周健鋮　唐駿　李素娥　張玉桃

【摘要】目的通過分析新生兒化膿性中耳炎病程早期IL6及HsCRP的變化，尋找聯(lián)合檢測(cè)對(duì)極早發(fā)現(xiàn)及治療新生兒化膿性中耳炎的意義。方法將40例化膿性中耳炎新生兒作為感染組，取其急性期及恢復(fù)期血清做為測(cè)定對(duì)象，采用免疫比濁及ELISA法測(cè)定，將同期40例正常新生兒相同時(shí)間段血清作為對(duì)照組，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較所得結(jié)果。結(jié)果結(jié)合臨床檢查發(fā)現(xiàn)，感染組血清IL-6和hs-CRP急性期結(jié)果分別為IL-6（34.71±13.62）ng/L，hs-CRP（11.75±3.08）mg/L，均顯著高于恢復(fù)期和同期對(duì)照組水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合檢測(cè)IL-6和hs-CRP其敏感度83.2%，特異度達(dá)79.9%，與單獨(dú)檢測(cè)IL-6和hs-CRP相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論新生兒化膿性中耳炎病情早期，IL-6的檢測(cè)結(jié)果會(huì)比hs-CRP更敏感，IL-6和hs-CRP的聯(lián)合檢測(cè)其敏感度及特異度高于單個(gè)指標(biāo)，結(jié)合耳科檢查可以明顯可以為判斷化膿性中耳炎提供早期依據(jù)，減少新生兒化膿性中耳炎的漏診、誤診率。

【關(guān)鍵詞】新生兒；急性化膿性中耳炎；白細(xì)胞介素6；超敏C反應(yīng)蛋白；早期

【中圖分類號(hào)】R722.19 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-0616（2015）21-19-04

中耳炎在兒童期發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥也多，是聽力損失的主要原因之一。而有資料表明，兒童越早患第一次中耳炎，以后就越有可能存在中耳炎復(fù)發(fā)的可能。新生兒易患中耳炎且不能自述癥狀，其臨床表現(xiàn)很不典型。新生兒期基本上很難觀察到耳痛表現(xiàn)，多以非特異性表現(xiàn)（黃疸）為主，其余可伴外耳溢液及發(fā)熱表現(xiàn)，而且容易合并其他呼吸道感染（如上呼吸道感染、肺炎），甚至嚴(yán)重感染（如敗血癥、化膿性腦膜炎）。而且遇上臨床經(jīng)驗(yàn)不足的基層醫(yī)務(wù)工作者，往往只注重上呼吸道及全身癥狀的檢查，忽視中耳炎存在的可能，而且部分患兒有時(shí)不配合查體亦可導(dǎo)致誤診及漏診情況。結(jié)合我鎮(zhèn)部分常住外來人口有常用不潔銳利工具給新生兒掏耳不良習(xí)慣，部分家屬甚至有用母乳給新生兒滴耳習(xí)俗，而新生兒耳部屏障發(fā)育欠完善，導(dǎo)致耳部易受感染，故常見新生兒期不明原因哭鬧及持續(xù)難退黃疸，最后經(jīng)耳鏡檢查確診為化膿性中耳炎者不在少數(shù)。但新生兒診斷存在困難，外耳道耵聹難以取出導(dǎo)致觀察困難，耳道狹窄，無法配合鼓氣耳鏡和鼓室導(dǎo)抗的測(cè)量，而且往往難以確定中耳積液的存在與否。尋找與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且具備敏感及特異性的感染診斷指標(biāo)，本研究選用IL-6及超敏CRP，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)病情變化及指導(dǎo)臨床抗感染治療具有價(jià)值。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2015年2月在東莞市常平醫(yī)院住院患者共40例（男26例，女14例），日齡6～28d，胎齡為37⁺⁵～40⁺²周，均為順產(chǎn)分娩，出生體重3.0～4.2kg，平均（3.6±0.3）kg，參照1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)確診新生兒化膿性中耳炎患兒40例作為觀察組（感染組）。臨床表現(xiàn)：啼哭不止31例，高熱11例，拒食6例，抓耳、搖頭10例，睡眠中驚醒后哭鬧不安18例。取同期產(chǎn)后區(qū)及兒保室體檢無臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明患病的同齡健康新生兒40例（男29例，女11例）為對(duì)照組，除出生時(shí)伴窒息搶救史及生后發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)、呼吸、循環(huán)、血液等系統(tǒng)疾患者。各組胎齡、出生體重、分娩方式、性別組成等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2研究方法

