提高急性缺血性卒中靜脈溶栓有效性和安全性的研究進展

吳巖峰，劉慶萍，丁紅

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是嚴(yán)重危害人類健康的腦血管疾病，具有較高的致殘率和致死率。其中大多數(shù)的缺血性卒中是由動脈粥樣硬化斑塊脫落所致。靜脈溶栓是急性缺血性卒中藥物治療的有效方法，包括尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和去氨普酶等[1]。而rt-PA是目前治療急性缺血性卒中最有效的藥物，時間窗內(nèi)靜脈rt-PA溶栓是唯一被證實可以減少AIS生存患者殘疾率的治療方法[2]。但也存在出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）、癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial haemorrhage，sICH）等并發(fā)癥[1]，因此，提高靜脈溶栓治療的安全性及有效性尤為重要，本文就目前的進展作一綜述。

1 快速神經(jīng)系統(tǒng)評估，盡早給予溶栓治療

由于腦血流量不足會導(dǎo)致腦細胞迅速凋亡，因此對于急性缺血性卒中患者，應(yīng)進行緊急評估，而且越早進行rt-PA靜脈溶栓治療效果越好。醫(yī)院應(yīng)建立積極有效的轉(zhuǎn)運方案，對急性缺血性卒中患者進行快速神經(jīng)系統(tǒng)評估，并盡早給予溶栓治療?？焖僦委熞缶邆涓咝У牧鞒毯蛨F隊的合作，應(yīng)利用院前急救體系、快速簡單的影像學(xué)檢查及遠程醫(yī)療等措施縮短患者自卒中發(fā)病至接受治療的時間，具體策略因地而異[3]。高效的流程和團隊合作可以縮短治療延遲時間，其中的方法包括，提前配制rt-PA溶液，將患者直接送至計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查室，在采集血液后，對于有溶栓指征的患者應(yīng)立即給予rt-PA靜脈注射。其他一些檢查，例如心電圖、胸部X線攝影檢查、血電解質(zhì)及血紅蛋白水平測定也應(yīng)在急診科進行，但不應(yīng)因為等待這些檢查結(jié)果而延遲應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療[4]。

2 嚴(yán)格把握治療指征

Fugate等[5]回顧了近20年有關(guān)對rt-PA靜脈溶栓治療的文獻并分析指出，在rt-PA靜脈溶栓治療前，僅有必要實施少數(shù)診斷性檢查。這些必要的檢查包括非增強頭顱CT排除顱內(nèi)出血及大面積腦梗死和血糖檢測。對于大多數(shù)卒中患者，臨床醫(yī)師無須在實驗室檢查結(jié)果回報后才開始給予rt-PA靜脈溶栓，一般在獲得血糖水平檢測結(jié)果后即可開始溶栓治療。如果患者近期服用了抗凝血藥，或者有血小板減少癥、終末期肝病或血液系統(tǒng)疾病史，則應(yīng)在獲得活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）和（或）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）檢測結(jié)果之后，再開始進行溶栓治療。如果患者使用了直接凝血酶原抑制劑及凝血因子Ⅹa抑制劑，則會導(dǎo)致對其評估更加復(fù)雜，因為凝血功能檢查的參數(shù)并不能實際反映這些藥物的抗凝作用。如果有合理的依據(jù)懷疑患者為急性缺血性卒中，不應(yīng)因擔(dān)心患者可能為“類卒中”疾?。ɡ绨d癇發(fā)作、偏頭痛或功能性疾?。苊鈶?yīng)用rt-PA靜脈溶栓，因為對這些患者應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓所致癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，而延誤急性缺血性卒中治療的后果卻很嚴(yán)重。此外，在溶栓前快速有效地獲得血管影像檢查結(jié)果顯得尤為困難，而對于血管影像顯示沒有動脈阻塞的卒中患者，rt-PA是否同樣有療效及安全性。Lahoti等[6]研究共納入256例經(jīng)臨床檢查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查且影像學(xué)證實無血管阻塞的缺血性卒中患者。這些患者被隨機分成兩組，其中103例患者接受溶栓治療，153例未接受溶栓治療。該研究的主要療效指標(biāo)是臨床療效極佳，其定義為90 d時改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分為0～1分。次要療效指標(biāo)是臨床療效良好（mRS評分為0～2分）和臨床療效完美（mRS評分為0分）。安全療效指標(biāo)指的是癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率和臨床療效一般（mRS評分為4～6分）。結(jié)果顯示接受溶栓治療的患者有更好的臨床療效，就診時影像學(xué)上無動脈阻塞的缺血性卒中患者也可能獲益于溶栓治療。

