肝硬化患者營養(yǎng)狀況影響因素與評估方法研究進(jìn)展

胡弘毅，朱琴梅，王 甦

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州225001

肝臟是人體最大的代謝和解毒器官，肝臟損傷可以導(dǎo)致一系列營養(yǎng)物質(zhì)代謝失衡，從而發(fā)展為蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良(protein-energy malnutrition，PEM)，雖然PEM 在早期不易診斷，卻是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，且營養(yǎng)狀況的惡化又使肝臟功能進(jìn)一步損傷［1］，從而導(dǎo)致多種并發(fā)癥，使住院時間和費(fèi)用增加，同時降低生活質(zhì)量和生存率［2］。影響肝硬化患者營養(yǎng)狀況的因素很多，對于肝硬化PEM 的評估目前國際上沒有統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，評估方法也存在著諸多問題，本文就肝硬化患者營養(yǎng)不良的原因、營養(yǎng)狀況的評估方法作一概述。

1 肝硬化營養(yǎng)不良流行病學(xué)調(diào)查

營養(yǎng)不良，同腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎一樣，是肝硬化患者常見的并發(fā)癥［3］，且營養(yǎng)不良已成為影響患者預(yù)后和死亡獨(dú)立的影響因素［4］。據(jù)報道，50% ～90%的肝硬化患者存在營養(yǎng)不良［5］。依據(jù)人體測量學(xué)調(diào)查和血生化檢查調(diào)查300 例非住院肝硬化患者營養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)75%進(jìn)展期肝硬化患者有不同程度的營養(yǎng)不良，其中接近40%的患者表現(xiàn)為中度到重度營養(yǎng)不良，95%的Child-Pugh C 級肝硬化患者存在營養(yǎng)不良，而Child-Pugh B 或A 級患者分別為84%和46%［6］。PEM 存在于肝硬化的各個階段，尤其頻發(fā)于晚期肝病患者［7］，隨著營養(yǎng)狀況的惡化，肝硬化患者肝功能也隨著下降［8］。

美國于1998 年-2005 年7 年時間對住院肝硬化患者進(jìn)行營養(yǎng)狀況調(diào)查，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良肝硬化患者腹水的發(fā)生率為65%，而營養(yǎng)狀況良好者僅為48%，同樣，肝腎綜合征的發(fā)生率分別為5%和3%，死亡率約為營養(yǎng)狀況良好者的2 倍［9］。在我國，80% ～95%的患者存在不同程度營養(yǎng)不良，且80%為蛋白質(zhì)和(或)能量不足，60%存在葡萄糖耐量異常，15% ～20%最終發(fā)展為肝源性糖尿病。

肝硬化患者營養(yǎng)不良狀態(tài)的出現(xiàn)，會導(dǎo)致其并發(fā)癥的發(fā)生，如腹水、消化道出血、肌肉組織減少、免疫功能受損、恢復(fù)及住院時間延長、住院費(fèi)用增加、發(fā)病率與死亡率增加［10］。肝硬化營養(yǎng)不良的高發(fā)病率與患者不良結(jié)局密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)盡早采取有效措施識別肝硬化患者營養(yǎng)不良狀態(tài)并采取積極的治療措施，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，減少住院時間與費(fèi)用、降低病死率。

2 肝硬化患者營養(yǎng)不良原因

肝硬化患者營養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為肌肉組織和脂肪貯存量的減少，其原因有很多(見表1)，主要有以下3點(diǎn):(1)攝入減少;(2)吸收障礙;(3)代謝異常。

2.1 攝入減少 肝硬化后，由于肝臟功能的減退導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成能力下降，繼而引起惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等癥狀，再加上飲食限制，多數(shù)患者攝入減少。