征得醫(yī)院倫理委員會(huì)及家屬同意，觀察組于病程急性期（1～3d）及恢復(fù)期（7～10d）分別取靜脈血2～4mL，對(duì)照組亦于同期抽取相等靜脈血量。取血后立即低溫離心，取其上清液于70℃保存。超敏C反應(yīng)蛋白用庫爾特定蛋白儀免疫比濁法測(cè)定，儀器為日立7180全自動(dòng)生化分析儀，試劑為英國朗道hs-CRP檢測(cè)試劑，血清IL-6采用雙抗體夾心ELISA法，采用美國Genzym公司產(chǎn)品試劑盒，按試劑盒說明書進(jìn)行測(cè)定。其他檢查包括血常規(guī)、血培養(yǎng)及耳科耳鏡檢查。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《現(xiàn)代小兒耳鼻咽喉科學(xué)》新生兒化膿性中耳炎診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定：（1）迅速發(fā)生的病史；（2）中耳滲液的存在；（3）中耳感染的癥狀和征象。其臨床表現(xiàn)可為迅速發(fā)作的癥狀和征象，小嬰兒可表現(xiàn)為易激惹、耳漏或與上呼吸道感染重疊的表現(xiàn)。中耳滲出以鼓氣耳鏡確診，同時(shí)可由鼓室壓力圖和（或）聲反射輔證。必要時(shí)行鼓膜穿刺抽出液或鼓膜穿孔導(dǎo)致的外耳滲液確診。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)資料用（x±s）表示，多組問比較采用方差分析，感染組與對(duì)照組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用x²檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用ROC曲線計(jì)算曲線下面積、特異性和敏感性。特異度=非感染患兒中陰性例數(shù)/非感染患兒總數(shù)×100%，敏感度=感染患兒中陽性例數(shù)/感染患兒總數(shù)×100%，約登指數(shù)=（敏感度+特異度）-1。

2結(jié)果

2.1兩組血清水平比較

感染組血清IL-6和hs-CRP急性期指標(biāo)均顯著高于恢復(fù)期（病程7～10d）和對(duì)照組水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），恢復(fù)期觀察組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2ROCN線分析敏感度

以敏感度為縱坐標(biāo)，特異度為橫坐標(biāo)繪制各指標(biāo)不同臨界值下的ROC曲線。兩項(xiàng)指標(biāo)及其聯(lián)合檢測(cè)判斷新生兒化膿性中耳炎的敏感度及特異度可見表2、圖1。根據(jù)ROC曲線分析，hs-CRP檢測(cè)以11.05mg/L為臨界值，IL-6檢測(cè)以33.25ng/L為臨界值，ROC曲線提示感染組血清IL-6和hs-CRP水平曲線下面積（AUC）分別為0.81、0.76；IL-6的診斷敏感度為82.4%，特異度為68.4%，準(zhǔn)確度77.38%，陽性預(yù)測(cè)值90.09%，陰性預(yù)測(cè)值62.13%，約登指數(shù)50.8；hs-CRP的診斷敏感度為70.9%，特異度為69.2%，準(zhǔn)確度67.29，陽性預(yù)測(cè)值93.98%，陰性預(yù)測(cè)值，45.43%，約登指數(shù)40.1；IL-6+hs-CRP的診斷敏感度為83.2%，特異度為79.9%，準(zhǔn)確度75.22%，陽性預(yù)測(cè)值85.62%，陰性預(yù)測(cè)值68.27%，約登指數(shù)63.1。結(jié)果表明，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，其敏感度及特異度均高于單項(xiàng)檢測(cè)，即可減少誤診率，又可降低漏診率，從而提高診斷的準(zhǔn)確性。endprint