3 特殊類型患者溶栓治療的把握

對于卒中發(fā)病至治療間隔時間過長、老年、卒中程度最輕或最嚴(yán)重患者是否需要接受rt-PA治療依然存在爭議。最新一項納入9項比較rt-PA與安慰劑或開放對照治療急性缺血性卒中的隨機對照研究[7]，共包括6756例患者，主要終點為良好卒中轉(zhuǎn)歸，定義為3～6個月后無明顯殘疾，mRS評分為0～1分。其他終點包括癥狀性顱內(nèi)出血、7 d內(nèi)致死性顱內(nèi)出血及90 d死亡率，癥狀性顱內(nèi)出血的定義為7 d內(nèi)發(fā)生2型腦實質(zhì)出血和36 h內(nèi)出現(xiàn)歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）研究定義的2型腦實質(zhì)出血。研究結(jié)果顯示，rt-PA能夠增加良好卒中轉(zhuǎn)歸的概率，治療越早獲益越大。卒中后3 h內(nèi)治療，rt-PA組787例患者中的259例（32.9%）與對照組762例患者中的176例（23.1%）實現(xiàn)良好卒中轉(zhuǎn)歸[比值比（odds ratio，OR）1.75；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.35～2.27]。卒中后3～4.5 h治療，rt-PA組1375例患者中的485例（35.3%）與對照組1437例患者中的432例（30.1%）實現(xiàn)良好卒中轉(zhuǎn)歸（OR1.26，95%CI1.05～1.51）。卒中4.5 h后治療，rt-PA組1229例患者中的401例（32.6%）與對照組1166例患者中的357例（30.6%）實現(xiàn)良好卒中轉(zhuǎn)歸（OR1.15，95%CI0.95～1.40）。不同年齡或卒中嚴(yán)重程度患者的治療獲益比例相近。綜合看來，rt-PA導(dǎo)致顱內(nèi)出血早期死亡風(fēng)險平均絕對增加約2%，但3～6個月后，該風(fēng)險由患者無殘疾生存率平均絕對增加約10%（3 h內(nèi)接受治療）或5%（3～4.5 h接受治療）所抵消。該薈萃分析進一步明確了rt-PA治療急性缺血性卒中，使患者獲益的延遲時間范圍，且治療越早獲益越大。對于某些患者，治療時間或可延遲至4.5 h之后。年齡＞80歲的患者和最輕或最嚴(yán)重患者rt-PA治療獲益的比例相近。另一項系統(tǒng)綜述[1]也發(fā)現(xiàn)年齡≥80歲患者的臨床獲益與＜80歲患者相似，特別是3 h內(nèi)溶栓患者。

