普萘洛爾與卡維地洛治療肝硬化門(mén)靜脈高壓的Meta分析

李文淵，葉 超

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，浙江 杭州310000;2.浙江大學(xué)傳染病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

門(mén)靜脈高壓是肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一［1］，常表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張(或合并破裂出血)，是肝硬化臨床表現(xiàn)最致命的并發(fā)癥，死亡率高達(dá)10% ～15%［2］。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是目前國(guó)際公認(rèn)的測(cè)定門(mén)靜脈壓力的有效措施，其與肝硬化食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［3］。研究［4］顯示，當(dāng)HVPG 下降到12 mmHg 以下或較基線(xiàn)水平下降20%，可以顯著減少首次出血和再出血的風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。非選擇性β 受體阻斷劑(nonselective beta-blocker，NSBB)是目前推薦使用的降低門(mén)靜脈壓力的主要藥物，傳統(tǒng)使用的NSBB 如普萘洛爾在臨床上廣泛用于靜脈曲張出血或再出血［5］?？ňS地洛作為第三代的NSBB 具有更好的降低門(mén)靜脈壓力的作用［6］。本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)卡維地洛與普萘洛爾在降低門(mén)靜脈高壓患者血流動(dòng)力學(xué)方面療效及安全性進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索如下數(shù)據(jù)庫(kù):Medline、Embase、Cochrane library、Cochrane controlled trial registry、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等。檢索時(shí)間為各庫(kù)建庫(kù)至2014年5 月。英文檢索的關(guān)鍵詞為“Propranolol、Carvedilol、portal hypertension、random* trail”等。中文檢索的關(guān)鍵詞為“普萘洛爾、心得安、卡維地洛、門(mén)靜脈高壓、隨機(jī)對(duì)照”等。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)是關(guān)于普萘洛爾與卡維地洛治療肝硬化門(mén)脈高壓患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);(2)所有研究對(duì)象均是肝硬化門(mén)脈高壓患者(肝靜脈壓力梯度HVPG ＞10 mmHg 或伴有食管靜脈曲張);(3)文獻(xiàn)以HVPG 作為判斷治療效果的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非RCT 研究;(2)無(wú)必需的基本數(shù)據(jù)或基本數(shù)據(jù)不全面;(3)有重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)取最新最全面的報(bào)道。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 通過(guò)以下幾個(gè)方面來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量:(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生;(2)分配的隱藏;(3)是否為盲法;(4)撤出與退出的描述;(5)意向性分析等［7-8］。資料的提取包括所有研究對(duì)象的基本信息、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、普萘洛爾與卡維地洛給藥的劑型劑量，及結(jié)局觀察時(shí)間及指標(biāo)等。所有資料由2名評(píng)論員分別獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)和提取，交叉核對(duì)，如有意見(jiàn)分歧，通過(guò)討論或咨詢(xún)第3 位評(píng)論員解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Meta 分析專(zhuān)用軟件Revman 5.2 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為二分類(lèi)變量的評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用加權(quán)均數(shù)差值(weighted mean difference，WMD)，95%的可信區(qū)間(CI)對(duì)單位相同的連續(xù)變量進(jìn)行評(píng)估。并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究效應(yīng)同質(zhì)，則使用固定效應(yīng)模型;若各研究效應(yīng)不同質(zhì)，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)各研究做敏感性分析及偏倚分析，若存在亞組可能，進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn) 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索共得到英文文獻(xiàn)30 篇，中文文獻(xiàn)7 篇。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀全文，納入6 篇RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行分析［9-14］。其中英文文獻(xiàn)5 篇，中文文獻(xiàn)1 篇。仔細(xì)分析全文后，發(fā)現(xiàn)Hobolth 等［13］2014 年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)是其2012 年發(fā)表的研究數(shù)據(jù)的子數(shù)據(jù)，故予以排除，最終納入5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析［9-12，14］。5 篇入選文獻(xiàn)均為完全隨機(jī)設(shè)計(jì)，所有文獻(xiàn)都是關(guān)于普萘洛爾和卡維地洛治療肝硬化門(mén)靜脈高壓的對(duì)照研究，均以血流動(dòng)力學(xué)改變(特別是HVPG)作為療效觀察的指標(biāo)。其中有1篇文獻(xiàn)觀察急性療效［9］(結(jié)局時(shí)間為60 min)，另有2篇文獻(xiàn)觀察長(zhǎng)期療效［結(jié)局時(shí)間分別為(11 ±4. 1)周［10］和1 個(gè)月［14］，2 篇文獻(xiàn)既觀察了急性療效(90 min)也觀察了長(zhǎng)期療效(1 周)［11］和(92. 7 ±13. 6)d［12］］。共計(jì)3 個(gè)急性療效觀察試驗(yàn)和4 個(gè)長(zhǎng)期療效觀察試驗(yàn)納入分析。根據(jù)觀察結(jié)點(diǎn)的時(shí)間長(zhǎng)短進(jìn)行急性/長(zhǎng)期亞組分析。所有納入文獻(xiàn)的基本信息如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Summarized information of included studies

