血糖波動與老年人糖尿病血管并發(fā)癥的研究進展

段建芳，金鳳鐘，王曉明，蘇 慧

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院老年病科，西安 710032)

近年來，隨著經(jīng)濟水平的快速發(fā)展以及人們生活方式的改變，2型糖尿病患病人數(shù)迅速增長，目前糖尿病已經(jīng)成為危害人類健康的三大慢性非傳染性疾病之一。我國于2007至2008年[1]進行的大規(guī)模糖尿病流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，>20歲成年人糖尿病患病率為9.7%，并且患病率隨著年齡的增長而增長，其中20～39歲、40～59歲和≥60歲人群的患病率分別為3.2%、11.5%和20.4%。而我國人口老齡化已經(jīng)進入快速發(fā)展階段，據(jù)2015年統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，≥60歲人口達2.22億，占總?cè)丝诘?6.15%，因此老年2型糖尿病患者應(yīng)作為我國糖尿病防治的重點人群。

糖尿病慢性并發(fā)癥可累及全身各重要器官，主要包括微血管病變和大血管病變，大多數(shù)糖尿病患者死于動脈粥樣硬化性心血管疾病或糖尿病腎病，已經(jīng)嚴(yán)重危害了老年患者的生存質(zhì)量及縮短了預(yù)期壽命，因此老年人糖尿病主要是以減少微血管和大血管并發(fā)癥為治療目標(biāo)。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(The Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)[2]和英國糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)[3]最早支持在早期2型糖尿病患者中進行強化降糖治療；嚴(yán)格控制血糖水平可以降低糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險；其還確立了糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)水平為血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”。而控制糖尿病心血管風(fēng)險行動研究組(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group，ACCORD)[4]對曾經(jīng)患有心血管疾病或伴有心血管危險因素的2型糖尿病患者(平均年齡為62.2歲)給予強化降糖(目標(biāo)HbA1c<6.0%)治療，平均隨訪3.5年后，發(fā)現(xiàn)主要心血管事件的發(fā)生率并沒有降低，并且死亡率比標(biāo)準(zhǔn)治療組(目標(biāo)HbA1c水平為7.0%～7.9%)高。HbA1c水平反映患者近2～3個月的平均血糖水平，臨床上存在“延遲效應(yīng)”，不能及時發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖和低血糖，因此對于已經(jīng)伴有血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者，尤其是病程較長的老年患者，僅將HbA1c作為糖尿病控制目標(biāo)存在一定的局限性。近年研究也表明，2型糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生不僅與HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)水平有關(guān)，而且與血糖波動性及低血糖反應(yīng)存在密切關(guān)系。由于老年糖尿病患者病程普遍較長，胰島B細胞功能逐漸衰竭，機體調(diào)節(jié)血糖能力相對較弱，加之對降糖藥物的敏感性逐漸減低，老年患者血糖波動幅度也相應(yīng)增加。血糖波動是獨立于HbA1c之外的重要因素，與糖尿病慢性血管并發(fā)癥關(guān)系密切。本文現(xiàn)將血糖波動與老年人糖尿病血管并發(fā)癥的研究進展作一綜述。

1 血糖波動的定義及評估方法

血糖波動又稱血糖漂移，是指血糖水平在峰值與谷值間漂移變化所形成的不穩(wěn)定狀態(tài)，主要歸因于餐后高血糖和各種原因引發(fā)的低血糖。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous blood glucose monitoring system，CGMS)通過葡萄糖感應(yīng)器能持續(xù)、動態(tài)地監(jiān)測皮下組織間液葡萄糖濃度，較傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法能更全面監(jiān)測血糖、尤其是餐后高血糖和夜間低血糖的發(fā)生，能全面反映血糖波動情況。評估血糖波動的參數(shù)非常多，主要有血糖標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose, SDBG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、日間血糖平均絕對差(mean of daily differences, MODD)、變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)、連續(xù)重疊凈血糖作用(continuous overall net glycemic action, CONGA)、M值(M-value)等[5]。其中MAGE被認為是評估血糖波動的“金標(biāo)準(zhǔn)”，它是指24 h內(nèi)所有有效血糖波動的波峰和波谷之差的均值，能真正反映血糖波動的程度而不是離散特征，其變化不依賴于血糖變化的整體水平。這一參數(shù)早在1970年由Service等[6]提出，目前臨床研究應(yīng)用也最為廣泛。

