CT灌注成像在惡性腫瘤臨床應(yīng)用中的進(jìn)展

昝 寧綜述， 范 娟審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000)

CT灌注成像在惡性腫瘤臨床應(yīng)用中的進(jìn)展

昝 寧1綜述， 范 娟2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000)

隨著腫瘤發(fā)病率的不斷增加，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對(duì)腫瘤預(yù)后至關(guān)重要。CT灌注成像是一種功能成像，能反映腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及血管生成情況，已廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤的臨床工作中，判斷腫瘤的生物學(xué)行為，用于腫瘤診斷、鑒別診斷、分期、放療靶區(qū)勾畫、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估及隨訪。本文就CT灌注成像基本原理及其在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

CT； 灌注成像； 腫瘤

由于工業(yè)化、城市化、全球化及老齡化進(jìn)程的加劇,生態(tài)環(huán)境惡化、職業(yè)暴露、不良生活方式、生物學(xué)因素和遺傳學(xué)因素的影響,惡性腫瘤危險(xiǎn)因素暴露頻率與水平不斷增長(zhǎng),惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病[1]。如何早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，并對(duì)其準(zhǔn)確地分期，對(duì)腫瘤的治療和預(yù)后至關(guān)重要。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查(如CT、MRI等)只能提供解剖學(xué)信息和形態(tài)變化，而對(duì)生理和功能上的表現(xiàn)只能提供非常有限的信息[2-4]。對(duì)腫瘤的早期診斷已經(jīng)從單純解剖學(xué)影像逐漸向細(xì)胞、分子以及代謝水平方向發(fā)展。PET-CT因其在功能成像方面的優(yōu)勢(shì)以及可以獲得全身圖像，已在臨床廣泛應(yīng)用。然而因PET-CT價(jià)格昂貴，其在臨床中的應(yīng)用價(jià)值受到一定限制。與PET-CT比較，CT灌注成像( CT perfusion imaging，CTPI)能提供腫瘤血供信息，且花費(fèi)更少，本文就CT灌注成像技術(shù)在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CT灌注成像的基本原理及常用評(píng)價(jià)指標(biāo)

CT灌注成像是以核醫(yī)學(xué)的放射性示蹤劑稀釋原理及中心容積定律(central volume principle)為理論基礎(chǔ)?；诖死碚摶A(chǔ)，Miles于1991 年提出了CT灌注成像的基本概念[5-6]。在靜脈快速團(tuán)注碘對(duì)比劑的同時(shí),對(duì)選定的層面進(jìn)行連續(xù)多次掃描，分析該層面內(nèi)每一像素密度隨時(shí)間變化，而獲得時(shí)間 -密度曲線(Time-Density Curve，TDC)[7]。通過不同的數(shù)學(xué)模型對(duì)該曲線進(jìn)行分析和計(jì)算，獲得灌注參數(shù)值和功能偽彩圖像。CT灌注成像分析的數(shù)學(xué)模型主要為非去卷積模型和去卷積模型。非去卷積數(shù)學(xué)模型概念相對(duì)簡(jiǎn)單，認(rèn)為某組織器官在某段時(shí)間內(nèi)對(duì)比劑的量是動(dòng)脈流入量與靜脈流出量的差值[8]，但因忽略對(duì)比劑外滲情況及再循環(huán)情況，易低估血流量(blood flow，BF)值，且對(duì)比劑注射速率大(≥8ml/s)，操作難度及危險(xiǎn)性增加。去卷積法主要反映的是注射對(duì)比劑后組織器官中存留的對(duì)比劑隨時(shí)間的變化量，其數(shù)學(xué)模型概念復(fù)雜，它是根據(jù)實(shí)際情況綜合考慮了流入動(dòng)脈和流出靜脈的血液進(jìn)行數(shù)學(xué)計(jì)算處理，分別計(jì)算出BF、血容量(blood volume，BV)、平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)、毛細(xì)血管表面通透性(permeability surface，PS)、 達(dá)峰時(shí)間 (time to peak，TTP)、 強(qiáng)化峰值(peak enhancement intensity，PEI)等。因其計(jì)算偏差較小，且注射速率要求不高(4～5 ml/s)[9]，故被廣泛應(yīng)用。