2.2 納入文獻(xiàn)的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià) 納入的5 篇文獻(xiàn)均采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)，有2 篇文章有恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)序列產(chǎn)生的描述，有2 篇文章提到了隨機(jī)方法的隱藏，除1篇中文文獻(xiàn)外，其余4 篇文獻(xiàn)均采用了單盲或雙盲的方法，并采用意向性分析，所有文獻(xiàn)都對(duì)受試者的撤出或退出進(jìn)行了描述，并有基線(xiàn)比較(見(jiàn)表2)。

表2 納入文獻(xiàn)的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)Tab 2 Research quality assessment of included studies

2.3 結(jié)局指標(biāo)的分析 該5 篇入選文獻(xiàn)均以血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改變作為療效的判斷依據(jù)，分別觀察了基線(xiàn)水平和療程結(jié)束時(shí)的HVPG、平均動(dòng)脈壓(MAP)、體循環(huán)血管阻力(SVR)、平均肺動(dòng)脈壓(MPAP)、右房壓(RAP)等多個(gè)指標(biāo)。

2.3.1 基線(xiàn)水平:卡維地洛組所有受試者的HVPG 基線(xiàn)均值為19.1 mmHg(17.6 ～20.6 mmHg)，普萘洛爾組的HVPG 基線(xiàn)均值為19.2 mmHg(16.6 ～20.4 mm-Hg)，兩組HVPG 基線(xiàn)水平基本相同。

2.3.2 使用藥物治療后HVPG 較基線(xiàn)下降的幅度(%):卡維地洛組HVPG 較基線(xiàn)下降均值(%)為23.2(19.0 ～28.2)，普萘洛爾組為16.0(12.0 ～23.0)。各組發(fā)生HVPG 應(yīng)答的人數(shù)和比例見(jiàn)表3。

表3 納入文獻(xiàn)的主要結(jié)果分析Tab 3 Clinical data of the included studies

2.3.3 根據(jù)觀察結(jié)點(diǎn)時(shí)間不同，分為急性和長(zhǎng)期兩個(gè)亞組來(lái)進(jìn)行Meta 分析:兩個(gè)亞組分析均顯示了較好的同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為P =0.78 和0.99，I2=0%)，急性組兩種藥物治療后HVPG 較基線(xiàn)下降水平比較的WMD 為6.47，95%CI:2.10 ～10.85，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0. 05)，長(zhǎng)期組WMD 為7. 45，95%CI:6.19 ～8.71(P ＜0.05)?？傮wWMD 為7.38，95%CI:6.17 ～8.59，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(固定效應(yīng)模型，合并后P 值＜0.00001)。提示與普萘洛爾相比，卡維地洛具有更好的降低門(mén)靜脈高壓的效果。合并后異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.67，I2=0%，提示各研究同質(zhì)性較好，無(wú)明顯異質(zhì)性(見(jiàn)圖1)。

2.3.4 不良事件分析:直立性低血壓是描述較多的一種不良反應(yīng)，有3 篇文章提到共有14 例(14/65)服用卡維地洛的患者出現(xiàn)直立性低血壓，9 例(9/60)服用普萘洛爾的患者出現(xiàn)這種癥狀(P =0.37)［10-12］。其他不良反應(yīng)包括需要使用利尿劑［10，12］、氣促［10，12］、腦病［10］等。卡維地洛組共計(jì)有6 例(6/65)退出試驗(yàn)，普萘洛爾組有8 例(8/60)退出試驗(yàn)［10-12］，所有不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.4 發(fā)表偏倚的評(píng)估 利用Revman 軟件對(duì)收集到文獻(xiàn)做Funnel plot 倒漏斗圖，顯示漏斗兩側(cè)基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖2)。

3 討論

在過(guò)去的30 多年中，關(guān)于預(yù)防食管胃底靜脈破裂藥物的研究從未停歇，如血管緊張素受體的抑制劑、選擇性的β 受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)、α 受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體的拮抗劑等，但這些藥物均未表現(xiàn)出比NSBB 更為有效的優(yōu)越性。隨機(jī)試驗(yàn)和成本效益分析都顯示NSBB 是預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選藥物，受到國(guó)內(nèi)外指南的推薦［15］。作為一種傳統(tǒng)的NSBB，普萘洛爾在很長(zhǎng)一段時(shí)間都被認(rèn)為是降低門(mén)脈壓力最主要的藥物，而卡維地洛作為一種新型的NSBB，除了β 受體的阻滯功能外兼具α1 受體拮抗功能，α1受體主要分布在血管平滑肌上，該受體的阻斷使得肝內(nèi)血流量減少，從而進(jìn)一步降低門(mén)脈壓力。而卡維地洛的β 受體拮抗作用也是普萘洛爾的2 ～4 倍，所以其可以更加有效持久地降低HVPG。隨著研究的不斷推進(jìn)，越來(lái)越多的研究著眼于比較普萘洛爾和卡維地洛降低HVPG 的效果及其安全性等，本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期比較卡維地洛和普萘洛爾在降低門(mén)脈高壓療效及安全性方面的優(yōu)劣。