酒精性肝硬化患者營養(yǎng)不良十分普遍，并被作為肝硬化并發(fā)癥、手術(shù)治療死亡率的危險因素［11-12］。由于酒精性肝硬化患者進(jìn)食總能量主要來源于酒精，不論其肝臟疾病的病因和進(jìn)展階段，均普遍存在維生素與微量元素的缺乏，且隨著肝臟疾病的進(jìn)展，脂溶性維生素的含量會更低［13］。

膽囊收縮素清除的減少、腫瘤壞死因子(TNF-α)和瘦素的增加導(dǎo)致的厭食癥也可使肝硬化患者攝入減少。TNF-α 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變神經(jīng)遞質(zhì)的功能和控制其釋放，影響食欲和營養(yǎng)素的代謝［14］，且TNF-α 水平與Child-Pugh 評分相關(guān)［15］。瘦素是一種由脂肪組織分泌與食欲相關(guān)的激素，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮其調(diào)節(jié)饑餓、食物吸收和能量代謝的作用。肝硬化患者血中瘦素水平比正常人高出2 倍，這可能與肝硬化患者的厭食癥有關(guān)［16］。

2.2 吸收障礙 導(dǎo)致吸收障礙的機(jī)制有很多，如門靜脈高壓可引起胃腸道淤血、水腫，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收;胃腸道淤血，常合并胃腸道黏膜病變;腸道自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能下降、蠕動功能減弱;進(jìn)入小腸的膽鹽減少，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙。

2.3 代謝異常

2.3.1 糖代謝:肝臟是機(jī)體代謝糖的主要器官，肝硬化患者有不同程度的糖異生能力的增加，原因有:(1)肝硬化減少了肝細(xì)胞貯存、合成、分解糖原的能力，促進(jìn)了脂肪和蛋白質(zhì)的糖異生作用。肝硬化患者禁食一夜?fàn)I養(yǎng)底物氧化率相當(dāng)于健康人禁食72 h，即以脂肪氧化為主［17-18］;(2)肝硬化與胰島素抵抗呈正相關(guān)。胰島素抵抗減少了外周糖原的利用，同時也減少了肝糖原的產(chǎn)生和貯存。這與肝細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量減少、活性降低、對其他升高血糖激素滅活作用降低、糖代謝有關(guān)酶活性下降有關(guān)［19］。

2.3.2 蛋白質(zhì)和氨基酸代謝:肝硬化的早期就可以出現(xiàn)蛋白質(zhì)的代謝異常，并隨著疾病的進(jìn)展逐漸加重。蛋白質(zhì)代謝和分解速率加快，分解速率大于合成速率，使得機(jī)體處于高代謝、高分解狀態(tài)。氨基酸代謝異常也十分常見，高胰島素血癥和高氨血癥可導(dǎo)致血中支鏈氨基酸水平降低，同時芳香族氨基酸清除率下降，最終表現(xiàn)為芳支比值從3.5 ～4.0 下降至0.8 ～1.2［20］。

2.3.3 維生素和微量元素:肝衰竭時，維生素和微量元素代謝異常，會造成機(jī)體能量代謝途中關(guān)鍵酶數(shù)量和活性降低，可進(jìn)一步加重營養(yǎng)不良并相互重疊再次促使肝功能破壞［21-22］。如，缺鋅能促進(jìn)肝纖維化，誘導(dǎo)肝性腦病;缺硒可導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，影響其分解過氧化物、清除自由基。

表1 肝硬化患者PEM 常見原因Tab 1 Common reasons of PEM in patients with liver cirrhosis

3 肝硬化患者營養(yǎng)狀況的評估

營養(yǎng)狀況的評估可以回顧患者的每日飲食、既往病史、臨床體征、量表分析、人體測量和器械類檢查獲得。篩查方法應(yīng)當(dāng)廉價、節(jié)省時間、結(jié)果可靠和適用于臨床［23］。

