吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案與長春瑞濱單藥方案治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

張 杰， 徐 可， 王少龍

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 成都 610500)

?臨床研究?

吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案與長春瑞濱單藥方案治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

張 杰， 徐 可， 王少龍△

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 成都 610500)

目的：評價吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案與單藥長春瑞濱方案在治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效及不良反應(yīng)。方法： 2009年10月至2012年12月，我科收治的符合治療條件的晚期乳腺癌患者共126例，隨機(jī)分為吉西他濱聯(lián)合紫杉醇組(GT組)及單藥長春瑞濱組(NVB組)，觀察有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)及不良反應(yīng)。采用χ2檢驗(yàn)比較各組治療有效率、疾病控制率及不良反應(yīng)，采用Kaplan-Meier法計算生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率的比較。結(jié)果： GT組較NVB組在RR及OS方面有優(yōu)勢(P=0.033；P=0.013)，在DCR、PFS方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.440；P=0.159)，在不良反應(yīng)方面有較多的中重度白細(xì)胞減少(P=0.025)、輕度惡心嘔吐(P=0.035)、便秘(P=0.030)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛(P=0.000)及疲乏無力(P=0.003)。結(jié)論： 對于身體狀況較好的患者，使用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案較單藥長春瑞濱方案有助于提高患者的RR及OS，但需注意不良反應(yīng)的監(jiān)測及相應(yīng)的處理。

吉西他濱聯(lián)合紫杉醇；長春瑞濱；蒽環(huán)類耐藥；轉(zhuǎn)移性乳腺癌

乳腺癌是我國女性常見的惡性腫瘤。近年來，隨著常規(guī)體檢的普及，化療、分子靶向治療及內(nèi)分泌治療的逐步規(guī)范，使得乳腺癌病死率逐年下降，但發(fā)病率迅速攀升[1-2]。而在臨床工作中我們觀察到，對蒽環(huán)類化療藥物耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療效果并不理想。此類患者的后繼治療中，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT方案)[3]及單藥長春瑞濱方案(NVB方案)[4]均為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌的可選治療方案，有研究報道GT方案在有效率(response rate, RR)、疾病進(jìn)展時間(time to progression, TTP)及中位生存期(median survival time, MST)等指標(biāo)上均優(yōu)于單藥紫杉醇[3]。而且，在患者生活質(zhì)量的提高上，GT方案較單藥紫杉醇[5]或不繼續(xù)治療觀察[6]均有優(yōu)勢。但是，因?yàn)椴o相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，所以GT方案與NVB方案對于晚期乳腺癌患者的治療作用及不良反應(yīng)方面的優(yōu)劣尚不清楚。對于此類患者而言，哪種化療方案可作為優(yōu)選方案選擇？為了對這個問題作出解釋，本研究中我們將此類患者隨機(jī)分為2組，分別使用GT方案及NVB方案化療，觀察其療效及不良反應(yīng)等指標(biāo)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

自2009年10月至2012年12月，我科收治的符合治療條件的晚期乳腺癌患者共126例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為GT組及NVB組進(jìn)行治療，分組資料見表1，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。

所有入組患者均需符合以下條件：女性；體能狀況評分可耐受化療，即卡氏評分>70分(karnofsky performance status，KPS)；有明確及完整的病理學(xué)診斷依據(jù)；無可能的化療禁忌，如心功能不全、肝腎功不全、既往化療后骨髓功能不佳或全身其他系統(tǒng)疾病可能無法耐受化療者均需排除；既往治療后(指確診乳腺癌后所接受的治療方案，包括可能的手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌治療等)出現(xiàn)可評估的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(局部復(fù)發(fā)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、單純骨轉(zhuǎn)移或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移不能入組)；既往治療過程中曾接受過一種包含蒽環(huán)類藥物的輔助化療方案(如此方案中含有紫杉類藥物則需停用紫杉醇后的6個月內(nèi)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展)；雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor- 2, HER- 2)均為陰性的患者；ER、PR受體陰性，HER-2陽性患者不愿或無法接受曲妥珠單抗治療者；ER、PR受體陽性，HER- 2陰性患者接受內(nèi)分泌治療(至少兩種內(nèi)分泌治療方案)無效后；簽署知情同意書，文化水平可理解治療計劃并能按計劃配合治療、隨訪工作的完成。