3討論

新生兒急性化膿性中耳炎因其自身生理性特點(diǎn)，咽鼓管短而直，比較水平，細(xì)菌、病毒及乳汁、嘔吐物易經(jīng)咽鼓管進(jìn)入鼓室。加之咽鼓管軟骨彈性較差，咽鼓管開閉的肌肉收縮功能特別差，當(dāng)鼓室處于負(fù)壓時(shí)，咽鼓管軟骨段塌下閉合，失去正常調(diào)節(jié)能力，嬰幼兒鼓膜厚，富于彈性，不易發(fā)生穿孔，甚至中耳已經(jīng)蓄膿，而鼓膜尚無明顯紅腫改變，加上中耳炎的隱蔽特點(diǎn)，患兒無法自述癥狀，而且新生兒自身難以配合鼓氣耳鏡和鼓室導(dǎo)抗的測(cè)量，使新生兒化膿性中耳炎的誤診、漏診率居高不下。故尋找特異性的生物學(xué)指標(biāo)hs-CRP和IL-6有助于協(xié)助診斷。

IL-6是新生兒嚴(yán)重感染發(fā)病機(jī)制中重要的炎癥介質(zhì)，為細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心成員，可作為一個(gè)早期敏感指標(biāo)判斷新生兒嚴(yán)重感染（包括化膿性中耳炎）。IL-6是機(jī)體受炎癥刺激后由T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核一巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，可由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生，其參與誘導(dǎo)B細(xì)胞及T細(xì)胞的分化，參與機(jī)體免疫應(yīng)答，是炎癥反應(yīng)的觸發(fā)劑。在一般情況下，機(jī)體血清IL-6表達(dá)水平極低，但在嚴(yán)重炎癥反應(yīng)時(shí)，多因素可誘導(dǎo)IL-6的合成與釋放。新生兒感染早期（1～2d）IL-6即顯著升高，感染1周后才逐漸降至正常范圍。Kashlan等研究表明，在臨床癥狀出現(xiàn)前2d，血中IL-6水平已明顯升高，其作為早期判斷新生兒感染的指標(biāo)，其水平的升高和疾病的嚴(yán)重程度成正比。但有相關(guān)研究表明，IL-6在感染后48h后已大幅度下降。因此，IL-6對(duì)于新生兒嚴(yán)重感染雖有早期預(yù)見性，但其診斷敏感度受時(shí)間限制影響。故尋找出現(xiàn)相對(duì)較晚及具備特異性的生物學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，有助于提高診斷的準(zhǔn)確度及靈敏度。本組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，IL-6于病情早期出現(xiàn)的敏感度要明顯高于hs-CRP。且急性期水平明顯高于恢復(fù)期水平（P<0.05），恢復(fù)期水平略高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

CRP是機(jī)體組織受到各種損傷或炎癥刺激后由肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，因能與肺炎鏈球菌細(xì)胞壁C-多糖結(jié)合而得名，主要受由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的調(diào)節(jié)，hs-CRP是一種敏感炎癥和組織損傷標(biāo)志物，其與炎癥和組織損傷的嚴(yán)重程度呈密切相關(guān)。有研究表明，與病毒性感染hs-CRP升高不明顯相比，細(xì)菌、支原體所引起的感染可在急性期觀測(cè)到hs-CRP顯著升高。且目前多項(xiàng)研究表明，血清CRP表達(dá)水平與患者病情、組織損傷嚴(yán)重程度呈緊密聯(lián)系，急性期hs-CRP表達(dá)水平可急速升高，與病情呈同步性變化。但在新生兒出生早期，hs-CRP受影響因素較多，單獨(dú)檢測(cè)對(duì)新生兒早期細(xì)菌感染的診斷意義有限。為提高診斷的特異性，聯(lián)合IL-6等生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)可改善其單獨(dú)診斷的局限性。本研究表明，急性期水平明顯高于恢復(fù)期水平（P<0.05），恢復(fù)期水平略高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

