恩替卡韋聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在早期乙型肝炎相關(guān)肝衰竭中的應(yīng)用

丁 雷，韓永峰

泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪醫(yī)院傳染病分院二科，山東 萊蕪271100

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝病癥候群，在我國(guó)，引起肝衰竭的首要病因就是乙型肝炎病毒［1］，肝衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，起病急，進(jìn)展迅速，并發(fā)癥多，臨床救治困難，早期診斷、早期干預(yù)治療是提高肝衰竭患者生存率的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激素在肝衰竭的治療中受到其所帶來(lái)的不良反應(yīng)的限制［2］。我們選取與乙型肝炎相關(guān)的慢加急性肝衰竭的患者，在應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療的基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素治療，取得了滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60 例患者均為泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪醫(yī)院傳染病分院自2013 年1 月-2014 年7 月收治的慢加急性肝衰竭患者，男36 例，女24 例，年齡25 ～55歲，所有病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2010 年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［3］和2012 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)更新的《肝衰竭診療指南》［4］，且排除其他病毒性肝炎重疊感染及合并酒精性、自身免疫性、膽汁淤積性肝病，排除其他原因?qū)е碌母吣懠t素血癥，無(wú)感染、出血、肝性腦病等并發(fā)癥，無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證。60 例患者隨機(jī)分為治療組(30 例)和對(duì)照組(30 例)，兩組患者在性別、年齡、總膽紅素(TBIL)、總膽固醇(TC)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、乙肝病毒定量(HBV DNA)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。

表1 兩組間一般情況比較(±s)Tab 1 Comparison of general situation between two groups (±s)

表1 兩組間一般情況比較(±s)Tab 1 Comparison of general situation between two groups (±s)

組別 例數(shù) 性別(男/女) 年齡(歲) TBIL(μmol/L) TC(mmol/L) PTA(%) HBV DNA 定量(lg copies/ml)治療組 30 18/12 40.2 ±10.3 298.2 ±49.5 1.8 ±0.6 35.2 ±2.8 5.78 ±1.21對(duì)照組 30 18/12 40.5 ±10.5 295.8 ±50.6 1.7 ±0.5 35.6 ±2.5 5.85 ±1.12

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予保肝、退黃、保護(hù)胃黏膜、營(yíng)養(yǎng)支持及防治并發(fā)癥等綜合治療，同時(shí)給予恩替卡韋片0.5 mg(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))，1 次/d，抗病毒治療;治療組患者均在取得知情同意后，在上述綜合治療及抗病毒治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司生產(chǎn))1 mg·kg·-1·d-1靜脈滴注，開(kāi)始3 d 每天復(fù)查血清生化全項(xiàng)，記錄TBIL，如有下降，且患者自覺(jué)癥狀減輕，視為激素治療有效，將甲潑尼龍減量20 mg 再應(yīng)用2 d，改為醋酸潑尼松片(辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))0.5 mg·kg·-1·d-1口服繼續(xù)治療，每5 ～7 d減量5 mg，直至停用;如復(fù)測(cè)TBIL 仍進(jìn)行性上升，且患者自覺(jué)癥狀加重，出現(xiàn)出血、感染等并發(fā)癥，則視為激素治療無(wú)效，盡快(2 ～3 d)減量至停用。激素治療療程控制在8 周左右。在激素治療的同時(shí)給予奧美拉唑或泮托拉唑預(yù)防消化道潰瘍，VK1、酚磺乙胺注射液預(yù)防出血，5%碳酸氫鈉漱口預(yù)防真菌感染，小劑量利尿劑預(yù)防鈉水潴留。

1.3 療效判斷 觀察兩組患者8 周，臨床癥狀消失或明顯改善，生化檢測(cè)TBIL 值降至80 μmol/L 以下，TC水平達(dá)到或接近正常，PTA 達(dá)到70%以上，HBV DNA定量下降超過(guò)2 個(gè)lg 值，可視為治療有效，患者臨床癥狀無(wú)減輕，并出現(xiàn)感染、出血、肝性腦病等并發(fā)癥，TBIL 值繼續(xù)升高，TC、PTA 水平無(wú)顯著變化，中途放棄治療者均視為治療失敗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 60 例患者在治療前均有不同程度的乏力、食欲下降、腹脹、厭食油膩等不適，兩組比較，消化道癥狀明顯改善時(shí)間:治療組(7.5 ±2.5)d，對(duì)照組(15. 5 ± 2. 5)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t =12.393，P ＜0.05);乏力癥狀明顯改善時(shí)間:治療組(10.6 ±2.3)d，對(duì)照組(18.3 ±3.2)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.702，P ＜0.05)。