3.1 量表類 簡易營養(yǎng)評估(mini nutritional assessment，MNA)是一種快速可靠評估老年人營養(yǎng)狀況的方法，適用于社區(qū)和住院患者，內(nèi)容包括患者健康狀況、活動范圍、飲食、人體測量學(xué)和自我評估，其結(jié)果的變化甚至比體質(zhì)量和白蛋白的變化出現(xiàn)得更早;主觀全面評定(subjective global assessment，SGA)是評價患者營養(yǎng)狀況的簡易量表，內(nèi)容包括患者的飲食攝入、體質(zhì)量改變、消化道癥狀，還包括了患者近期脂肪肌肉丟失、腹水和水腫的情況，由于簡便和廉價，且特異度高，可被廣泛用于評價肝臟疾病患者營養(yǎng)狀況。但有學(xué)者［24］認(rèn)為SGA 在肝病患者中的敏感性顯著低于胃腸道疾病患者，認(rèn)為在肝病患者中單獨(dú)使用SGA 作為營養(yǎng)篩查工具是不充分的。營養(yǎng)不良風(fēng)險評分量表(nutritional risk screening 2002，NRS-2002)是歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)協(xié)會推薦用于評估住院患者營養(yǎng)不良風(fēng)險的量表［25］，內(nèi)容包括體質(zhì)量下降、BMI、食物攝取和生理應(yīng)激，NRS≥3 分與患者術(shù)后并發(fā)癥增多、胃腸道腫瘤患者術(shù)后住院時間延長有關(guān)［14］。

3.2 人體測量學(xué) 簡單人體測量指標(biāo)包括體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、三頭肌皮褶厚度(TSF)、上臂中點(diǎn)肌肉環(huán)圍(MAMC)、上臂肌圍(AMC)，這些測量方法簡單快捷，與生化檢查相結(jié)合可提供一定程度的營養(yǎng)學(xué)診斷，適用于臨床工作快速評估肝硬化患者的營養(yǎng)狀況［26］。BMI 是臨床上最常用、最簡便的測量指標(biāo)，但用于水腫和腹水的患者，BMI 通常高估了患者的營養(yǎng)狀況，使其準(zhǔn)確性下降［27］。肝硬化患者很少發(fā)生上肢水腫，因此AMC、TSF、MAMC 是判斷肝硬化患者肌肉組織減少的良好指標(biāo)，其結(jié)果與肝硬化患者死亡率上升、生活質(zhì)量下降有關(guān)［28］。且MAMC 已被標(biāo)化，計(jì)算方法為AMC(mm)=AC(mm)- 3.14 ×TSF(mm)，該結(jié)果具有良好的觀察者之間一致性(κ =0.79，r = -0. 69;P ＜0.001)，這為肝硬化患者營養(yǎng)狀況評估提供了一簡單、重復(fù)性強(qiáng)、正確性高的方法［29］。TSF 聯(lián)合SGA 被認(rèn)為是評估肝硬化患者營養(yǎng)狀況的重要參數(shù)［30］。但在我國缺乏公認(rèn)的正常參考值范圍，同時操作誤差大，其實(shí)際應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

3.3 生化指標(biāo) 在臨床上常用的生化評價指標(biāo)有白蛋白、前白蛋白、肌酐。白蛋白和前白蛋白在肝臟中合成，白蛋白的半衰期為14 ～20 d，是標(biāo)記慢性營養(yǎng)不良的良好指標(biāo)，但當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時，血漿白蛋白的濃度可以迅速降低，血清白蛋白在預(yù)測嚴(yán)重疾病營養(yǎng)不良的程度中發(fā)揮重要作用［31］。但白蛋白反映機(jī)體營養(yǎng)狀況欠敏感，并受血容量、肝功能等指標(biāo)影響，急性或慢性炎癥的存在限制了白蛋白的準(zhǔn)確度。有些學(xué)者［32］卻認(rèn)為，血漿白蛋白下降在等待肝移植患者中，與其營養(yǎng)狀況無關(guān)而與他們是否會發(fā)生腹水和水腫有關(guān)。

