急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明（第一部分）

沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

本聲明中討論的排除標準內容僅包括美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）指南，美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）藥品說明，尤其是唯一被批準用于急性缺血性卒中治療的組織型纖溶酶原激活劑——阿替普酶說明中的禁忌證、風險、警告及排除標準內容。本聲明未包括其他國際指南或其他國家對于阿替普酶的應用限制，因為這些不涵蓋在本聲明內容之內。但在確定每條排除標準時，我們回顧并參考了國際上的研究。文獻搜索方法僅見于線上閱讀內容中的“補充數(shù)據(jù)”部分。

本聲明意于針對阿替普酶，而非其他或所有種類的溶栓藥物，且僅適用于靜脈應用阿替普酶，而不包括其他介入性或經動脈使用阿替普酶進行血管再通的治療方法。不同于靜脈應用阿替普酶已得到FDA批準，上述方法仍存在許多爭議，目前尚未獲得FDA認可。

推薦意見按照AHA標準確定（表1，表2）。所有撰寫小組成員均有機會參與推薦意見編寫及最終版聲明的核準。本聲明在經AHA科學顧問和協(xié)調委員會審批前，需經AHA內部廣泛的同行評論，卒中委員會審查，以及科學聲明監(jiān)理會認可。

表1 采用的推薦意見的分類和證據(jù)等級

表2 AHA/ASA推薦意見中證據(jù)水平及分類等級的定義

1 前言

FDA于1996年首次批準組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）用于缺血性卒中超急性期治療，這也是目前唯一一個被批準的，在缺血性卒中急性期應用可改善預后的藥物。自有重要意義的阿替普酶臨床試驗發(fā)表后，大量臨床試驗及國家卒中登記研究都證明了阿替普酶在降低缺血性卒中患者致殘率方面的獲益。

但不幸的是，盡管應用阿替普酶確能獲益，但美國僅有極少部分急性缺血性卒中患者實際接受了此種治療。盡管一些醫(yī)院及質量注冊部門評估的阿替普酶使用率可達20%～30%，但根據(jù)國家估計，自2004年起阿替普酶的使用率僅有3%～5%。盡管阿替普酶的使用率較低，但每年仍緩慢增長。阿替普酶的低使用率或可歸結于以下幾點原因，包括缺乏公眾教育，使普通民眾不能早期識別急性卒中的癥狀、征象，并及時做出反應，基層醫(yī)療機構采用阿替普酶比率較低，及不同層次醫(yī)院間醫(yī)療系統(tǒng)的復雜性，而這對于阿替普酶安全及時的應用是必需的。盡管上述原因都非常重要，但目前仍認為最重要的原因是適于阿替普酶治療的患者比率較低。

缺血性卒中患者適于阿替普酶治療的比率占全部卒中患者的6%～8%，橫斷面研究中此比率更高?；颊卟荒芙邮馨⑻嫫彰钢委熥畛Ｒ姷脑蚴撬歪t(yī)的延誤。在全部缺血性卒中的患者中，僅有22%～31%的患者可在癥狀發(fā)生3 h內抵達急診科治療。除此之外，送診的到達時間不呈線性分布。大部分患者到達醫(yī)療機構的時間在癥狀發(fā)生后2 h內或8 h以上。上述結果已由以多人群為基礎的隊列研究證明，結果展示在表3中。

考慮到阿替普酶治療相關的出血風險，許多臨床、影像學及實驗室指標被納入治療的排除標準，并已列入AHA/ASA急性卒中管理指南（表4）。

表3 急性缺血性卒中患者發(fā)病后0～3 h或3～4.5 h就醫(yī)應用rtPA治療的標準

其中部分排除標準較其他排除標準更為常見，部分可在使用阿替普酶前治療、調整或逆轉。阿替普酶治療的排除標準在發(fā)病3 h內抵院患者中的發(fā)生率已列在表5中。在此項研究中，即使所有缺血性卒中患者均在治療時間窗內抵達，仍僅有29%的患者可應用阿替普酶治療。

目前AHA/ASA2013年急性卒中管理指南中列出的排除標準，大部分以國家神經疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）1996年發(fā)表的意義重大的阿替普酶臨床試驗中的標準為基礎，并逐年進行少量調整。該研究中的排除標準最初是為阿替普酶的初步試驗制訂，許多標準來源于心臟相關文獻、心臟溶栓臨床研究及其他基礎科學研究發(fā)表的文章。

