楝子、苦參、五靈脂組成，再加黃柏、地丁以提高該藥的清血熱、燥黃水的功效.加味巴日格順五味湯具有調(diào)和“赫依”(氣)、“琪素”(血)及燥“協(xié)日烏素”之功效，平衡體內(nèi)寒熱、“協(xié)日烏素”及“七精素”的穩(wěn)定，在臨床上有明顯的抗痛效果[12].

1.2.2 消腫九味散

蒙藥消腫九味散對治療痛風也有較好的療效，該方由京大戟、翻白草、大黃、玉竹、姜黃等組成，各藥合用，組成了具有殺“黏”、消腫、止腐、療傷、燥“協(xié)日烏素”(黃水)、止痛等功效的風濕骨關(guān)節(jié)疾病外用方[13].

1.2.3 其他

蒙藥外敷是蒙醫(yī)治療痛風的一種常用療法，具有療效顯著，不良反應(yīng)少等優(yōu)點.常用的外敷方有文冠木、黃柏、草烏、當歸、川芎、冰片研細過篩，用白酒調(diào)成糊狀外敷于病變關(guān)節(jié)處，方中黃柏燥黃水、清熱、消腫、止痛；草烏清熱、止痛、燥黃水；當歸與川芍活血化瘀舒筋，冰片清熱，散毒，止痛[14].

1.3 維藥

維醫(yī)藥學認為痛風屬“黏液質(zhì)疾病”，即體液型氣質(zhì)失調(diào)疾病，機體濕寒性偏重，黏液質(zhì)旺盛，或血液質(zhì)、黑膽質(zhì)混合于黏液質(zhì)，異常黏液質(zhì)混合的異常血液質(zhì)、黑膽質(zhì)沉滯在血管壁上引起血淤及濕滯，導致一系列急性痛風癥狀、體征的出現(xiàn).

1.3.1 通滯蘇潤江膠囊

通滯蘇潤江膠囊為維醫(yī)驗方，該方有番瀉葉、秋水仙、訶子肉、盒果藤、巴旦仁、西紅花等幾味藥物，具有開通阻滯，消腫止痛的功效，臨床上主要用于痛風性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛等.朱輝軍等[15]應(yīng)用通滯蘇潤江膠囊治療痛風性關(guān)節(jié)炎患者41例，以痛風定膠囊作為對照(40例)，結(jié)果表明通滯蘇潤江膠囊治療痛風性關(guān)節(jié)炎要優(yōu)于痛風定膠囊.汪洋[16]選取60例痛風性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，通滯蘇潤江膠囊(30例)作為治療組，以痛風定膠囊(30例)作為對照組，結(jié)果也表明通滯蘇潤江膠囊具有顯著的改善痛風性關(guān)節(jié)炎的作用.

1.3.2 刺山柑

維藥刺山柑果為白花菜科植物刺山柑Capparis spinosa L.的果實，又名老鼠瓜、野西瓜、槌果藤、菠里克果(維名)，維醫(yī)認為其有祛風、散寒、除濕的作用，可用于治療風濕關(guān)節(jié)痛病.羅俊等[17]采用維藥刺山柑果外敷法治療痛風、類風濕性關(guān)節(jié)炎15例，結(jié)果表明刺山柑果治療痛風總有效率為90%.

1.4 傣藥

傣醫(yī)稱痛風為“攏阿麻巴、巴沙哈、龍蒙沙喉”，認為機體感受外界的“帕雅攏皇”(風熱濕邪)后，會引起體內(nèi)“四塔”功能失調(diào)“塔菲”(火)、“塔攏”(風)過盛，風熱濕邪侵襲機體，閉阻筋脈，氣血不通，停滯肢體關(guān)節(jié)，最終引起全身關(guān)節(jié)游走性紅腫熱痛，活動受限，病情反復等癥狀[18].代表藥物有定心藤、馬蹄筋、大麻藥等.