BF指血液在單位時(shí)間、單位腫瘤組織內(nèi)流動(dòng)的速率 (ml/100g·min-1);與腫瘤血管豐富程度及腫瘤分級(jí)有關(guān)[10-11]。它是區(qū)分良惡性腫瘤可靠的參數(shù)。MTT指血液從動(dòng)脈到靜脈的平均時(shí)間(s),包括動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈竇、靜脈,所通過的路徑不同,時(shí)間也不同,與血管的灌注壓密切相關(guān)[10-11]。BV指單位腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的血液體積 (ml/100g)；反映了血流灌注量，與腫瘤血管多少及毛細(xì)血管開放數(shù)量有關(guān)[11-12]。 PS是指單位組織單位時(shí)間內(nèi)血液經(jīng)過毛細(xì)血管內(nèi)皮到達(dá)細(xì)胞間質(zhì)的速率(ml/100g·min-1)，由毛細(xì)血管內(nèi)皮的滲透性及毛細(xì)血管內(nèi)皮的表面積決定，反映了血管內(nèi)皮細(xì)胞管壁通透性及完整性[12-13]。TTP指時(shí)間-密度曲線上從對(duì)比劑開始出現(xiàn)到對(duì)比劑到達(dá)峰值的時(shí)間(s)，反映組織內(nèi)的灌注壓。PEI是組織內(nèi)對(duì)比劑達(dá)到峰值時(shí)的最大強(qiáng)化值(Hu)，反映組織的血容量。

2 CT灌注成像的臨床應(yīng)用

2.1 CT灌注成像與腫瘤的生物學(xué)行為

Folkman[14]認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)依靠血管的生成。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。腫瘤的生長(zhǎng)分為無血管期和血管期兩個(gè)階段。當(dāng)腫瘤的最大直徑小于2mm時(shí)，通過彌散作用與周圍組織交換營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物，此時(shí)腫瘤生長(zhǎng)緩慢。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到2～3 mm時(shí)，腫瘤組織內(nèi)開始出現(xiàn)缺氧，為了適應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)的需要，腫瘤組織內(nèi)新生血管形成，提供腫瘤組織生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供通道[15]。腫瘤血管生成是在多種生長(zhǎng)因子調(diào)控下完成的，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前研究所知道的促進(jìn)血管生長(zhǎng)最強(qiáng)、最直接、特異性最高的生長(zhǎng)因子之一[16]。它在多種正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，但其受體僅表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，故VEGF是一種特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的因子。隨著腫瘤的不斷長(zhǎng)大，所需要的營(yíng)養(yǎng)不斷增加，腫瘤血管增加，而微血管密度(MVD)是評(píng)價(jià)血管生成的金標(biāo)準(zhǔn)。在宮頸癌研究中，VEGF陽性率和MVD計(jì)數(shù)率與分期呈正相關(guān)[17]。 CT灌注參數(shù)與宮頸癌[18]、頭頸部惡性腫瘤[19]等的MVD呈正相關(guān)。在宮頸鱗癌，不同組織學(xué)分級(jí)(中高分化與低分化)、臨床分期(Ⅰ期與Ⅱ期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陰性與陽性)患者 BF 值均與 MVD 呈正相關(guān) ( r=0.631，0.604，0.715; 0.609，0.573，0.764，0.759;均P<0.05) 。在頭頸部惡性腫瘤中，MVD與BV、BF均呈正相關(guān)(r分別為0.855、0.591；P值分別為0.000,0.043)。因此，CT灌注參數(shù)能間接反應(yīng)腫瘤的血管生成狀況、生物學(xué)行為、分期、浸潤(rùn)情況，有助于判斷腫瘤預(yù)后。