表4 發(fā)病3 h內能接受靜脈rtPA溶栓患者的納入及排除標準

然而部分阿替普酶應用的排除標準存在爭議。國內許多專家認為部分排除標準（或禁忌證）是“相對的”而非“絕對的”。近期一項在卒中專家中的調查顯示，不同專家在臨床過程中對某條排除標準的遵循程度存在較大差異（圖1）。該調查在急性卒中轉化研究特別項目（Specialized Program of Translational Research in Acute Stroke，SPOTRIAS）的47人中進行。該研究為美國國立衛(wèi)生研究院資助的一項急性卒中治療臨床研究網絡項目。

另一臨床中阿替普酶治療排除標準存在差異的例子是輕度卒中患者的治療。SPOTRIAS網絡中來自8個中心的注冊數(shù)據(jù)顯示輕型卒中患者使用阿替普酶治療的比率為2.7%～18%。

隨著溶栓技術的進步，有關阿替普酶治療的適應證、獲益及風險的相關文獻日益增多，而文獻中的許多情況在最初設計阿替普酶臨床研究時是不存在的。本聲明旨在批判地回顧文獻，評估每一條阿替普酶使用標準的合理性（適應證及禁忌證），并探究關于此種治療的一些疑問。本篇聲明若成功發(fā)表，不僅將幫助臨床醫(yī)師決策患者是否適合阿替普酶治療，也會為未來關于擴展阿替普酶治療適應證的研究確定重點。本聲明為AHA/ASA急性卒中管理指南的輔助建議聲明，但不能替代急性卒中管理指南。

本聲明逐條分析了阿替普酶治療納入及排除標準，這是非常必要的。2015年2月份FDA對阿替普酶處方信息（prescribing information，PI）的變動中也強調了其必要性（附錄）。需要說明的是，此改動屬于PI的常規(guī)內容更新，以保持其與2006年起設立的醫(yī)師標簽規(guī)則（Physician Labeling Rule）一致。該處方信息更新的內容不要求阿替普酶生產公司提供新數(shù)據(jù)，或經FDA批準。醫(yī)師標簽規(guī)則列

出了調整的內容、藥品及生物制品說明書的格式。該規(guī)定旨在為處方信息提供標準格式，以保證其清楚、準確，便于醫(yī)務工作者閱讀、理解及使用。尤其需要注意的是，禁忌證、警示及預防措施的定義已做如下更改。

表5 急性缺血性卒中患者就診時間

圖1 對美國卒中臨床醫(yī)師的調查，詢問是否愿意在以下排除標準存在的情況下使用rtPA進行溶栓治療

·禁忌證：在以下臨床情況下，藥物應禁忌使用：藥物使用的風險明顯大于可能獲得的治療獲益。上述風險指已知的危害，而非建立在理論上的可能性。

·警告及注意事項：警告及注意事項旨在描述藥物的一系列不良反應，及其他潛在的安全風險。上述兩者對于臨床決策意義重大，因為其對藥物開具及患者治療有指導意義。本部分中出現(xiàn)的藥物不良反應需具備證據(jù)，證明藥物及不良事件間的因果關系，但此因果關系不需完全確定。

阿替普酶處方信息已重新分類及簡化，以滿足醫(yī)師標簽規(guī)則的要求。上述更改已在附錄中總結列出。大部分更改內容在禁忌證、警告及注意事項部分。特別是對于沒有已知風險的不良反應，已按照醫(yī)師標簽規(guī)則在處方信息中除去或簡化。需要注意的是，本聲明撰寫專家小組認為，臨床醫(yī)師在治療急性缺血性卒中患者或下達臨床決策時應將AHA/ASA急性卒中管理指南與本聲明結合理解并應用。這一點非常重要，因為此次FDA對處方信息的更改建立在沒有新文獻更新的基礎上。