2 血糖波動的臨床危害

最早由DCCT研究組[7]對兩組類似的HbA1c亞組分析發(fā)現(xiàn)，強化降糖組糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生較傳統(tǒng)治療組下降約50%，推測可能原因是前者血糖波動較小引起的。Verona研究[8]是一項主要針對老年2型糖尿病人群進行的大型研究，此研究對年齡在56～74歲的2型糖尿病患者進行為期10年的隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)，空腹血糖的變異系數(shù)(CV-FPG)是心血管疾病死亡率的獨立危險因素。Nalysnyk等[9]進一步對18個臨床研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示，血糖波動與2型糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥都相關(guān)，且獨立于HbA1c，提示血糖波動性是2型糖尿病患者血管并發(fā)癥的獨立危險因素。Hsu等[10]通過大量文獻回顧，發(fā)現(xiàn)在1型和2型糖尿病中，血糖波動與糖尿病視網(wǎng)膜病變都相關(guān)。周健等[11]對HbA1c水平正常的2型糖尿病患者進行動態(tài)血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)MAGE升高組微量白蛋白尿(microalbuminuria, MAU)的發(fā)生率較MAGE正常組高，且MAGE與患者發(fā)生MAU呈獨立正相關(guān)。上述研究結(jié)果均提示血糖波動性與糖尿病血管并發(fā)癥存在相關(guān)關(guān)系。然而，關(guān)于血糖波動與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系目前尚無定論。ADAG研究[12]表明，無論是1型還是2型糖尿病，心血管疾病危險因素(血脂、血壓、高敏C反應(yīng)蛋白)與HbA1c和平均血糖值相關(guān)性最強，與PPG和FPG相關(guān)性較弱，而與血糖波動指標(biāo)(SDBG、MAGE、CONGA)無相關(guān)性。Verona研究組[13]也發(fā)現(xiàn)血糖平均水平是老年2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的危險因素，而并非是CV-FPG。但這些臨床研究只能間接說明血糖波動與慢性血管并發(fā)癥有無相關(guān)性，直接相關(guān)性研究報道極少。著名的HEART2D試驗[14]通過對基礎(chǔ)胰島素組和餐時胰島素組隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，雖然兩組PPG水平有差異，但兩組的遠期心血管事件并沒有差異，最后不得不提前終止試驗。目前仍需要許多大型前瞻性臨床研究明確這些觀點，從而為臨床防治糖尿病血管并發(fā)癥提出更有效的方法。

雖然臨床上關(guān)于血糖波動與血管并發(fā)癥的關(guān)系沒有得到統(tǒng)一的認可，但減輕血糖波動依然重要，血糖波動過大與低血糖的發(fā)生密切相關(guān)[15-17]。而低血糖對糖尿病血管并發(fā)癥的危害同樣不容忽視，且更為嚴(yán)重。Zoungas等[18]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件使心血管事件及微血管事件的發(fā)生風(fēng)險及死亡風(fēng)險均顯著提高。Kosiborod等[19]也發(fā)現(xiàn)低血糖使2型糖尿病患者急性心肌梗死的死亡率顯著增加。老年2型糖尿病患者較年輕患者更易發(fā)生低血糖，并且低血糖癥狀常不明顯，老年人對低血糖的耐受性也較差，更應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。