前白蛋白的生物半衰期短，約為2 d，血清含量少，所以在判斷蛋白質(zhì)急性變化方面比白蛋白更為敏感。但易受多種因素影響，通常反映急性期營養(yǎng)狀況改變，但長期的蛋白質(zhì)能量缺乏，其血漿濃度可能正常［33］。

肌酐主要由肌氨酸分解代謝產(chǎn)生，因此尿肌酐清除率可作為估計(jì)瘦體組織的可靠指標(biāo)。肌酐身高指數(shù)(CHI)常用來估計(jì)肌肉蛋白質(zhì)儲備，CHI 在60% ～80%為中度蛋白質(zhì)缺乏，CHI ＜60%為重度蛋白質(zhì)缺乏［34］。肌酐排出量與肌肉總量、體表面積、體質(zhì)量有密切關(guān)系，不受水腫和腹水的影響，是終末期肝病模型(MELD)評分的重要參數(shù)之一。但有學(xué)者［35］認(rèn)為，肝硬化失代償期患者通常伴有腎功能不全，其作為肝硬化患者營養(yǎng)狀況評價指標(biāo)的可靠性有待考證。其他的指標(biāo)如支鏈氨基酸、氨基酸還有某些細(xì)胞因子，如TNF-α、脂連素、瘦素與肝性腦病的發(fā)生和嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，它們作為肝硬化患者營養(yǎng)狀況的評估指標(biāo)需要進(jìn)一步研究［36］。

3.4 手握力測試 手握力測試是一個可靠且易于實(shí)施的方法，簡單并可應(yīng)用于床頭。通過握力的測試可以了解肌肉的功能。使用人體測量學(xué)與病史體格檢查對患者進(jìn)行營養(yǎng)狀況的評估是不夠的，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)能量缺乏引起的變化是從肌肉細(xì)胞內(nèi)開始的，同時伴有電解質(zhì)失衡，反過來又影響肌肉細(xì)胞的功能，這些變化是只有在肌肉減少的時候才出現(xiàn)［37］，評估肌肉活動是一種良好的營養(yǎng)狀況評價指標(biāo)，且非常適合用于評估肝硬化的患者，至少是檢測營養(yǎng)不良風(fēng)險的方法，且能判斷潛在并發(fā)癥和預(yù)后不良。

在過去的幾十年中，營養(yǎng)因素與肝硬化研究取得很大進(jìn)展，人們逐漸將營養(yǎng)支持治療措施作為肝硬化患者綜合治療手段的重要環(huán)節(jié)，以延緩疾病的發(fā)展和改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。多種因素可以導(dǎo)致肝硬化患者營養(yǎng)不良，肝功能的損傷破壞了營養(yǎng)素的平衡和代謝，會導(dǎo)致患者腹水、肝性腦病等一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)，從而影響患者的生活質(zhì)量。雖然為肝硬化患者，尤其是肝硬化失代償期患者制定適宜的營養(yǎng)評估方法存在巨大的挑戰(zhàn)，但意義重大。在臨床工作中，采用何種方法正確快速評估肝硬化患者的營養(yǎng)狀況，并為患者制定個性化的營養(yǎng)補(bǔ)給方案成為肝硬化治療環(huán)節(jié)中的重要一步。隨著科研工作的進(jìn)展，將為肝硬化患者的綜合治療帶來曙光。

［1］ Ruiz-Margáin A，Macías-Rodríguez RU，Duarte-Rojo A，et al. Malnutrition assessed through phase angle and its relation to prognosis in patients with compensated liver cirrhosis:a prospective cohort study［J］.Dig Liver Dis，2015，47(4):309-314.

［2］ Huisman EJ，Trip EJ，Siersema PD，et al. Protein energy malnutrition predicts complications in liver cirrhosis［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(11):982-989.