本聲明旨在幫助臨床醫(yī)師依照阿替普酶治療的絕對、相對風險及獲益進行臨床決策，減少治療中的不確定性或存在的疑問，特別是關于治療的排除標準部分，并且?guī)椭R床醫(yī)師量化評估存疑患者阿替普酶治療的風險與獲益。專家小組希望本科學聲明能夠幫助醫(yī)師與患者及其家屬，在了解當前文獻研究結果的基礎上，建立良好的臨床決策制訂模式。

2 年齡相關問題

根據(jù)FDA說明，發(fā)病3 h以內的成年急性缺血性卒中患者，若除外顱內出血，則有靜脈應用阿替普酶治療的指征，以促進神經功能恢復，減少殘疾的發(fā)生率。說明還提出高齡患者應慎用阿替普酶，尤其對于年齡大于75歲的患者，阿替普酶治療的風險可能增加，故應權衡風險與預期效果。更新的說明內容還強調，兒童使用阿替普酶的風險及有效性尚不明確。2013年AHA/ASA指南推薦，發(fā)病3 h內就診，符合阿替普酶治療標準的成年急性缺血性卒中患者，應盡早靜脈應用阿替普酶治療（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。但對于發(fā)病3～4.5 h的年齡大于80歲的患者，靜脈使用阿替普酶治療的有效性尚未得到充分證實，需進行進一步研究（Ⅱb級推薦，C級證據(jù)）。

年齡是影響卒中發(fā)生風險及相關結局最重要的因素之一。55歲后，年齡每增長10歲，發(fā)生缺血性卒中的風險就會增加1倍。一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，年齡為80～90歲，及大于90歲的患者，其出院時死亡率較更年輕的患者分別增高2～3倍（7.7%及10.3%，更年輕患者為4.0%，P＜0.0001），該項隊列研究由AHA/ASA發(fā)起，名為“遵循指南臨床研究”（Get With The Guidelines，GWTG），包括＞500 000例患者。此外，年齡小于80歲及大于80歲的患者，其臨床結局也有較大差異，特別是遠期結局（如：1年時死亡），有更大差異。因此，溶栓藥物有效性重大隨機對照試驗的研究人群不包括老年人也不足為奇了。本部分內容旨在探究不同年齡患者在發(fā)病3 h治療時間窗內靜脈應用阿替普酶溶栓的獲益及安全性。而發(fā)病3 h～4.5 h靜脈應用阿替普酶溶栓的適宜人群將在“治療時間窗的擴大”部分詳述。

2.1 年齡為80歲及以上的患者靜脈應用阿替普酶治療的有效性

目前有3項隨機試驗及12項觀察性研究探討年齡大于等于80歲的卒中患者應用阿替普酶治療的獲益問題。其中與老年患者使用阿替普酶獲益相關性最高的是隨機對照試驗，因為其提供了各個年齡層使用阿替普酶患者及未使用患者臨床結局的信息。相反，大多數(shù)真實世界旨在監(jiān)測溶栓治療安全性的觀察性研究，僅能提供已接受靜脈阿替普酶溶栓患者的信息，即年齡大于80歲及年齡小于80歲患者卒中結局的信息（通常缺少非阿替普酶治療患者的信息）。

僅3項多中心、隨機的卒中臨床研究的人群包括了年齡大于等于80歲的患者（表6）。

總體來說，共1711例年齡大于等于80歲的卒中患者參與了這些臨床研究。其中，2項NINDS阿替普酶臨床研究僅包括了69例年齡大于等于80歲的患者?；夭ㄆ矫娉上裨u價溶栓試驗（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）研究中有25例老年患者。第三次國際卒中試驗（Third International Stroke Trial，IST-3）是目前參與人數(shù)最大的隨機試驗（應用阿替普酶組1515例，對照組1520例），為老年急性缺血性卒中患者應用阿替普酶獲益的研究提供了證據(jù)。IST-3研究發(fā)現(xiàn)，年齡大于等于80歲患者應用阿替普酶有主要終點事件的獲益（發(fā)病后6個月時）存活并功能獨立[比值比（odds ratio，OR）為1.35，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.97～1.88]，但在小于80歲的人群中未發(fā)現(xiàn)獲益（OR=0.92，95%CI0.67～1.26，P＜0.029）（表7）。