2.2 在惡性腫瘤診斷與鑒別診斷中的應(yīng)用

惡性腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)診斷。但是，腫瘤過快的生長(zhǎng)，腫瘤組織內(nèi)的新生血管不足，部分腫瘤組織缺血、缺氧從而導(dǎo)致壞死和炎性反應(yīng)，而對(duì)于早期病變，在常規(guī)影像學(xué)或直視下不易被發(fā)現(xiàn)，因此在直視或CT引導(dǎo)下行病理穿刺活檢時(shí)，因取材部位選擇不當(dāng)，可能導(dǎo)致穿刺陰性結(jié)果。而此時(shí)腫瘤灌注已經(jīng)發(fā)生改變，在CT灌注引導(dǎo)下，選擇腫塊灌注值較高的部位取材，可提高穿刺的準(zhǔn)確性[20]。在肺穿刺活檢中，以BV圖灌注最豐富的位置作為穿刺靶點(diǎn)，穿刺成功率甚至可達(dá)100%[21]。劉艷[22]等研究表明，ⅠA期宮頸癌中，通過陰道鏡直視下對(duì)病灶定位并活檢存在明顯的主觀性，常無陽性發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)CT上也不易被發(fā)現(xiàn)。而在BV、PS圖上，腫瘤活躍區(qū)域表現(xiàn)為高灌注區(qū)，因此對(duì)灌注較多的區(qū)域定點(diǎn)活檢較容易取得陽性結(jié)果。張金娥等[23]認(rèn)為，良、惡性肺結(jié)節(jié)的BV值和PS值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均為0.000)。以BV≥6ml/100g作為惡性病變的閾值,其敏感度87.3%,特異度100.0%,陽性預(yù)測(cè)值100.0%,陰性預(yù)測(cè)值65.4%,準(zhǔn)確度89.9%。以PS≥30ml/100g·min-1作為惡性結(jié)節(jié)的閾值,則敏感度96.4%,特異度75.0%,陽性預(yù)測(cè)值87.1%,陰性預(yù)測(cè)值87.2%,準(zhǔn)確度88.6%。以BV≥6ml/100g同時(shí)PS≥30ml/100g·min-1作為惡性結(jié)節(jié)的閾值,則敏感度96.8%,特異度92.3%，陽性預(yù)測(cè)值96.8%,陰性預(yù)測(cè)值92.3%,準(zhǔn)確度95.5%。因此對(duì)肺腫塊的良、惡性鑒別診斷有重大意義。在涎腺腫瘤中，CT灌注成像參數(shù)BF、BV、PS值在惡性腫瘤組均比良性腫瘤組高，診斷惡性腫瘤的敏感性為92.3%，細(xì)針細(xì)胞學(xué)穿刺檢測(cè)診斷惡性腫瘤的敏感性為84.6%，因此，CT灌注成像與細(xì)針細(xì)胞學(xué)穿刺檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用可提高涎腺腫瘤診斷的準(zhǔn)確性[24]。在頭顱腫瘤中[25]，CT灌注偽彩圖表現(xiàn)各不相同，腫瘤實(shí)質(zhì)部分血供豐富，染色明顯加重，瘤周水腫無明顯染色，可以清晰地區(qū)分腫瘤病灶及瘤周水腫，其中PS圖能清晰地呈現(xiàn)腫瘤的輪廓、大小以及腫瘤微血管的通透性情況。

在初治的蝶竇淋巴瘤中觀察到BF、BV和PS顯著升高，MTT 顯著降低[26]。在另一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)[27]，惡性淋巴瘤比惰性淋巴瘤灌注更高；而在疾病進(jìn)展的一系列評(píng)估中，從惰性到惡性與灌注值的增加有相關(guān)性；未治療的淋巴瘤比治療后的淋巴瘤有更高的BF、BV和更低的MTT。所以， CT灌注成像有助于評(píng)估惡性淋巴瘤和鑒別治療后殘留的腫瘤組織。