本研究結(jié)果顯示，在新生兒化膿性中耳炎病情早期，在無特異性的臨床表現(xiàn)，且患兒往往無法配合耳鏡檢測(cè)時(shí)，可考慮采用特異性的生物學(xué)指標(biāo)hs-CRP和IL-6協(xié)助診斷。IL-6在新生兒化膿性中耳炎感染早期出現(xiàn)峰值更早，比hs-CRP更敏感，但hs-CRP亦具有其陽性率更高的優(yōu)勢(shì)。單獨(dú)檢測(cè)IL-6或CRP，其敏感度、特異度稍低，參考價(jià)值一般，而聯(lián)合檢測(cè)IL-6及CRP，其敏感度及特異度明顯升高，敏感度達(dá)83.2%，特異度達(dá)79.9%，約登指數(shù)為63.1。故本研究采用多種指標(biāo)（IL-6和hs-CRP）聯(lián)合檢測(cè)，再加上耳科配合動(dòng)態(tài)觀察，更可以提高檢測(cè)的陽性率，減少漏診和誤診的發(fā)生。結(jié)合我院所處珠江三角洲市級(jí)鎮(zhèn)屬單位，外來人口居多，科普知識(shí)匱乏及喂奶姿勢(shì)不正確，居住環(huán)境不理想，新生兒化膿性中耳炎呈多發(fā)，而耳科檢查往往未能及時(shí)開展。在患兒臨床表現(xiàn)不明顯及不典型的時(shí)候，能通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)排查新生兒化膿性中耳炎并治療，能減少鼓膜穿刺幾率及兒童時(shí)期中耳炎復(fù)發(fā)率，對(duì)新生兒化膿性中耳炎病情早期檢測(cè)、使用抗生素治療時(shí)機(jī)提供依據(jù)，有很強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義，體現(xiàn)其在新生兒化膿性中耳炎早期的預(yù)警作用。IL-6、hs-CRP升高對(duì)新生兒化膿性炎癥有意義，但亦存在其局限性，不能直接提示有化膿性中耳炎，所以遇到疑似化膿性中耳炎的新生兒時(shí)，仍需積極尋找化膿灶。特別是原因不明的上呼吸道感染癥狀或急性傳染病過程中出現(xiàn)高熱、煩躁，撓耳、搖頭或腦膜刺激癥，嚴(yán)重鼻塞或曾有嗆咳病史時(shí)仍要結(jié)合耳科檢查。因?yàn)槎R的地位不能忽視，因其能較準(zhǔn)確地定位病灶，有助于鑒別滲出性中耳炎、外耳道異物、外耳道癤、彌漫性外耳炎、外耳濕疹、鼓膜外傷、耵聹栓塞等。作為新生兒檢查的特殊性，阻抗測(cè)聽法和顳骨薄斷層CT亦能作為很好的補(bǔ)充及可選手段，對(duì)確診中耳炎有重要的參考價(jià)值。但I(xiàn)L-6、hs-CRP的檢測(cè)手段簡(jiǎn)單，費(fèi)用較低，很適合基層醫(yī)院新生兒化膿性中耳炎早期的排查。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)hs CRP和IL-6明顯優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)，具有相當(dāng)?shù)拿舾卸燃疤禺愋?，能夠有效協(xié)助早期新生兒化膿性中耳炎的排查。endprint