1.3 治療方案及用藥

GT方案：紫杉醇135 mg/m2，第1天；吉西他濱1 000 mg/m2靜滴，第1、8天(吉西他濱在紫杉醇之后使用)，每21天重復(fù)(如因白細(xì)胞降低等并發(fā)癥推遲治療，推遲時間不能超過14天)。NVB單藥方案：25 mg/m2，第一天，每周一次(如因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療推遲，推遲時間不能超過7天)。兩種方案均用藥至病情進(jìn)展或患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止化療。建議所有患者行深靜脈置管以減輕靜脈炎可能。治療期間常規(guī)使用止吐藥物、保護(hù)肝臟、心臟藥物。骨轉(zhuǎn)移患者常規(guī)使用雙磷酸鹽。

所有患者治療前均行基線評估，治療期間按計劃進(jìn)行復(fù)查，收集療效及不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)。待患者病情進(jìn)展后進(jìn)入隨訪觀察期。

1.4 評估指標(biāo)及安排

1.4.1 基線評估 心電圖、超聲心動圖、胸腹部CT增強(qiáng)掃描、頭部MRI、骨掃描、血常規(guī)、肝腎功電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原。

1.4.2 治療期間評估 每周復(fù)查血常規(guī)、每四周復(fù)查肝腎功電解質(zhì)及心電圖、每八周復(fù)查胸腹部CT增強(qiáng)掃描及頭部MRI、每六個月復(fù)查骨掃描(如有必要)。進(jìn)展后進(jìn)入隨訪期。

1.4.3 療效評價指標(biāo) 按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RESIST 1.1版)進(jìn)行評估，治療期間的療效評價分為：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)及進(jìn)展(progressive disease, PD)。判定為CR或PR的患者需在判定4周后進(jìn)行確認(rèn)評估。

至今為止，GEVIs已成功在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中的神經(jīng)元細(xì)胞和從昆蟲到小鼠的許多種動物的完整大腦中，記錄了單個動作電位。這一技術(shù)最有前景之處在于它有可能實(shí)現(xiàn)記錄膜電位除了劇烈電位變化之外的、微小的閾下變化，以此反映出神經(jīng)元細(xì)胞從周圍細(xì)胞中接收到的訊息。科恩說：“電壓成像讓人們看到體內(nèi)神經(jīng)元的輸入信號，這在以前如同是天方夜譚?！?/p>

表1 兩組患者的臨床資料

(轉(zhuǎn)下表)

(接上表)

患者一般情況GT組NVB組P轉(zhuǎn)移(臟器計數(shù)) 1個3229 2個19190.914 3個及以上78激素受體情況 ER(-)40420.473 ER(+)1814初治時的病理學(xué)分化程度 高分化2422 中分化16140.768 低分化1820初治時的原發(fā)病灶大小 ≤5cm37360.956 >5cm2120有無合并其他慢性疾病 有14130.908 無4443

1.4.4 不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn) 按照常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE 4.0)對出現(xiàn)的常見治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行分級。如出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)，本周期化療暫停，給予積極對癥處理后觀察患者恢復(fù)情況，如能按時進(jìn)行下周期治療的患者，化療藥物減量至75%，治療后如仍出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)則考慮出組。

1.4.5 觀察指標(biāo) 有效率(response rate, RR)：CR、PR患者占該組所有患者的比例。疾病控制率(disease control rate, DCR)：CR、PR及SD患者占該組所有患者的比例。無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)：從隨機(jī)入組接受治療至患者腫瘤進(jìn)展或死亡的時間?？偵嫫?overall survival, OS)：自患者入組接受治療開始至最終死亡的時間。不良反應(yīng)(按出現(xiàn)的嚴(yán)重程度分級記錄)。

1.5 隨訪安排

所有患者出組后均進(jìn)入隨訪期，指派專人負(fù)責(zé)隨訪工作，所有患者均采用電話隨訪或返院復(fù)查的方式進(jìn)行，隨訪終止時間為2015年5月1日，GT組失訪2例，NVB組3例，失訪的患者計為死亡，死亡時間以末次隨訪時間為準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計方法

使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用χ2檢驗(yàn)比較各組治療有效率、疾病控制率及不良反應(yīng)，采用Kaplan-Meier法計算兩組各自的生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間生存率的比較。檢驗(yàn)效能α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