2.3 評(píng)價(jià)腫瘤分期

惡性腫瘤的分期在腫瘤治療方案的制定、預(yù)后的評(píng)估中有非常重要的價(jià)值。因此，在腫瘤治療過程中，準(zhǔn)確的分期至關(guān)重要。對(duì)ⅠA期宮頸癌的研究表明，ⅠA期宮頸癌與正常宮頸組織比較，BV、PS值顯著增高，在CT灌注偽彩圖上呈紅色，能清晰地區(qū)分腫瘤與正常組織，而BF、MTT值升高不明顯，與正常組織差異不顯著，在BF及MTT圖上視覺無法辨認(rèn)[22]。Shibuya[28]等則認(rèn)為，ⅠB～ⅣA期宮頸癌病灶BF值比正常宮頸組織明顯升高，能辨別病灶與正常宮頸組織。這可能是因?yàn)棰馎期宮頸癌新生血管數(shù)量較少，血流灌注不豐富，導(dǎo)致BF值不如ⅠB～ⅣA期宮頸癌升高明顯。在宮頸癌分期中，目前仍采用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期法，而是否有宮旁受侵是區(qū)分ⅡA期和ⅡB期的重要標(biāo)志，是決定治療方案的重要依據(jù)，也是判斷療效及影響預(yù)后的重要因素。而FIGO臨床分期、常規(guī)CT及MRI 評(píng)估宮旁浸潤(rùn)均存在一定主觀性，敏感度及特異性存在爭(zhēng)議[29-30]。殷亮[31]等認(rèn)為利用CT灌注參數(shù)建立的宮旁浸潤(rùn)判別函數(shù)對(duì)宮旁浸潤(rùn)判斷的準(zhǔn)確性高于FIGO分期。劉玉林[32]等研究認(rèn)為，PEI和BV與鼻咽癌分期之間呈正相關(guān)(r=0.46，0.53；P<0.05)，BF和BV與鼻咽癌獨(dú)立T分期之間呈正相關(guān)(r=0.37，0.42；P<0.05)。在CT灌注成像與直腸癌TNM分期關(guān)系的研究中[33]，T分期各組間病灶的BF、TTP、BV的差異有顯著性，從T1到T4，總體上BF有逐漸減少的趨勢(shì)，而TTP、BV呈逐漸增加的趨勢(shì)。N分期中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，其病灶的BF、BV明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的BF明顯高于反應(yīng)性增生淋巴結(jié)。在M分期中，PEI、BF在有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比較中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，6例同時(shí)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移病人其病灶的PEI、BF顯著低于無肝轉(zhuǎn)移病人。

2.4 CT灌注成像在腫瘤放療靶區(qū)中的應(yīng)用

三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療被認(rèn)為是提高腫瘤劑量的有效途徑。在三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療中，準(zhǔn)確勾畫靶區(qū)是精確放療的關(guān)鍵。李彥[34]等研究表明，在兔大腿VX2軟組織腫瘤模型的解剖學(xué)靶區(qū)評(píng)價(jià)中，增強(qiáng)CT勾畫GTV與病理學(xué)GTV基本一致，但是當(dāng)腫瘤侵入周圍肌肉組織時(shí)，增強(qiáng)CT圖像并不能清晰顯示腫瘤邊界，而CT灌注圖像能顯示周圍顯微浸潤(rùn)病灶，清晰顯示邊界，必要時(shí)參照CT灌注圖像可以提高靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性；且CT灌注圖勾畫GTV更接近腫瘤復(fù)合病理大小，其中，BV圖與CTV的一致性最好，能為CTV勾畫提供依據(jù)。在肺癌研究中[35-36]，CT灌注圖像能有效辨別阻塞性肺炎、肺不張，勾畫靶區(qū)時(shí)避開阻塞性肺炎和肺不張區(qū)域，從而使GTV范圍縮小，靶區(qū)的精確性更高，避免了漏照和多照。

2.5 對(duì)放化療敏感性的預(yù)測(cè)及療效評(píng)價(jià)