［3］ Periyalwar P，Dasarathy S. Malnutrition in cirrhosis:contribution and consequences of sarcopenia on metabolic and clinical responses［J］.Clin Liver Dis，2012，16(1):95-131.

［4］ Cheung K，Lee SS，Raman M. Prevalence and mechanisms of malnutrition in patients with advanced liver disease，and nutrition management strategies ［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10 (2):117-125.

［5］ Merli M，Giusto M，Gentili F，et al. Nutritional status:its influence on the outcome of patients undergoing liver transplantation［J］. Liver Int，2010，30(2):208-214.

［6］ Carvalho L，Parise ER. Evaluation of nutritional status of nonhospitalized patients with liver cirrhosis ［J］. Arq Gastroenterol，2006，43(4):269-274.

［7］ Kerwin AJ，Nussbaum MS. Adjuvant nutrition management of patients with liver failure，including transplant ［J］. Surg Clin North Am，2011，91(3):565-578.

［8］ Naqvi IH，Mahmood K，Salekeen S，et al. Determining the frequency and severity of malnutrition and correlating it with the severity of liver cirrhosis［J］. Turk J Gastroenterol，2013，24(5):415-422.

［9］ Sam J，Nguyen GC. Protein-calorie malnutrition as a prognostic indicator of mortality among patients hospitalized with cirrhosis and portal hypertension［J］. Liver Int，2009，29(9):1396-1402.

［10］ Altamirano J，F(xiàn)agundes C，Dominguez M，et al. Acute kidney injury is an early predictor of mortality for patients with alcoholic hepatitis［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(1):65-71.

［11］ Vieira PM，De-Souza DA，Oliveira LC. Nutritional assessment in hepatic cirrhosis;clinical，anthropometric，biochemical and hematological parameters［J］. Nutr Hosp，2013，28(5):1615-1621.

［12］ Singal AK，Charlton MR. Nutrition in alcoholic liver disease［J］.Clin Liver Dis，2012，16(4):805-826.

［13］ Abbott-Johnson W，Kerlin P，Clague A，et al. Relationships between blood levels of fat soluble vitamins and disease etiology and severity in adults awaiting liver transplantation ［J］. J Gastroenterol Hepatol，2011，26(9):1402-1410.

［14］ Guo W，Ou G，Li X，et al. Screening of the nutritional risk of patients with gastric carcinoma before operation by NRS 2002 and its relationship with postoperative results ［J］. J Gastroenterol Hepatol，2010，25(4):800-803.

［15］ García-Compeán D，Jáquez-Quintana JO，Lavalle-González FJ，et al.Plasma cytokine levels imbalance in cirrhotic patients with impaired glucose tolerance and diabetes mellitus. A prospective study ［J］.Ann Hepatol，2014，13(4):403-410.

［16］ Kalaitzakis E，Bosaeus I，Ohman L，et al. Altered postprandial glucose，insulin，leptin，and ghrelin in liver cirrhosis:correlations with energy intake and resting energy expenditure［J］. Am J Clin Nutr，2007，85(3):808-815.

［17］ Maurya I，Pawar M，Garg R，et al. Comparison of respiratory quotient and resting energy expenditure in two regimens of enteral feeding-continuous vs. intermittent in head-injured critically ill patients［J］. Saudi J Anaesth，2011，5(2):195-201.

［18］ Schutz Y. Protein turnover，ureagenesis and gluconeogenesis［J］. Int J Vitam Nutr Res，2011，81(2-3):101-107.

［19］ Taguchi K，Yamanaka-Okumura H，Mizuno A，et al. Insulin resistance as early sign of hepatic dysfunction in liver cirrhosis［J］. J Med Invest，2014，61(1-2):180-189.

［20］ Amathieu R，Nahon P，Triba M，et al. Metabolomic approach by 1H NMR spectroscopy of serum for the assessment of chronic liver failure in patients with cirrhosis［J］. J Proteome Res，2011，10(7):3239-3245.