3 血糖波動引發(fā)血管并發(fā)癥的分子機制

基礎(chǔ)研究已證實血糖波動與氧化應(yīng)激水平升高有關(guān)。2003年，Quagliaro等[20]在培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞時，發(fā)現(xiàn)交替性高糖組與穩(wěn)定性高糖組均是通過蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)介導(dǎo)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[NAD(P)H]氧化酶刺激活性氧物質(zhì)過度生成，從而導(dǎo)致細胞凋亡的增加。并且與穩(wěn)定性高糖組相比，氧化應(yīng)激的標(biāo)志物硝基酪氨酸(nitrotyrosine, NTY)、8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)在交替性高糖組更高，提示血糖波動較穩(wěn)定性高血糖對氧化應(yīng)激的促進作用更強，對血管內(nèi)皮細胞的損害程度更為嚴(yán)重。血糖波動誘導(dǎo)氧化應(yīng)激在臨床觀察研究中也得到了證實。Monnier等[21]發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，代表血糖波動的MAGE與氧化應(yīng)激敏感性指標(biāo)8-異前列腺素2α(8-iso prostaglandin F2 alpha，8-iso-PGF2α)顯著相關(guān)，并且相較于持續(xù)性高血糖，血糖波動更易觸發(fā)氧化應(yīng)激。Chang等[22]同樣通過比較MAGE與8-iso-PGF2α、8-OHdG等氧化應(yīng)激指標(biāo)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，MAGE與各氧化應(yīng)激指標(biāo)間均存在顯著相關(guān)性。

除氧化應(yīng)激外，血糖波動引發(fā)的炎癥反應(yīng)也參與血管內(nèi)皮細胞損傷的形成。Verona研究小組[23]為了探究CV-FPG對于心血管疾病的損傷機制，通過對血糖不穩(wěn)定組(CV-FPG≥25%)與穩(wěn)定組(CV-FPG≤10%)比較后發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定組的血清P-選擇素明顯高于穩(wěn)定組，而其他炎癥因子如細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)、E-選擇素等也略高于穩(wěn)定組。之后Piconi等[24]在培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞同樣發(fā)現(xiàn)，波動性高糖會使炎癥因子ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素和白細胞介素-6(interleukin, IL-6)顯著提高，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。

目前關(guān)于血糖波動引發(fā)血管并發(fā)癥的機制尚未完全闡明。此外，一氧化氮的生成減少、凝血機制的活化、血流動力學(xué)的改變等也被認為參與到血糖波動對內(nèi)皮細胞的損傷過程中。

4 老年糖尿病血糖波動的防治策略

老年2型糖尿病患者應(yīng)在控制血糖平均水平的基礎(chǔ)上減輕血糖波動，除生活方式干預(yù)外，還需要個體化地選擇口服降糖藥和胰島素，并且制定合理聯(lián)合用藥方案，達到降低血糖波動的目的。由于我國飲食中碳水化合物比例較高，故餐后血糖波動幅度更大。α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而減少餐后血糖波動幅度。格列奈類藥物有快進快出的特點，主要通過刺激胰島素的早時相分泌而控制餐后高血糖，并且降低下一餐前低血糖的發(fā)生風(fēng)險。二肽基肽酶-4抑制劑和胰升糖素樣肽-1類似物以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，能有效減輕餐后血糖波動，且不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險。速效胰島素類似物通過模擬胰島素第一時相的分泌而減輕餐后高血糖。長效胰島素類似物作用時間持久，能有效減少血糖波動和夜間低血糖的發(fā)生。此外，對于胰島B細胞功能衰竭的老年2型糖尿病患者，實時動態(tài)血糖監(jiān)測(real time CGM, RT-CGM)、胰島素持續(xù)輸注(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)、CareLink管理軟件分析組成的3C療法可根據(jù)血糖水平及時調(diào)整胰島素用量，從而減輕血糖波動。

5 小 結(jié)

綜上所述，基礎(chǔ)研究已證實血糖波動主要通過激活氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細胞，從而導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。臨床研究關(guān)于血糖波動與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系還不一致，尚需要更多大型的前瞻性臨床研究明確這些觀點。但對于老年2型糖尿病患者，監(jiān)測血糖波動仍至關(guān)重要，過大的血糖波動往往伴有嚴(yán)重的低血糖，后者不僅與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān)，且與糖尿病患者死亡率也密切相關(guān)。因此，對于病程較長的老年2型糖尿病患者，在控制血糖的基礎(chǔ)上，應(yīng)減少血糖波動和嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，從而減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

【參考文獻】

[1] Yang W, Lu J, Weng J,etal. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

[2] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 1993, 329(14): 977-986.