126例患者隨機(jī)入組接受治療，GT方案治療組及NVB治療組各63例，因進(jìn)展后患者自行接受其他抗腫瘤治療導(dǎo)致GT方案組出組5例，NVB治療組7例。最終，GT組共58例、NVB組共56例完成治療及隨訪。GT組平均化療周期數(shù)為6.10±2.284個周期，NVB組化療的平均時長為5.55±1.536個月。

2.1 近期療效：有效率(RR)及疾病控制率(DCR)

GT組CR 1例，PR 29例，SD 17例，PD 11例；NVB組CR 0例，PR 17例，SD 24例，PD 15例。兩組患者的RR有統(tǒng)計學(xué)差異(51.72%與30.36%，χ2=4.523，P=0.033)，GT組較優(yōu)，兩組間的DCR無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(81.03%與73.21%，χ2=0.595，P=0.440)。

2.2 近期療效：無進(jìn)展生存期(PFS)

平均PFS：GT組為6.193月(5.590～6.796月)，NVB組為5.663月(5.248～6.077月)。中位PFS：GT組為5.0月(4.328～5.672月)，NVB組為6.0月(5.591～6.409月)?？傮w評價：χ2=1.986，P=0.159。差別無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。

圖1 兩組間PFS的比較

2.3 遠(yuǎn)期療效：總生存期(OS)

平均OS：GT組為16.116月(14.346～17.885月)，NVB組為13.340月(12.422～14.257月)。中位OS：GT方案組為14.0月(12.964～15.036月)，NVB組為14.0月(13.035～14.965月)?？傮w評價：χ2=6.107，P=0.013。差別有統(tǒng)計學(xué)意義，GT組較優(yōu)，見圖2。

2.4 不良反應(yīng)

患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度分級后以最重的分級記錄。在血液學(xué)毒性中，GT方案相比NVB方案可導(dǎo)致更多的Ⅲ、Ⅳ級白細(xì)胞減少(67.24% vs. 44.64%，χ2=5.027，P=0.025)。而Ⅰ、Ⅱ度白細(xì)胞降低則是NVB方案較多(50% vs. 29.31%，χ2=4.275，P=0.039)。在消化道不良反應(yīng)方面，GT方案相比NVB方案可導(dǎo)致更多的Ⅰ、Ⅱ度惡心嘔吐(53.45% vs. 32.14%，χ2=4.444，P=0.035)及Ⅰ、Ⅱ度便秘(36.21% vs. 16.07%，χ2=4.728，P=0.030)。在全身反應(yīng)方面，GT方案相比NVB方案相比可導(dǎo)致更多的肌肉關(guān)節(jié)疼痛(50% vs. 3.57%，χ2=28.720，P=0.000)及疲乏無力(67.24% vs. 37.50%，χ2=8.951，P=0.003)。此外，GT方案組中有8例患者因?yàn)槌霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止，而NVB治療組有4例(數(shù)據(jù)未列出，13.79% vs. 7.14%，P>0.05)。具體數(shù)據(jù)見表3。

圖2 兩組間OS的比較

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 [例(%)]

注：* 表示兩組間相應(yīng)級別的數(shù)據(jù)對比有統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討 論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，隨著治療手段的增加及治療的規(guī)范，越來越多的患者可以長期存活。但仍有部分患者因治療效果不佳出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡。對于既往曾接受過化療的患者而言，蒽環(huán)類藥物是常用藥物[7-8]。在接受蒽環(huán)類藥物治療后的乳腺癌患者中，如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可供選擇的化療方案并不多，其中，吉西他濱單藥方案[9]與聯(lián)合化療方案[3, 10-12]及長春瑞濱單藥治療方案均為可選擇的有效方案。但是，在遇到類似患者時，選擇哪種方案可能使患者獲益更多卻并不明確。長春瑞濱的抗腫瘤機(jī)制與吉西他濱及紫杉醇不同，所以本研究的重點(diǎn)并非并是觀察這兩種方案在治療過程中是否有效，而在于對特定人群使用何種方案可能使患者獲益更多。

我們發(fā)現(xiàn)，GT方案及單藥NVB方案在有效率上存在差異，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，GT方案優(yōu)于NVB方案，但在疾病控制率上卻沒有明顯差異，說明GT方案較NVB方案CR、PR的患者較多，而NVB方案SD的患者較多，這可能與使用聯(lián)合治療方案對于患者的治療作用可能更強(qiáng)有關(guān)，但也可能存在其他因素，因?yàn)槟壳安o明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者聯(lián)合化療方案一定優(yōu)于單藥治療方案。