表6 發(fā)病3 h內靜脈tPA溶栓治療隨機對照研究人群的年齡分布及年齡大于80歲患者的比例

表7 NINDS及IST-3試驗中年齡小于80歲人群及年齡大于80歲人群應用tPA溶栓治療組及對照組在發(fā)病后90 d良好結局的比較

一篇近期的Meta分析發(fā)現(xiàn)，青年（OR=1.51，95%CI1.18～1.93）及老年（OR=1.68，95%CI1.20～2.34）患者發(fā)病3 h內接受靜脈阿替普酶治療均可獲益，該項Meta分析包括了6項隨機臨床試驗。在所有年齡＞80歲，發(fā)病3 h內接受靜脈阿替普酶溶栓治療的患者中，每治療1000例，即有大于96例患者在隨訪結束時存活并達到功能獨立（接受組織型纖溶酶原激活劑治療組28.9%，對照組19.3%，P＜0.003）。同樣的結果也存在于年齡＜80歲的患者中（接受組織型纖溶酶原激活劑治療組49.%，對照組40.1%，P＜0.001），即每1000例年齡＜80歲，并于發(fā)病3 h內接受治療的患者中，就有大于95例患者存活并達到功能獨立。

觀察性研究的數(shù)據(jù)也得出相似結果。目前，最大的評估不同年齡患者阿替普酶治療獲益的觀察性研究為卒中治療安全保證研究——國際卒中溶栓登記研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Registry，SITSISTR）。

一項研究囊括了SITS-ISTR及虛擬國際卒中試驗檔案——卒中治療安全保證研究（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）研究的數(shù)據(jù)，共包括29 500例患者。其中3472例（11.8%）為年齡≥80歲的患者。轉移分析發(fā)現(xiàn)阿替普酶治療3個月后，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分分布與臨床研究觀察結果相似（年齡≤80歲的患者，OR=1.6，95%CI1.5～1.7，n=25 789；年齡＞80歲的患者，OR=1.4，95%CI1.3～1.6，n=3439）。將mRS評分二分類后，敏感性分析同樣得出了阿替普酶治療優(yōu)于對照組的結果（mRS評分為0～2分，OR=2.1，95%CI1.7～2.5；mRS評分為0～1時為良好結局，OR=1.9，95%CI1.5～2.3）。在將研究人群范圍限制在參與VISTA研究的患者中時同樣可得出阿替普酶治療更好的結論（老年患者，OR=1.34，95%CI1.05～1.70；年齡≤80歲的患者，OR=1.42，95%CI1.26～1.59），在研究人群僅限于SI T S-IS T R研究，或研究人群存在阿替普酶治療排除標準時，也可獲得同樣的結論。靜脈阿替普酶溶栓治療獲益的大小隨年齡（每10歲）變化較?。?1～50歲，OR=1.5，95%CI1.2～1.8；51～60歲，OR=1.6，95%CI1.4～1.8；61～70歲，OR=1.5，95%CI1.4～1.7；71～80歲，OR=1.6，95%CI1.5～1.8；81～90歲，OR=1.5，95%CI1.3～1.7）。在另一包括13項觀察性研究的Meta分析中，共有3178例患者接受阿替普酶治療（2411例患者年齡＜80歲，764例患者年齡≥80歲），結果顯示，與對應的年齡更低的患者相比，年齡≥80歲的患者在治療3個月后獲得較好結局的可能性降低50%（OR=0.49，95%CI0.40～0.61）。同樣，在一項包括2項隨機對照研究及10項觀察性研究的二次分析中得到了相似的結果，即阿替普酶治療后3個月結局較好（圖A，僅供在線瀏覽的補充數(shù)據(jù)）。無論是否進行阿替普酶溶栓治療，都不難想到與年輕患者相比，老年患者更不易獲得良好結局。但需要注意的是，大多數(shù)觀察性研究僅評價了年齡不一致性，即僅比較了老年及更年輕的患者接受阿替普酶治療的結局，而未比較老年患者接受阿替普酶治療與未接受治療的結局有無不同。

2.2 死亡率

在2項NINDS阿替普酶卒中研究中，同年齡層阿替普酶溶栓治療組與對照組在發(fā)病3個月后的死亡率差異無顯著性（年齡≤80歲的患者中：阿替普酶組死亡率為21.0%，對照組死亡率為26.9%，P=0.10；年齡＞80歲的患者中：阿替普酶組死亡率為52.5%，對照組為48.3%，P=0.73）。同樣，在EPITHET及IST-3研究中上述年齡組患者的死亡率差異也無顯著性。