CT灌注成像能了解腫瘤內(nèi)部的血流灌注情況，而常規(guī)增強(qiáng)CT和MRI不能全面反映血流動(dòng)力學(xué)改變，因此CT灌注成像可用于放化療敏感性的預(yù)測(cè)及療效評(píng)價(jià)。在頭頸部鱗癌中，灌注越低，局部放射治療失敗的可能性越大[37]。CT灌注參數(shù)能作為已放療的頭頸部鱗癌患者局部治療失敗的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。相關(guān)研究表明，與治療失敗的患者相比，獲得局部控制的患者的BF和PS參數(shù)具有更加重要的意義[38]。李建生等[39]對(duì)宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，宮頸癌放化療后1個(gè)月內(nèi)的BF和BV值明顯高于治療前，這可能是由于組織充血、水腫引起；而放化療后6月至1年，BF和BV值明顯低于治療前，這可能是由于放化療后血管內(nèi)皮變性壞死、血管閉塞，從而導(dǎo)致灌注減少。研究發(fā)現(xiàn)[40]，誘導(dǎo)化療后發(fā)現(xiàn)BV、BF和PS不同程度的降低?；熀笤贑T灌注參數(shù)中BV降低20%和內(nèi)鏡下腫瘤體積降低50%有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。另一個(gè)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，化療后在應(yīng)答組BF和 BV顯著降低，MTT顯著升高?；熀驜F、BV降低與腫瘤體積的減小存在相關(guān)性[41]。

2.6 隨訪

在常規(guī)CT和MRI上很難區(qū)別治療后的改變和腫瘤復(fù)發(fā)，因?yàn)樗麄冊(cè)鰪?qiáng)的程度很相似[42]。在口腔和口咽鱗癌的放化療后的調(diào)查中，初治和復(fù)發(fā)的腫瘤之間的灌注參數(shù)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01),疾病復(fù)發(fā)比治療后改變的BF的基線顯著升高[43]。在另一個(gè)鼻咽癌放射治療的研究中，腫瘤復(fù)發(fā)比治療后改變有更高的BF、BV和PS[44]。

3 存在的問題與展望

CT灌注的優(yōu)點(diǎn)包括它應(yīng)用的廣泛性、獲取圖像快、與MRI比較費(fèi)用相對(duì)較低，患者容易檢測(cè)。而且，它能在常規(guī)CT掃描中同時(shí)完成，可將常規(guī)CT形態(tài)學(xué)評(píng)估和CT灌注生理學(xué)評(píng)估在一次檢查中完成。在分析患者的影像時(shí)，將CT灌注圖像、CT增強(qiáng)圖像、MRI圖像、PET/CT圖像等相關(guān)輔助檢查相結(jié)合，可以提高診斷的準(zhǔn)確率[10-13、45]。

我們最關(guān)注CT灌注的是暴露在電離輻射中的風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)患者需要連續(xù)的監(jiān)測(cè)治療效果時(shí)。通過減小球管電流和球管電勢(shì)能減少輻射劑量。同樣，對(duì)腦部CT灌注的研究認(rèn)為[46-47]，使用更高的時(shí)間采樣率的協(xié)議能大幅降低輻射暴露。而且，使用圖像重建方法成功地減少了CT輻射劑量而保證了圖像質(zhì)量[48]。這些方法能降低CT灌注的輻射劑量。CT灌注在縱軸上動(dòng)態(tài)獲取器官和某一位置的范圍是有限的，因?yàn)?4排CT掃描軟組織最大范圍為4cm。最近引進(jìn)的128、256、320排探測(cè)器的CT掃描儀有可能克服這些缺陷[10-13、49]。更高的、更寬的縱軸覆蓋(最高達(dá)16cm)多探測(cè)器CT掃描儀(128和256排探測(cè)器)的廣泛使用能使一個(gè)球管旋轉(zhuǎn)包括單器官CT灌注[12]。CT灌注掃描和PET-CT系統(tǒng)的綜合應(yīng)用聯(lián)合評(píng)估腫瘤的灌注和葡萄糖代謝。這樣對(duì)腫瘤活性的生物學(xué)表現(xiàn)有更多的了解，這些信息對(duì)研究和臨床應(yīng)用時(shí)非常重要[50]。

總之，CT灌注在惡性腫瘤生物學(xué)行為的評(píng)估、診斷、鑒別診斷、分期、放療靶區(qū)勾畫、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估及隨訪中扮演著重要的角色，它能測(cè)量腫瘤的范圍，探測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)測(cè)治療效果，鑒別復(fù)發(fā)與治療后的改變。用于惡性腫瘤治療后的監(jiān)測(cè)。

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2015- 11- 06

2016- 01- 12

昝 寧(1989-)，男，四川廣元人，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤放化療。

△范 娟，主任醫(yī)師,E-mail：34894649@qq.com

R730.44

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10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.01.012