4 基于多模式影像技術(shù)在缺血性腦卒中靜脈溶栓中的應(yīng)用

基于多模式影像的缺血性腦卒中靜脈溶栓技術(shù)為醫(yī)務(wù)人員提高這類患者靜脈溶栓的有效性及安全性提供了技術(shù)工具。腦梗死溶栓的目的在于，在缺血半暗帶腦組織出現(xiàn)不可逆損害之前，迅速使閉塞的血管再通。梗死灶包括中心的壞死區(qū)域及其中心附近的缺血半暗帶，缺血灶處于動態(tài)發(fā)展?fàn)顟B(tài)，若患者的缺血狀態(tài)及時得到緩解，血供恢復(fù)后神經(jīng)功能可能恢復(fù)。MRI的彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）在腦缺血發(fā)生數(shù)分鐘后即可顯示不可逆損傷組織即缺血核心的壞死區(qū)；磁共振灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI）主要反映血流動力學(xué)和腦血管功能狀態(tài)的不足即低灌注區(qū)（缺血區(qū)）。因此PWI-DWI不匹配區(qū)被用來描述經(jīng)過及時干預(yù)仍然有可能恢復(fù)的腦組織，即缺血半暗區(qū)，是治療時間窗或半暗帶存活時間的客觀影像學(xué)依據(jù)，可為臨床篩選溶栓治療提供依據(jù)[8]。臨床上刻板的治療時間窗并不能有效地反映急性缺血性卒中病例個體自身的腦組織生理狀態(tài)，而這種個體化的信息可以通過進一步的影像學(xué)檢查如全腦CT灌注成像（computed tomographic perfusion，CTP）或多模式磁共振成像來獲得，因而可將全腦CTP或多模式MRI應(yīng)用于指導(dǎo)發(fā)病時間超過3 h的靜脈溶栓治療[9]。國內(nèi)黃鏹等[10]研究發(fā)現(xiàn)全腦CTP可能較時間窗標(biāo)準(zhǔn)更安全和有效地指導(dǎo)靜脈溶栓，其可在不增加時間延誤的基礎(chǔ)上，較平掃CT更敏感地識別大面積梗死，尤其適用于發(fā)病時間超過3 h的病例。但是國際卒中試驗3（The Third International Stroke Trial，IST-3）指出雖然CTP可以提高急性腦卒中診斷的準(zhǔn)確性，但是并不能預(yù)測rt-PA溶栓的預(yù)后及個體的治療反應(yīng)，需要進一步擴大樣本量的隨機對照研究[11]。

有研究發(fā)現(xiàn)[12]在接受靜脈溶栓治療前經(jīng)MRI檢出多個腦內(nèi)微出血（cerebral microbleed，CMB）病灶的急性缺血性卒中患者，在接受治療后，出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險明顯增加。但也有研究發(fā)現(xiàn)兩者之間并不存在相關(guān)性。為此，Charidimou等[13]進行了一項系統(tǒng)回顧和Meta分析，旨在評估急性缺血性卒中患者溶栓治療前MRI出現(xiàn)CMB與溶栓后sICH風(fēng)險增加之間的相關(guān)性。該項Meta分析最終納入了10項研究，共計2028例患者，總體CMB的發(fā)生率為23.3%。在所有472例伴有CMB的患者中，40例患者出現(xiàn)了溶栓后sICH；而在1556例不伴有CMB的患者中，61例患者出現(xiàn)了溶栓后腦出血。在所有研究中，ICH的累計OR值為2.26。8項研究共1704例患者僅采用了靜脈溶栓治療，出現(xiàn)CMB與sICH發(fā)生的OR值為2.87。研究得出結(jié)論為伴有影像學(xué)顯示的CMB的急性缺血性卒中患者，溶栓后癥狀性腦出血風(fēng)險增加。然而，研究也指出不能完全排除偏倚或混雜因素的影響。因此，CMB也不能成為溶栓治療的絕對禁忌證。未來研究需要納入CMB的數(shù)量、部位及功能性預(yù)后指標(biāo)進行共同評估。