1.4.1 痹通膠囊

由云南省西雙版納州傣醫(yī)醫(yī)院自主研發(fā)的傣藥制劑“雅解”、“雅攏舊”、“雅攏玫蘭申”(痹通膠囊)、“果雅”(包藥)對痛風有較好的治療效果.“雅解”主要成分為“鄧黑罕”(定心藤)、“文上?！?竹葉蘭)、“廣好修”(青竹彪)等，具有解除人體毒素、調(diào)節(jié)四塔五蘊的功能.“雅攏舊”又名風痛丸，主要由“帕糯”(馬蹄筋)、“皇丈”(旱蓮草)、“宋先嘎”(酸漿草)等藥組成，具有疏風活血、解痙止痛等功能，為傣醫(yī)治風要藥，此兩藥聯(lián)用可起到解毒(降低血尿酸)、祛風、止痛的作用[19].“雅攏玫蘭申”具有祛風活血, 通痹止痛功效；“果雅”(包藥)具有活血止痛，行氣破瘀的作用，這兩種藥合用，可以加強利水消腫，通絡(luò)止痛，活血化瘀的功效[20].

1.4.2 傣痛消

“傣痛消”是在傣醫(yī)藥的藥方收集調(diào)查和相關(guān)文獻整理基礎(chǔ)上發(fā)掘出的治療"攏蒙沙喉”(痛風)的有效驗方，具有調(diào)節(jié)“四塔”、清火解毒、除風止痛、行血利水的功效.陳清華等[21]通過實驗證明傣痛消能明顯降低急性高尿酸血癥小鼠血尿酸含量和血尿素氮濃度，同時還能明顯抑制血黃嘌呤氧化酶活性，因此對痛風有較好的療效并被廣泛應(yīng)用.

1.4.3 其他

傣族傳統(tǒng)草藥大麻藥，被廣泛用于骨折和風濕類疾病的治療，其對于痛風性關(guān)節(jié)炎有較好的療效.陳旅翼等[22]通過體內(nèi)外試驗證明大麻藥中抗痛風的主要活性成分為大麻藥總皂苷.隗晗等[23]也通過研究表明大麻藥苷A主要是通過抑制caspase-1的激活和IL-1β的分泌從而達到改善痛風的目的.

1.5 壯藥

在壯醫(yī)藥中，痛風屬于“發(fā)旺”范疇，壯醫(yī)病名是“隆芡”.據(jù)壯醫(yī)理論，“隆芡”(痛風)是因為患者先天性水谷功能失調(diào).功能降低，則濕濁內(nèi)生；水道功能失調(diào)，則會使?jié)駶崤判咕徛可?，導致濕濁?nèi)聚，再加內(nèi)傷飲食，邪毒入侵，阻滯“龍路”、“火路”[24]，血運行不暢，閉阻于筋骨肌肉關(guān)節(jié)而致.代表藥物有腫節(jié)風、虎杖和粉萆薢等.

1.5.1 壯藥痛風立安膠囊

壯藥痛風立安膠囊由腫節(jié)風(棵襤)、虎杖(棵陰陽蓮)、忍冬藤(構(gòu)金銀)、粉萆薢(構(gòu)黨馬)、車前草(啞腿馬)、徐長卿(把拉緩)、透骨草(棵緩坡)、甘草組成.該方具有清熱毒、除濕毒、祛風毒、調(diào)水道、通龍路、火路的功效，適用于風濕熱毒所致的“隆芡”.癥見關(guān)節(jié)疼痛、紅腫、灼熱、屈伸不利等.鄧鳳云等[25]將40例急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者口服痛風立安膠囊，結(jié)果表明痛風立安膠囊能有效治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎，和明顯降血尿酸作用，且無明顯不良反應(yīng).

1.5.2 壯藥內(nèi)服加藥熨療法方藥

鐘麗雁等[26]采用壯藥內(nèi)服加藥熨療法，對防治痛風取得了較好療效.內(nèi)服基本方藥為大力王、伸筋藤、透骨消、忍冬藤、大鉆、小鉆、徐長卿、兩面針水煎服.壯醫(yī)藥熨療法方為腫節(jié)風、山霸王、紅魚眼、半楓荷、兩面針、輪葉木姜子、伸筋藤.聯(lián)合治療后，患者血清尿酸含量和血沉均明顯下降.