2.2 主要生化指標(biāo)比較 兩組患者入院時(shí)TBIL 和TC 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，TBIL 值在入院后均隨時(shí)間呈上升趨勢(shì)，但治療組上升速度慢，治療1 周左右TBIL 值開(kāi)始下降，對(duì)照組治療2 周以后TBIL 值水平逐漸下降，至8 周治療結(jié)束時(shí)，兩組患者TBIL 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見(jiàn)表2)。TC水平在入院后1 周上升速度較慢，兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，從第2 周開(kāi)始兩組患者TC 水平出現(xiàn)差異，至8 周治療結(jié)束時(shí)，兩組數(shù)據(jù)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見(jiàn)表3)。

2.3 PTA 的比較 兩組患者PTA 在入院時(shí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，從治療第1 周開(kāi)始，兩組患者PTA 值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見(jiàn)表4)。

2.4 HBV DNA 定量的比較 兩組患者治療前HBV DNA 定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，整個(gè)治療過(guò)程中，兩組患者HBV DNA 定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，見(jiàn)表5)。

表2 兩組治療前后TBIL 的比較(±s)Tab 2 Co mparison of TBIL bef ore and after treatment between two groups (±s)

表2 兩組治療前后TBIL 的比較(±s)Tab 2 Co mparison of TBIL bef ore and after treatment between two groups (±s)

組別 不同時(shí)間的血清TBIL 值(μmol/L)治療前 第3 天 第1 周 第2 周 第4 周 第6 周 第8周5 138.3 ±36.4 80.3 ±28.9 52.2 ±20.6對(duì)照組 295.8 ±50.6 350.6 ±55.4 400.4 ±56.8 402.3 ±54.8 352.6 ±46.5 243.4 ±43.6 114.6 ±40.2 t 值 0.19 2.95 11.62 16.96 19.88 17.08 7.治療組 298.2 ±49.5 310.2 ±50.5 252.4 ±40.5 198.4 ±36.57 P 值 P ＞0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05

表3 兩組治療前后TC 的比較(±s)Tab 3 Comparison of TC before and after treatment between two groups (±s)

表3 兩組治療前后TC 的比較(±s)Tab 3 Comparison of TC before and after treatment between two groups (±s)

組別 不同時(shí)間的血清TC 值(mmol/L)治療前 第3 天 第1 周 第2 周 第4 周 第6 周 第8周治療組 1.8 ±0.6 1.8 ±0.5 1.9 ±0.4 2.3 ±0.5 2.8 ±0.6 3.2 ±0.7 3.8 ±0.6對(duì)照組 1.7 ±0.5 1.7 ±0.5 1.8 ±0.5 1.9 ±0.6 2.2 ±0.4 2.4 ±0.5 2.8 ±0.6 t 值 0.70 0.77 0.85 2.80 4.56 5.09 6.45 P 值 P ＞0.05 P ＞0.05 P ＞0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P＜0.05

表4 兩組治療前后PTA 的比較(±s)Tab 4 Comparison of PTA before and after treatment between two groups (±s)

表4 兩組治療前后PTA 的比較(±s)Tab 4 Comparison of PTA before and after treatment between two groups (±s)

組別 不同時(shí)間的血清PTA 值(%)治療前 第1 周 第2 周 第4 周 第6 周 第8周治療組 35.2 ±2.8 39.3 ±3.2 42.6 ±4.2 52.3 ±4.6 60.2 ±6.5 72.3 ±8.6對(duì)照組 35.6 ±2.5 36.2 ±2.6 37.3 ±3.1 42.5 ±5.5 50.5 ±5.6 62.3 ±7.9 t 值 0.58 3.42 5.56 7.48 6.19 4.69 P 值 P ＞0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P＜0.05