對于無進(jìn)展生存期而言，我們的結(jié)論是兩方案沒有明顯差異，但我們觀察到兩組的平均PFS與中位PFS間的趨勢并不相符，GT組的平均PFS較長，而NVB組的中位PFS較長，這主要是因?yàn)镚T組中有少數(shù)患者有較長的PFS所致。而對于總生存期而言，整體比較的結(jié)果是GT方案較優(yōu)，在中位OS結(jié)果近似的情況下，GT組的平均OS較長，這主要是因?yàn)镚T組有部分患者的生存時間較長，有患者能存活超過2年，這與Jones 等人的報道[13]相符。這可能與經(jīng)過積極治療達(dá)到CR或PR對疾病有一定的控制作用有關(guān)。

在不良反應(yīng)方面，我們觀察到GT方案較NVB方案有更多的的不良反應(yīng)，特別是在中重度白細(xì)胞降低，輕度惡心嘔吐、便秘(可能與GT方案組使用較多的止吐藥物有關(guān))及全身不適等方面，但對于一般情況較好的患者而言，經(jīng)過積極對癥處理后大部分患者可繼續(xù)接受治療，因治療不良反應(yīng)出組的患者數(shù)兩組間對比并無統(tǒng)計學(xué)差異。

本研究還存在不足之處，其一是入選的患者例數(shù)較少，這主要與本研究入組條件較為苛刻及單一研究機(jī)構(gòu)的患者數(shù)有限有關(guān)，我科仍在繼續(xù)收集病例，以期增加入組患者的例數(shù)進(jìn)而進(jìn)行多因素分析以期校正可能的混雜因素。其二是是對于HER-2情況是否影響化療方案的選擇在本研究中并未涉及。其三是有少部分患者在接受本研究治療計劃后出現(xiàn)進(jìn)展，但仍有較好的身體條件及體能狀態(tài)評分，不過卻未繼續(xù)調(diào)整方案治療，此類患者是否可能在后繼調(diào)整方案后的治療中獲益尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究。

綜上，本研究討論了蒽環(huán)類藥物耐藥后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可行的化療方案的選擇，結(jié)果提示對于身體狀況良好的既往使用蒽環(huán)類藥物后耐藥的患者，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案較單藥長春瑞濱方案而言是優(yōu)選的姑息治療方案，可以提高此類患者的總生存期，但對于可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)需要重視，做好相應(yīng)的預(yù)防及處理。

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Gemcitabine plus Paclitaxel Regimen and Vinorelbine Single Agent Regimen for Anthracycline-resistant Metastatic Breast Cancer

Zhang Jie, Xu Ke, Wang Shaolong△

(DepartmentofOncology,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the difference in curative effect and adverse events between gemcitabine plus paclitaxel regimen and vinorelbine single agent regimen in treating anthracycline-resistant metastatic breast cancer patients. Methods: From Oct. 2009 to Dec.2012, 126 cases of metastatic breast cancer who met the criterion we established for this study were collected and randomized into gemcitabine plus paclitaxel group (GT group) and vinorelbine group (NVB group). The observation end points included response rate (RR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and adverse events. Chi-square test was used to compare the RR, DCR and adverse events in both groups and Kaplan-Meier method was used to estimate the survival rate in both arms. Log-rank test was used to compare the survival rate of each group. Results: GT group，compared with NVB group, had better results in RR and OS and the differences were statistically significant (P=0.033；P=0.013). The results in DCR and PFS, however, had no statistically significant difference (P=0.440；P=0.159). GT group had more grade 3～4 adverse events of leucopenia (P=0.025), more grade 1～2 adverse events of nausea and vomiting (P=0.035), constipation (P=0.030), myalgia or arthralgia (P=0.000) and fatigue (P=0.003). Conclusion: Compared to NVB regimen, GT regimen may increase the RR and OS in patients of better physical condition but we should pay more attention to the adverse events.

Gemcitabine plus Paclitaxel; Vinorelbine; Anthracycline-resistant; Metastatic Breast Cancer

2015- 09- 08

2016- 01- 25

張 杰(1982-)，男，新疆奎屯人，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向：惡性腫瘤的化療及多藥耐藥。

△王少龍，主任醫(yī)師，E-mail: wangslzlk@126.com

R373.9；R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.01.003