1.5.3 其他

壯藥治療痛風還講究辨證治療法，壯醫(yī)辨證分型為陽證、陰證、虛證.治則為解毒補虛，通水道、龍路、火路.治法為陽證以清化濕毒，活血通絡(luò)為主；陰證以除濕解毒，化瘀通絡(luò)為主.虛證以補虛解毒，通絡(luò)止痛為主.不同的證有不同的治療方案與方藥，治療后患者癥狀均能得到明顯改善[27].

1.6 苗藥

苗族很多秘方、驗方及單方在臨床療效上得到了充分的驗證.在長期的生產(chǎn)與實踐中，苗族人們對痛風的用藥及治療積累了相當豐富的知識與經(jīng)驗.代表藥物有莃蘞草、三百棒、絡(luò)石藤等.

1.6.1 痛風膠囊

痛風膠囊由苗藥莃蘞草、狗尾巴花、三百棒、絡(luò)石藤等組成，對痛風有很好的治療效果.其中莃蘞草祛風除濕，狗尾巴花理氣活血，祛風除濕；三百棒袪風濕、止痛，絡(luò)石藤袪風通絡(luò)、活血止痛，全方共奏清熱解毒、祛風濕、活血通絡(luò)之功效. 痛風膠囊不僅具有快速鎮(zhèn)痛的作用，還能加快尿酸鹽的溶解和排出，其最大的特點是能夠使機體的嘌呤代謝恢復正常，從而達到治愈痛風的目的[28].

1.6.2 其他

苗藥痛風停湯，通痹排濁驗方對痛風也有明顯的治療效果，劉正奇等[29]人證實痛風停湯能夠降低COX-2的表達，抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素進而降低炎性反應(yīng)，起到抗痛風的作用.通痹排濁驗方能升高熱板法引起小鼠疼痛的痛閾值，還能顯著降低大鼠血清尿酸含量[30].

1.7 侗藥

侗藥則以味為主來區(qū)分功效，認為藥味苦寒則可以退熱，酸澀則可止瀉，甘甜則能夠補水，辛香則可消腫止痛.侗藥常用新品入藥，或藥食同源，以藥對癥治療疾病[31].侗族人民由于受居住環(huán)境的作用影響，痛風的發(fā)病率較高.代表藥物有山慈菇、鉆地風、一口血等.

1.7.1 清風湯

楊遠清等[32]用侗藥清風湯內(nèi)服外敷治療痛風性關(guān)節(jié)炎，獲得了較好的治療效果.內(nèi)服藥物由銅錢菜、竹節(jié)菜、喀嘛菜、金剛藤根、山薯、山慈菇、美黃吧、歐秀達、萆薢、脫力草、教素坤、麻高朵組成，方中美黃吧、銅錢菜、竹節(jié)菜、山慈菇有清熱解毒作用；金剛藤根、山薯、歐秀達、喀嘛菜有利濕消腫之效.外敷方由美黃吧、黃珠子、麻高朵、美香白、大黃、青黛和冰片研磨成粉，取適量加入適量菜油調(diào)成糊狀敷于患處，外蓋芭蕉葉，用繃帶固定.方中美黃吧、黃珠子、麻高朵、美香白、大黃、青黛和冰片具有活血祛瘀、利濕消腫、通經(jīng)活絡(luò)、消腫止痛作用；用此方內(nèi)服外敷對急性痛風性關(guān)節(jié)炎的治療效果明確.

1.7.2 消腫鎮(zhèn)痛酒

消腫鎮(zhèn)痛藥酒是治療跌打損傷的常用侗藥，它具有活血化瘀、消腫止痛的功效，故其對于緩解痛風的癥狀也有一定的作用.其由鉆地風、拐子藥、無風自動草、水蛭、三七、土鱉蟲、一口血、石楠藤、大救架、定風雪、一顆血等藥材用白酒浸泡半月而得；該法雖不能降低血尿酸，確有止痛好，見效快，復發(fā)率低等優(yōu)點[33].