表5 兩組間治療前后HBV DNA 定量的比較Tab 5 Comparison of DNA HBV before and after treatment between two groups

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸與平均住院日的比較 治療組30 例，治療好轉(zhuǎn)29 例，1 例患者自動(dòng)出院，治療好轉(zhuǎn)率96.7%，對(duì)照組30 例，治療好轉(zhuǎn)23 例，有4 例患者自動(dòng)出院，3 例患者死亡，治療好轉(zhuǎn)率76.7%，治療組好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(χ2=3.61，P ＜0.05)。治療組平均住院日(30.5 ±7.5)d，對(duì)照組平均住院日(40.6±7.4)d，平均住院日縮短(t=5.25，P ＜0.05)。

2.6 并發(fā)癥的發(fā)生情況 治療組患者僅有1 例出現(xiàn)上消化道出血，無(wú)其他并發(fā)癥發(fā)生;對(duì)照組患者出現(xiàn)2例上消化道出血，3 例自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，5 例肝性腦病，兩組比較，并發(fā)癥的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.7 糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的發(fā)生情況 治療組患者有2 例在第1 周時(shí)出現(xiàn)興奮和失眠，給予對(duì)癥處理和激素減量后癥狀消失，3 例患者出現(xiàn)皮膚痤瘡，未做特殊處理，激素減量后逐漸減輕。

3 討論

肝衰竭的治療原則強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療、積極防治并發(fā)癥［4］，當(dāng)內(nèi)科綜合治療效果欠佳導(dǎo)致病情發(fā)展至晚期，人工肝治療等待肝移植是最終的治療手段。有數(shù)據(jù)表明，肝衰竭的病死率仍高達(dá)50% ～80%［5］，糖皮質(zhì)激素對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝衰竭治療中的應(yīng)用價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)包括是否可用、應(yīng)用的時(shí)機(jī)和具體給藥方法，包括劑型、劑量、給藥時(shí)間和療程等［6］。

葉一農(nóng)等［6］認(rèn)為，肝衰竭在其發(fā)生過(guò)程中依次經(jīng)受了免疫損傷、缺血缺氧性損傷、內(nèi)毒素血癥損傷三重打擊，免疫損傷是肝衰竭發(fā)生中最關(guān)鍵的階段［7］，如果沒(méi)有免疫損傷機(jī)制，HBV 在肝細(xì)胞中的復(fù)制即使再活躍，也不會(huì)導(dǎo)致大范圍、嚴(yán)重的肝細(xì)胞死亡，免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素血癥在肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展中依次出現(xiàn)，在肝衰竭早期，機(jī)體承受的打擊以免疫損傷為主，中后期機(jī)體主要承受缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥的損傷，即肝衰竭早期機(jī)體處于免疫增強(qiáng)狀態(tài)，中后期機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)。

糖皮質(zhì)激素作為一種免疫抑制劑和炎癥抑制劑，在肝衰竭的應(yīng)用中，有以下幾種可能機(jī)制［8］:(1)具有較強(qiáng)的抑制免疫應(yīng)答功能，能快速、有效地抑制機(jī)體過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，減輕原發(fā)性肝損傷;(2)抑制肝內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1 和白細(xì)胞介素6 炎性介質(zhì)，從而改善肝內(nèi)微循環(huán)障礙，促進(jìn)膽汁排泄，使肝組織炎癥損傷及壞死病變減輕;(3)具有很強(qiáng)的穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的作用，對(duì)溶酶體酶和線粒體有保護(hù)作用，直接阻止肝細(xì)胞的進(jìn)一步壞死，為肝細(xì)胞再生提供了時(shí)間;(4)具有強(qiáng)大且迅速控制內(nèi)毒素血癥的作用，為肝細(xì)胞再生提供了較為穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境;(5)能提高機(jī)體對(duì)有害刺激的應(yīng)激能力，改善患者的臨床癥狀，增加食欲，維持機(jī)體代謝所需能量，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的再生;另外，有研究發(fā)現(xiàn)［9］，多數(shù)肝衰竭患者存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，腎上腺激素分泌不足，且隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的幾率增加，預(yù)后較差。