[3] Stratton IM, Adler AI, Neil HA,etal. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study[J]. BMJ, 2000, 321(7258): 405-412.

[4] Gerstein HC, Miller ME, Byington RP,etal. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2545-2559.

[5] Siegelaar SE, Holleman F, Hoekstra JB,etal. Glucose variability; does it matter[J]? Endocr Rev, 2010, 31(2): 171-182.

[6] Service FJ, Molnar GD, Rosevear JW,etal. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability[J]. Diabetes, 1970, 19(9): 644-655.

[7] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial[J]. Diabetes, 1995, 44(8): 968-983.

[8] Muggeo M, Zoppini G, Bonora E,etal. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients: the Verona Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 2000, 23(1): 45-50.

[9] Nalysnyk L, Hernandez-Medina M, Krishnarajah G. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus: evidence from a systematic review of the literature[J]. Diabetes Obes Metab, 2010, 12(4): 288-298.

[10] Hsu CR, Chen YT, Sheu WH. Glycemic variability and diabetes retinopathy: a missing link[J]. J Diabetes Complications, 2015, 29(2): 302-306.

[11] Zhou J,Jia WP, Ma XJ,etal. Relationship between blood glucose variability and microalbuminuria in type 2 diabetic patients with well-controlled glycosylated hemoglobin[J].Natl Med J China, 2008,88(42): 2977-2981.[周 健, 賈偉平, 馬曉靜, 等. 糖化血紅蛋白控制理想的2型糖尿病患者血糖波動特征及其與微量白蛋白尿的關(guān)系[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2008,88(42): 2977-2981.]

[12] Borg R, Kuenen JC, Carstensen B,etal. HbA(1)(c) and mean blood glucose show stronger associations with cardiovascular disease risk factors than do postprandial glycaemia or glucose variability in persons with diabetes: the A1C-Derived Average Glucose (ADAG) study[J]. Diabetologia, 2011, 54(1): 69-72.

[13] Zoppini G, Verlato G, Targher G,etal. Is fasting glucose variability a risk factor for retinopathy in people with type 2 diabetes[J]? Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009, 19(5): 334-339.

[14] Raz I, Wilson PW, Strojek K,etal. Effects of prandialversusfasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial[J]. Diabetes Care, 2009, 32(3): 381-386.

[15] Qu Y, Jacober SJ, Zhang Q,etal. Rate of hypoglycemia in insulin-treated patients with type 2 diabetes can be predicted from glycemic variability data[J]. Diabetes Technol Ther, 2012, 14(11): 1008-1012.

[16] Bergenstal RM. Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? simply put, there are better glycemic markers[J]! Diabetes Care, 2015, 38(8): 1615-1621.

[17] Smith-Palmer J, Brandle M, Trevisan R,etal. Assessment of the association between glycemic variability and diabetes-related complications in type 1 and type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 105(3): 273-284.

[18] Zoungas S, Patel A, Chalmers J,etal. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death[J]. N Engl J Med, 2010, 363(15): 1410-1418.

[19] Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM,etal. Glucometrics in patients hospitalized with acute myocardial infarction: defining the optimal outcomes-based measure of risk[J]. Circulation, 2008, 117(8): 1018-1027.

[20] Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R,etal. Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells: the role of protein kinase C and NAD(P)H-oxidase activation[J]. Diabetes, 2003, 52(11): 2795-2804.

[21] Monnier L, Mas E, Ginet C,etal. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J]. JAMA, 2006, 295(14): 1681-1687.

[22] Chang C, Hsieh C, Huang J,etal. Acute and chronic fluctuations in blood glucose levels can increase oxidative stress in type 2 diabetes mellitus[J]. Acta Diabetol, 2012, 49(Suppl 1): S171-S177.

[23] Brun E, Zoppini G, Zamboni C,etal. Glucose instability is associated with a high level of circulating p-selectin[J]. Diabetes Care, 2001, 24(9): 1685.

[24] Piconi L, Quagliaro L, Da RR,etal. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture: the role of poly(ADP-ribose) polymerase[J]. J Thromb Haemost, 2004, 2(8): 1453-1459.