SITS-ISTR及VISTA研究數(shù)據(jù)匯總后結果（n=29 500）顯示接受阿替普酶治療的患者發(fā)病后3個月死亡率降低（OR=0.85，95%CI0.78～0.92）。年齡≥80歲的患者中（n=2628），接受阿替普酶治療組患者（n=21 099）發(fā)病后3個月死亡率為13.6%，對照組（n=4929）死亡率為14.8%。年齡更高的患者中（n=3472），接受阿替普酶治療的患者死亡率（32.6%）同樣低于對照組（35.3%）。校正后的OR值分析結果也得出了相似的支持阿替普酶治療的結果，即更年輕及老年患者，接受阿替普酶治療后死亡率均下降（更年輕患者中：OR=0.87，95%CI0.79～0.95；老年患者中，OR=0.89，95%CI0.76～1.0）。

VISTA研究分析結果（n=5817：1585例患者接受阿替普酶治療，4232例對照組患者）發(fā)現(xiàn)在年齡≤80歲患者中，阿替普酶治療組患者有更高的生存率（OR=1.44，95%CI1.18～1.76）。但在年齡＞80歲患者中，阿替普酶治療組及對照組患者生存率差異無顯著性（OR=1.20，95%CI0.90～1.65）。

在SPOTRIAS研究中，3378例患者接受靜脈阿替普酶治療。經過校正，與更年輕的接受阿替普酶治療的卒中患者相比，年齡＞80歲接受阿替普酶治療的卒中患者的院內死亡風險是前者的2倍。[校正OR值（adjusted odds ratio，aOR）=2.13，95%CI1.60～2.84]。同樣，在SITS-ISTR觀察性研究中，老年卒中患者較年齡≤80歲的患者有更高的死亡率（30%與12%，aOR=1.53，95%CI1.43～1.65）（1831例患者年齡＞80歲，19 411例患者年齡≤80歲）。

觀察性研究的Meta分析（n=3178）指出，年齡≥8 0歲患者接受阿替普酶治療，其死亡風險是年輕患者的3倍（OR=2.77，95%CI2.25～3.40）。但對照組老年患者與年輕患者死亡率比較的信息不詳，因為觀察性研究中未包括沒有接受阿替普酶治療的患者。

近期一篇Meta分析提出，接受阿替普酶治療在7 d內有更高的死亡風險（接受阿替普酶治療死亡率11%，對照組死亡率7%，OR=1.60，95%CI1.22～2.08），該篇Meta分析包括了3035例參與隨機對照研究的患者。但不同年齡組死亡率的差異在該篇文章中并未闡明。納入IST研究（阿替普酶治療組發(fā)病后7 d死亡率與對照組發(fā)病后7 d死亡率相比，OR=1.58，95%CI1.23～2.03）或可解釋該分析結果與此前Meta分析之間的差異。

表8 阿替普酶靜脈溶栓后顱內出血的分類

2.3 安全性：出血性并發(fā)癥

癥狀性顱內出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）是靜脈阿替普酶治療后最可怕的并發(fā)癥。所有研究均表明阿替普酶治療與不使用阿替普酶治療相比，有更高的出血性轉化風險。近期一篇包括6項隨機對照研究及1779例患者的Meta分析表明，發(fā)病3 h內靜脈阿替普酶靜脈治療有近5倍的癥狀性出血風險（OR=4.55，95%CI2.92～7.09；絕對風險為8.04%，風險差6.79%）。