1.7.3 其他

侗藥治療痛風的藥方較多，如張家軍[34]用活血通脈湯，龍東清[35]用痛痹湯加減療法等方藥治療痛風性關(guān)節(jié)炎，均取得了較滿意的效果.

2 其他民族醫(yī)藥

民族醫(yī)藥因人、因地、因時制宜的整體觀形成了明顯的特色與治療系統(tǒng)，對痛風的防治具有重要的指導作用.除上述民族醫(yī)藥對痛風的防治有報道外，其他民族醫(yī)藥也有零星報道，如畬藥痛風方與彝藥痛風靈對痛風都有較好的治療效果，其中畬藥痛風方由野豬薯、薏苡仁、九里火、香米石等組成，研究表明九里火含白頭翁素、白頭翁醇等，具有解熱鎮(zhèn)痛、利尿及溶解尿酸作用，可消除局部炎癥反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)腫痛；香米石含秋水堿及秋水仙酰胺等，能夠快速減輕痛風性關(guān)節(jié)炎患者的癥狀[36].彝藥痛風靈由透骨香、香樟根、三角楓等組成，有活血通絡(luò)、祛風除濕、消腫止痛的作用[37].

3 討論

近年來，民族醫(yī)藥受到人們越來越多的重視.民族醫(yī)藥治療痛風具有療效好、毒副作用小的優(yōu)勢.本文通過查閱近年來國內(nèi)外的有關(guān)民族醫(yī)藥防治痛風的文獻，重點從治則、治法、方藥、療效等方面闡述各民族醫(yī)藥防治痛風的研究進展，以期為痛風新的治療方式與藥物開發(fā)提供科學依據(jù).在查閱文獻中也發(fā)現(xiàn)一些問題：(1)多數(shù)文獻自擬診療標準，無統(tǒng)一的治療標準，辯證角度各不相同，影響了實驗結(jié)果的權(quán)威性；(2)有些工作中實驗樣本量偏少，難以從統(tǒng)計學角度說明問題，影響了實驗結(jié)果的準確性；(3)各民族醫(yī)藥中的復方、單方抗痛風研究基礎(chǔ)薄弱，多以臨床觀察療效為主，現(xiàn)代機制研究較少，尚屬于探索階段；(4)有些民族醫(yī)中對痛風的認識尚不夠完善，常將其與風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病混淆，使抗痛風的藥方無明顯的針對性.因此，民族醫(yī)藥文獻發(fā)掘、整理研究和推廣工作需進一步加強；同時要增加科研力度，加快民族醫(yī)藥的標準化建設(shè)；加強對臨床療效評定的量化和客觀化，使其具有更高的科學性與可靠性，以更好地發(fā)揮出民族醫(yī)藥治療痛風的優(yōu)勢.

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Research Advances in Anti-gout Ethnic Drugs

Chen Lüyi, Huang Yamin, Luo Wei, Liu Peng, Mei Zhinan

(College of Pharmacy, South-Central University for Nationalities, Wuhan 430074, China)

The incidence of gout has been increasing recently. Gout may repeatedly attack and is usually accompanied by many complications, which has become an important issue in current clinic practice. In the present, some western anti-gout drugs have demonstrated positive and short-term efficacies in controlling inflammation and attenuating uric acid level. However, long-term use of them may lead to many side effects. Fortunately, China’s ethic medicine has an integrated theoretical system and abundant medical experiences in the prevention and treatment of gout. In order to ameliorate therapy methods and search for specific and safe anti-gout drugs, the present study reviewed the recent domestic and foreign literatures about the research advances in anti-gout ethnic drugs and put an emphasis on treatment rules, therapies, prescriptions and therapeutic effect to expound the research progress of the various ethnic medicine in the prevention and treatment of gout. This study will provide scientific basis for new treatments and drug developments of gout.

gout; ethnic drug; prescriptions; literature review

2016-03-01

陳旅翼(1983-)，男，副教授，博士，研究方向：有毒民族藥物，E-mail：clyhappy05@163.com

國家自然科學基金資助項目(81303284);武漢市青年科技晨光計劃資助項目(2015070404010183)

R29

A

1672-4321(2016)04-0052-05