［21］ Bae S，Cho CH，Kim H，et al. In vivo consequence of vitamin C insufficiency in liver injury:vitamin C ameliorates T-cell-mediated acute liver injury in gulo(-/-)mice［J］. Antioxid Redox Signal，2013，19(17):2040-2053.

［22］ Kalaitzakis E，Bjornsson E. Hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis:Is there a role of malnutrition?［J］. World J Gastroenterol，2008，14(21):3438-3439.

［23］ Olivares J，Ayala L，Salas-Salvado J，et al. Assessment of risk factors and test performance on malnutrition prevalence at admission using four different screening tools ［J］. Nutr Hosp，2014，29 (3):674-680.

［24］ Taniguchi E，Kawaguchi T，Itou M，et al. Subjective global assessment is not sufficient to screen patients with defective hepatic metabolism［J］. Nutrition，2011，27(3):282-286.

［25］ Velasco C，Garcia E，Rodriguez V，et al. Comparison of four nutritional screening tools to detect nutritional risk in hospitalized patients:a multicentre study［J］. Eur J Clin Nutr，2011，65(2):269-274.

［26］ Da Silva Alves V，Hack Mendes R，Pinto Kruel CD. Nutritional status，lipid profile and HOMA-IR in post-liver transplant patients［J］.Nutr Hosp，2014，29(5):1154-1162.

［27］ Fernandes SA，Bassani L，Nunes FF，et al. Nutritional assessment in patients with cirrhosis ［J］. Arq Gastroenterol，2012，49 (1):19-27.

［28］ Periyalwar P，Dasarathy S. Malnutrition in cirrhosis:contribution and consequences of sarcopenia on metabolic and clinical responses［J］.Clin Liver Dis，2012，16(1):95-131.

［29］ Morgan MY，Madden AM，Soulsby CT，et al. Derivation and validation of a new global method for assessing nutritional status in patients with cirrhosis［J］. Hepatology，2006，44(4):823-835.

［30］ Putadechakum S，Klangjareonchai T，Soponsaritsuk A，et al. Nutritional status assessment in cirrhotic patients after protein supplementation［J］. ISRN Gastroenterol，2012，2012:690402.

［31］ Wagner D，Adunka C，Kniepeiss D，et al. Serum albumin，subjective global assessment，body mass index and the bioimpedance analysis in the assessment of malnutrition in patients up to 15 years after liver transplantation［J］. Clin Transplant，2011，25(4):E396-E400.

［32］ Ferreira LG，Anastacio LR，Lima AS，et al. Assessment of nutritional status of patients waiting for liver transplantation ［J］. Clinical Transplantation，2011，25(2):248-254.

［33］ Myron Johnson A，Merlini G，Sheldon J，et al. Clinical indications for plasma protein assays:transthyretin (prealbumin)in inflammation and malnutrition［J］. Clin Chem Lab Med，2007，45(3):419-426.

［34］ Cai W. Clinical nutrition［M］. Shanghai:Fudan University Press，2012:30-32.蔡威. 臨床營養(yǎng)學(xué)［M］. 復(fù)旦大學(xué)出版社，2012:30-32.

［35］ Pirlich M，Seiberg O，Boker K，et al. The creatinine approach to estimate skeletal muscle mass in patients with cirrhosis［J］. Hepatology，1996，24(6):1422-1427.

［36］ Moctezuma-Velázquez C，García-Juárez I，Soto-Solís R，et al. Nutritional assessment and treatment of patients with liver cirrhosis［J］.Nutrition，2013，29(11-12):1279-1285.

［37］ Alvares-da-Silva MR，Reverbel da Silveira T. Comparison between handgrip strength，subjective global assessment，and prognostic nutritional index in assessing malnutrition and predicting clinical outcome in cirrhotic outpatients［J］. Nutrition，2005，21(2):113-117.