5 靜脈溶栓預(yù)后及溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測模型

近年來，各國學(xué)者對不同的靜脈溶栓數(shù)據(jù)庫進行回顧性研究，根據(jù)邏輯回歸分析建立了多個靜脈溶栓預(yù)測模。而接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者中，2%～10%會發(fā)生sICH[5]。sICH可嚴(yán)重影響患者功能恢復(fù)，是高死亡率的一個獨立危險因素。識別sICH的預(yù)測因素，以加強風(fēng)險評估能力，可以提高靜脈溶栓治療后患者獲益。除目前已知的臨床預(yù)測因素，如年齡、早期缺血性CT改變、高血壓、高血糖、卒中嚴(yán)重程度及較大的梗死病灶等，成像檢查檢出腦白質(zhì)疏松癥或CMB也可能是sICH的預(yù)測因素。預(yù)測模型主要包括靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測模型及溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測模型兩種，但通常情況下所有模型對于靜脈溶栓預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化均有一定的預(yù)測作用[14]。主要包括以下幾個模型：卒中溶栓預(yù)測模型、多中心卒中調(diào)查預(yù)測模型、溶栓后出血模型、加拿大急性缺血性卒中死亡風(fēng)險評分模型、由基線血糖水平、種族、年齡、性別、基線收縮壓水平和卒中嚴(yán)重程度（Glucose at presentation，Race，Age，Sex，systolic blood Pressure at presentation，Severity of stroke at presentation，GRASPS）構(gòu)成的預(yù)測模型、使用年齡和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分的卒中預(yù)后預(yù)測模型、血管事件健康風(fēng)險匯總評分和國際卒中研究評分（International Stroke Trial，IST）等[14]。由于各種模型涉及的變量不一致，有些模型的評分預(yù)測效能較高，但涉及變量多、計算公式非常復(fù)雜，需要使用專用的機器進行計算，無法在臨床上快速方便地使用。而有些模型由于涉及的變量過少，導(dǎo)致其臨床預(yù)測效能較低，限制了其在臨床上方便快速準(zhǔn)確地使用。各種模型的預(yù)測能力及信效度高低不一致，這就需要根據(jù)個體化需求來選擇適合的預(yù)測模型作為缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測的工具。

總之，靜脈溶栓能夠使急性缺血性卒中患者獲得明確獲益，但同時也可能導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后不良的發(fā)生。嚴(yán)格把握治療指征，綜合運用多模式影像技術(shù)及靜脈溶栓預(yù)后及溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測模型，可以提高靜脈溶栓治療的有效性及安全性。

1 Wardlaw JM, Murray V, Berge E, et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014, 7:D213.

2 重組組織型纖溶酶原激活劑治療缺血性卒中共識專家組. 重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識(2012版)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2012,51:1006-1010.

3 樓敏, 張圣. 我國急性缺血性卒中靜脈溶栓管理模式的探索[J]. 中國卒中雜志, 2014:895-898.

4 Yuan Z, Wang B, Li F, et al. Intravenous thrombolysis guided by a telemedicine consultation system for acute ischaemic stroke patients in China:the protocol of a multicentre historically controlled study[J]. BMJ Open,2015, 5:e6704.

5 Fugate JE, Rabinstein AA. Update on intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. Mayo Clin Proc, 2014, 89:960-972.

6 Lahoti S, Gokhale S, Caplan L, et al. Thrombolysis in ischemic stroke without arterial occlusion at presentation[J]. Stroke, 2014, 45:2722-2727.

7 Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from randomised trials[J]. Lancet, 2014, 384:1929-1935.

8 Breuer L, Knott M, Struffert T, et al. Limited versus whole-brain perfusion for the indication of thrombolysis in the extended time window of acute cerebral ischemia[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2015,24:2491-2496.

9 Latchaw R E, A lberts MJ, Lev M H, et al.Recommendations for imaging of acute ischemic stroke:a scienti fi c statement from the American Heart Association[J]. Stroke, 2009, 40:3646-3678.

10 黃鏹, 武劍, 馬青峰, 等. 全腦CT灌注成像指導(dǎo)靜脈溶栓的有效性和安全性評價[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2013,93:3419-3423.

11 Wardlaw JM, Carpenter T, Sakka E, et al. Imaging perfusion deficits, arterial patency and thrombolysis safety and efficacy in acute ischaemic stroke. An observational study of the effect of advanced imaging methods in The Third International Stroke Trial (IST-3), a randomised controlled trial[M]. Southampton(UK):NIHR Journals Library, 2014.

12 Dannenberg S, Scheitz JF, Rozanski M, et al. Number of cerebral microbleeds and risk of intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis[J]. Stroke,2014, 45:2900-2905.

13 Charidimou A, Shoamanesh A, Wilson D, et al. Cerebral microbleeds and postthrombolysis intracerebral hemorrhage risk:Updated meta-analysis[J].Neurology, 2015, 85:927-934.

14 張心邈, 王春娟, 廖曉凌, 等. 缺血性卒中靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測的研究進展[J]. 中國卒中雜志, 2014:1041-1047.