同樣，接受阿替普酶治療后年齡≥80歲患者顱內出血（intracerebral hemorrhage，ICH）風險與更年輕患者阿替普酶治療后ICH風險的比較也是需要關注的問題（僅供在線閱讀的補充數(shù)據(jù)，圖B）。2項隨機對照試驗及15項觀察性研究的數(shù)據(jù)提供了相關信息。為更好地回答上述問題，需區(qū)分隨機對照研究與觀察性研究中對ICH的定義（表8）。表8描述了不同種類的出血及其定義。例如，在歐洲協(xié)作性急性卒中研究Ⅲ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ，ECASS Ⅲ）中出血性轉化被歸類入出血性梗死[hemorrhagic infarction（HI1，HI2）]、腦實質出血[parenchymal hemorrhage（PH1，PH2）]及遠端腦實質出血[remote parenchymal hemorrhage（PHr1，PHr2）]。

sICH定義為與基線相比國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分增加≥4分或發(fā)病后36 h內死亡，或發(fā)生PH2或PH2出血。按照ECASSⅢ研究定義，年齡＞80歲及年齡＜80歲患者sICH的發(fā)生率總結在表9中。在2項NINDS研究中，sICH定義為發(fā)病后36 h內發(fā)生ICH，在CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上可見，并由臨床醫(yī)師確定患者臨床情況因出血而惡化。依據(jù)NINDS研究對sICH的定義，將各個研究中sICH發(fā)生頻率總結在表10中。

表9 按照ECASS III癥狀性出血定義不同年齡組患者接受rtPA溶栓治療后發(fā)生sICH的風險

一篇Meta分析納入了阿替普酶治療患者癥狀性出血風險的相關研究，并表明，年齡＞80歲及年齡＜80歲患者的sICH差異無顯著性（OR=1.31，95%CI0.93～1.84）。一項僅包括大于10 0例卒中患者的研究分析發(fā)現(xiàn)年齡≥80歲的患者有更高的出血風險。當出血定義與ECASS定義相同時，OR=1.38，95%CI0.93～1.84，n=28 560；當出血定義與NINDS定義相同時，OR=1.40，95%CI1.22～1.61，n=24 327（詳見在線閱讀補充數(shù)據(jù)，圖C）。但即使有更高ICH的風險，阿替普酶治療仍可使此組患者獲益。

表10 根據(jù)NINDS癥狀性顱內出血定義不同年齡組患者接受rtPA溶栓治療后發(fā)生sICH的風險

2.4 兒童的溶栓治療

兒童卒中定義為發(fā)生于1月齡～18歲的卒中。卒中也可能會發(fā)生于＜1月齡的患者（新生兒及嬰兒）。在美國，年齡＜18歲兒童的缺血性卒中發(fā)病率為0.63～6.4/100 000人每年。

兒童及新生兒卒中的診斷及治療有一些特別之處（表11）。

表11 成人卒中及兒童卒中診斷與治療的比較

兒童卒中的最初診斷因其臨床癥狀的多樣性而頗具挑戰(zhàn)性（如：昏迷、癲癇及偏癱），這些癥狀多見于非血管性卒中。所有評價靜脈阿替普酶治療獲益的大型隨機對照試驗均除外了年齡≤18歲的卒中患者。兒童卒中的機制與成年人不同。例如，2/3的新生兒卒中及大于50%嬰兒及兒童卒中歸因于凝血因子異常。此外，先天性心臟畸形、血管畸形及感染性疾病均為兒童卒中較常見，但是成人卒中少見的病因。成人及兒童（特別是新生兒）的生理學機制存在差異，這影響了溶栓后患者的臨床反應及并發(fā)

癥的發(fā)生風險。例如，與年齡較大的兒童及成人相比，新生兒的纖溶酶原水平較低。因此，新生兒對阿替普酶的反應性受損。增加阿替普酶劑量，不僅不會增加血栓溶解，還會增加新生兒纖溶酶原濃度。兒童溶栓的證據(jù)僅限于單中心研究、病例分析或其他醫(yī)學指征（如：用于透析管阻塞后再通，顱靜脈血栓靜脈竇內溶栓）。按照規(guī)定，F(xiàn)DA現(xiàn)僅批準阿替普酶用于年齡≥18歲的患者。