本研究選擇慢加急性乙型肝炎相關(guān)肝衰竭早期患者在給予恩替卡韋抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療。結(jié)果表明，兩組患者在4 周內(nèi)血清HBV DNA均能降到低水平或陰轉(zhuǎn)。需注意，糖皮質(zhì)激素可能會(huì)帶來(lái)向心性肥胖、滿月臉、水牛背、痤瘡等類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，增加出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)，大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致HBV 復(fù)制活躍，進(jìn)一步加重病情［10］，在激素治療同時(shí)給予奧美拉唑或泮托拉唑預(yù)防消化道潰瘍，VK1、酚磺乙胺注射液預(yù)防出血，5%碳酸氫鈉漱口預(yù)防真菌感染，小劑量利尿劑預(yù)防鈉水潴留。在激素的選擇上，我們選擇小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量再換用醋酸潑尼松的方案，研究證明，治療是安全有效的。

因此，早期乙型肝炎相關(guān)肝衰竭患者在應(yīng)用恩替卡韋抗HBV 治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素的治療，能有效改善肝臟功能，使病情緩解所需時(shí)間縮短，減少了致死性并發(fā)癥的發(fā)生，降低治療失敗率，提高患者生活質(zhì)量，也為以后肝衰竭的治療開(kāi)辟了新思路。

［1］ Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association，Severe Liver Diseases and Artificial Liver Group，Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association. Diagnostic and treatment guidelines for liver failure Liver Failure and［J］. Chin J Hepatol，2006，14(9):643-646.中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診療指南［J］. 中華肝臟病雜志，2006，14(9):643-646.

［2］ Gan SQ，Long Y. Research progress of glucocorticoid treatment for severe hepatitis B ［J］. Medical Recapitulate，2011，17 (12):1856-1858.甘蘇琴，龍堯. 糖皮質(zhì)激素治療重型乙型肝炎的研究進(jìn)展［J］. 醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(12):1856-1858.

［3］ Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)［J］. Chin J Hepatol，2011，19(1):13-24.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)［J］. 中華肝臟病雜志，2011，19(01):13-24.

［4］ Huang Y，Luo EP，Huang XP，et al. Blocking role of glucocorticoid in the course of hepatitis B to deteriorate［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2011，20(3):272-274.黃燕，羅二平，黃小平，等. 糖皮質(zhì)激素對(duì)乙型肝炎重癥化阻斷作用的臨床觀察［J］. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20(3):272-274.

［5］ Bathgate AJ，Garden OJ，F(xiàn)orsythe JR，et al. The outcome of the first 165 orthotopic liver transplants in Scotland［J］. Scott Med J，1999，44(1):9-10.

［6］ Ye YN，Gao ZL. Three attacks in the development of HBV-related liver failure［J］. Infect Dis Info，2009，22(5):276-279.葉一農(nóng)，高志良. 乙型肝炎肝衰竭發(fā)生機(jī)制中的三重打擊［J］. 傳染病信息，2009，22(5):276-279.

［7］Riordan SM，Williams R. Perspectives on liver failure:past and future［J］.Semin Liver Dis，2008，28(2):137-141.

［8］ Wu JY，Li M，Zhang H. Effect of glucocorticoid treatment on the clinical outcome of patients with early-stage liver failure［J］. J South Med Univ，2011，31(3):554-556.吳錦瑜，黎明，張華.糖皮質(zhì)激素治療對(duì)早期肝衰竭患者轉(zhuǎn)歸的影響［J］. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31(3):554-556.

［9］ Gao L，Wang K，Wang JF，et al. Decreased expression of serum cortisol in patients with severe hepatitis［J］. Chin J Exp Clin Virol，2010，24(1):36-38.高嶺，王凱，王介非，等. 重型肝炎患者血清皮質(zhì)醇水平的研究［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2010，24(1):36-38.

［10］ Zhang XQ，Nie QH. Application and evaluation of glucocorticoid in treatment of severe hepatitis ［J］. J Clin Hepatol，2004，7(2):70-72.張緒清，聶青和. 糖皮質(zhì)激素在治療重型肝炎中的應(yīng)用及評(píng)價(jià)［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2004，7(2):70-72.