圖1 卡維地洛與普萘洛爾治療肝硬化門(mén)脈高壓HVPG 下降水平的森林圖Fig 1 Forest plot of Carvedilol compared with Propranolol for HVPG reduction in cirrhosis patients with portal hypertension

圖2 納入5 項(xiàng)研究的漏斗圖Fig 2 Funnel plot of 5 included studies

本篇Meta 分析結(jié)果表明，卡維地洛具有更好的降低HVPG 的效果。無(wú)論是短期療效還是長(zhǎng)期療效的判斷，所有納入文獻(xiàn)報(bào)道的HVPG 下降到12 mmHg 以下或較基線(xiàn)水平下降20%的人數(shù)，也是卡維地洛組明顯優(yōu)于普萘洛爾組(72/128 vs 33/111)。所有納入的研究均顯示了卡維地洛的優(yōu)越性，敏感性分析也并未發(fā)現(xiàn)各研究間明顯異質(zhì)性。本篇Meta 分析納入的5篇文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，得出結(jié)論可信度較好，雖并未十分詳細(xì)地描述不良事件，但都對(duì)納入試驗(yàn)者的撤出有明確描述，所提及的不良事件，特別是直立性低血壓、氣促、使用利尿劑等，普萘洛爾組與卡維地洛組之間的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示普萘洛爾與卡維地洛在降低門(mén)靜脈高壓的療效安全性相當(dāng)，而卡維地洛具有更為有效地降低HVPG 的作用。

普萘洛爾作為目前研究最成熟也是應(yīng)用最廣泛的NSBB，仍然只能達(dá)1/2 ～2/3 的降低門(mén)脈壓力的效果。部分患者使用普萘洛爾后，在收縮內(nèi)臟血管的同時(shí)也增加了側(cè)支循壞的阻力，從而抵消了其降低門(mén)靜脈血流的作用，導(dǎo)致有1/3 ～1/2 的門(mén)靜脈高壓患者服用普萘洛爾治療后無(wú)效。目前認(rèn)為第三代NSBB 卡維地洛是一種更為安全有效的降低門(mén)脈高壓的藥物。因?yàn)榭ňS地洛及普萘洛爾均具有非選擇性的β 受體阻滯功能，所以他們都有降低MAP 和心率的作用，卡維地洛α 和β 受體阻滯的協(xié)同作用，其MAP 下降的程度較普萘洛爾組更大。

在此次Meta 分析中，我們納入了評(píng)估藥物11 周長(zhǎng)期療效的RCT。發(fā)現(xiàn)卡維地洛組患者的血漿容量及質(zhì)量都顯著增加，而普萘洛爾組的受試者并未出現(xiàn)此種情況。因?yàn)楦顾罅吭黾雍王钻P(guān)節(jié)水腫問(wèn)題而加大利尿劑劑量的患者在卡維地洛組有7 例，而在普萘洛爾組只有2 例。這種情況與普萘洛爾聯(lián)合哌唑嗪的效果類(lèi)似［16］，都是因?yàn)殁c潴留的增加而導(dǎo)致了水腫的產(chǎn)生，在數(shù)周后可以得到緩解［9-10］。在兩個(gè)關(guān)于靜脈曲張破裂出血［17］及再出血［18］的預(yù)防的RCT 中，發(fā)現(xiàn)腹水的增加或踝關(guān)節(jié)水腫并無(wú)意義。研究發(fā)現(xiàn)低劑量的卡維地洛(12.5 mg/d)即可有效地降低HVPG，又不易造成水鈉潴留。而在用于治療普萘洛爾無(wú)效的門(mén)脈高壓患者上，即使給予≥25 mg/d 的卡維地洛也并不會(huì)增加腹水負(fù)擔(dān)［19］。

總之，本次Meta 分析顯示，無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期(1 周～3 個(gè)月)療效的判斷，卡維地洛都比普萘洛爾有著更好的降低HVPG 的效果。然而一些患者出現(xiàn)的水鈉潴留等問(wèn)題，目前尚缺乏有效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)針對(duì)這一臨床問(wèn)題的比較。另外，目前也有2 個(gè)RCT研究在預(yù)防靜脈曲張破裂出血方面卡維地洛發(fā)揮了與結(jié)扎相類(lèi)似的效果［20］，而在再出血的預(yù)防上，其與納多洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨的效果相當(dāng)［18］。在普萘洛爾治療失敗的患者中，約有56%可以通過(guò)卡維地洛來(lái)實(shí)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答。

綜上所述，卡維地洛是治療肝硬化門(mén)脈高壓的極具潛力的藥物，但其不良反應(yīng)特別是低血壓和水鈉潴留等需要更加嚴(yán)密的監(jiān)控。

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