目前，尚無已發(fā)表的關于新生兒及兒童應用阿替普酶的隨機對照試驗。大部分兒童患者應用阿替普酶的證據(jù)來源于觀察性研究。一項來源于國家住院系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的大型回顧性研究表明，在2904例納入研究的兒童卒中患者中，僅有46例（1.6%）接受了靜脈內或動脈內阿替普酶治療。國際兒童腦卒中研究（International Pediatric Stroke Study，IPSS）報道了相似的結果[在687例兒童卒中患者中僅有15例（2.2%）接受了阿替普酶的治療]。卒中發(fā)病至接受靜脈內阿替普酶治療的中位時間為3.3 h（范圍為2.0～52.0 h），接受動脈內阿替普酶治療的中位時間為4.5 h（范圍為3.8～24.0 h）。共2例患者死亡（1例大面積梗死伴腦疝患者，1例腦干梗死患者）。出院時，1例患者體健，12例患者仍有神經功能損傷。15例患者中，4例患者接受阿替普酶治療后出現(xiàn)ICH，但上述出血事件均未被判定為急性癥狀性出血。

在大辛辛那提/肯塔基州北部130萬居民以人群為基礎的研究中，在3個獨立研究階段（1993年至1994年，1999年及2005年），共納入29例兒童缺血性卒中患者。其中包括共7例新生兒卒中（≤28日齡），4例嬰兒卒中（＞28 d至＜1歲），11例兒童卒中（年齡在1～14歲），7例兒童卒中（15～17歲）。研究者以2007年AHA/ASA成人急性缺血性卒中管理指南作為參考，確定兒童患者應用阿替普酶可能的治療標準。按照成人標準，29例兒童卒中中僅1例可接受阿替普酶治療（3%）。研究者還指出，若排除有相對禁忌證，如癲癇發(fā)作的患者，美國每年有約178例兒童患者滿足阿替普酶治療的入選標準。

AHA/ASA兒童卒中指南同樣不推薦兒童缺血性卒中患者在臨床研究之外的情況下，靜脈應用阿替普酶治療。上述兒童缺血性卒中患者不包括年齡較大的，滿足成人阿替普酶治療標準青少年。對于此類患者目前尚無共識。最新的AHA/ASA急性缺血性卒中管理指南提出將年齡＞18歲作為靜脈阿替普酶治療的納入標準之一。這項納入標準基于FDA的批準及指南。但需注意的是，?？漆t(yī)生在急性卒中治療時可調整標準。

一篇系統(tǒng)綜述報道了17例兒童接受靜脈內溶栓（n=6），動脈內溶栓（n=10）或機械溶栓（n=1）的病例，其均未發(fā)生癥狀性顱內出血，但2例出現(xiàn)了非癥狀性顱內出血。16例兒童患者（94%）存活，12例兒童患者（71%）獲得良好結局（mRS評分0或1）。目前NINDS正開展一項兒童患者劑量遞增靜脈內應用阿替普酶溶栓的臨床研究。這項研究以多中心觀察性研究（IPSS）的結果為基礎。兒童卒中溶栓研究（Thrombolysis in Pediatric Stroke，TIPS）是一項國際、多中心研究。該研究持續(xù)5年，旨在確定2～17歲兒童在急性缺血性卒中發(fā)病4.5 h內接受靜脈阿替普酶溶栓治療時的最大安全劑量，即從3種劑量（0.75 mg/kg，0.9 mg/kg，1.0 mg/kg）中，確定最大安全劑量。該研究的主要結局事件為sICH。sICH定義為：發(fā)生PH2事件，或阿替普酶治療后36 h內發(fā)生顱內出血，且顱內出血被判定為神經功能惡化（兒童NIHSS評分最少變化≥2分）的最重要的原因。但不幸的是，該研究過早終止，因為缺少自然出現(xiàn)的滿足研究要求的患者。

2.5 年齡相關問題：推薦建議

1.對于滿足靜脈阿替普酶溶栓要求的年齡≥18歲的患者，年齡＞80歲及年齡＜80歲時均推薦發(fā)病3 h內靜脈阿替普酶溶栓治療。高齡是卒中預后不良的危險因素，但其風險不能抵消溶栓治療的獲益。盡管年齡更高的患者較對照組可能獲得更差的結局，更高的死亡率及更高發(fā)生癥狀性出血的風險，且上述風險大于年齡＜80歲患者較對其對照組的風險，但在所有年齡組別中，靜脈應用阿替普酶溶栓均可使患者發(fā)病后3個月時功能獨立的可能性增高（Ⅰ級推薦；A級證據(jù)）。

2.兒童（新生兒、兒童及年齡＜18歲的青少年）應用靜脈阿替普酶治療的有效性及風險尚不明確（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。