伴隨療法與序貫療法根除幽門螺旋桿菌療效比較的薈萃分析

夏 瑜，陳 龍，張尤歷，徐 岷

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，江蘇 鎮(zhèn)江212000

有研究表明世界范圍內(nèi)人群幽門螺桿菌(H.pylori)的感染率已超過50%，是慢性胃炎和其他相關(guān)性疾病(消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織)的主要致病因素之一［1］。標準三聯(lián)法是目前臨床上最常使用的治療方法［2］，然而在過去10 年里由于抗生素耐藥性的增加導(dǎo)致H. pylori 根除率顯著降低，甚至低于80%［3］。為了提高H. pylori 根除率，最近提出了序貫療法即為期10 d 的治療方法，包含前5 d 的質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林，后5 d 的質(zhì)子泵抑制劑、克拉霉素及硝基咪唑類［4］。目前一些薈萃分析及相關(guān)臨床試驗表明序貫療法的H.pylori 根除率可高達90%［5-6］。然而它復(fù)雜的給藥方式導(dǎo)致較差的依從性，為了克服這種困難，研究者設(shè)計了另一種療法為期10 d 的伴隨療法，包括質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林、克拉霉素及硝基咪唑類。目前大部分研究表明伴隨療法和序貫療法的H.pylori 根除率均可達80%以上，且伴隨療法較序貫療法好，但也有其他研究發(fā)現(xiàn)伴隨療法和序貫療法根除H. pylori 的療效相近，且低于80%［7］。因此，本文對伴隨療法與序貫療法根除H.pylori 的療效進行薈萃分析。

1 資料與方法

1. 1 資料來源 在PubMed、Cochrane library、Embase、Google、CNKI、CBM、WanFang 等數(shù)據(jù)庫中搜索以

“concomitant therapy”、“sequential therapy”、“Helicobacter pylori”“伴隨療法”、“序貫療法”、“幽門螺桿菌”等關(guān)鍵詞，檢索日期為2007 年1 月-2014 年12月。另外，手工檢索電子數(shù)據(jù)庫所檢索到文獻的參考文獻、網(wǎng)上臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫(www. clinicaltrials.gov/and www.controlledtrials. com)和主要世界胃腸會議的近5 年摘要(2009 年1 月-2014 年12 月)。

1.2 納入標準 (1)隨機對照試驗。(2)研究包括10 d 伴隨療法和序貫療法療效的比較。(3)H. pylori感染需經(jīng)以下任意方法證實:快速尿素酶試驗、組織病理學(xué)檢查、13C/14C 尿素呼氣試驗、H.pylori 糞便抗原檢查法。(4)需含意向性(intention-to-treat，ITT)分析數(shù)據(jù)和符合方案集(per-protocol，PP)分析數(shù)據(jù)。

1.3 剔除標準 (1)重復(fù)發(fā)表的文獻;(2)以前接受過抗H. pylori 治療的文獻;(3)入選前4 周服用過PPI、H2受體阻斷劑、鉍劑和抗生素的文獻。

1.4 研究質(zhì)量評估 由2 名研究員根據(jù)Jadad 評分標準對入選的研究進行質(zhì)量評估。Jadad 評分標準:分配序列產(chǎn)生(通過計算機產(chǎn)生的隨機序列或隨機數(shù)字表產(chǎn)生的序列2 分;試驗提到隨機分配，但產(chǎn)生隨機序列的方法未予以交待1 分;半隨機或準隨機試驗0 分);雙盲法(描述了實施雙盲法的具體方法并且恰當2 分;試驗僅提及采用雙盲法1 分;試驗提及采用雙盲，但方法不恰當0 分);隨訪(對退出與失訪的例數(shù)和理由進行了詳細描述1 分;沒有提到退出或失訪0 分)。Jadad 評分＞3 分為高質(zhì)量文獻，否則為低質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)提供的Revman 5.3 統(tǒng)計軟件及SPSS 19.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析。入選研究間的異質(zhì)性通過其檢驗結(jié)果的P 值、I2值來確定，若P ＞0.1 且I2≤50%，說明無異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型;若P≤0.1，說明存在異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型，同時找出異質(zhì)性原因并對其進行亞組分析、Breslow-Day 法和回歸近似法。Meta 分析中使用的合并統(tǒng)計量指標為RR 值、95%CI。合并效應(yīng)量的檢驗根據(jù)Z 檢驗得到統(tǒng)計量P 值，P ＜0.05 為多個研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 共檢出相關(guān)文獻224 篇，通過閱讀文題和摘要后排除不符合納入標準的文獻207 篇，進一步通過摘要篩選出6 篇文獻［7-12］，其中有2 篇［11-12］以摘要的形式發(fā)表。共納入1 362 例患者，其中伴隨療法組共686 例;序貫療法組共676 例。各組患者的年齡、性別構(gòu)成比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。所納入的臨床隨機試驗的基本特征總結(jié)見表1。

表1 隨機對照試驗的基本特征Tab 1 Basic characteristics of randomized controlled trials

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 H.pylori 根除率的薈萃分析結(jié)果:根據(jù)ITT 分析顯示，伴隨療法和序貫療法的H. pylori 根除率分別為84.4%(95% CI:69.27% ～96.6%)、82.4%(95%CI:69.24% ～91.99%)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1. 03，95%CI:0. 98 ～1. 08，P =0. 20)(見圖1);根據(jù)PP 分析顯示，伴隨療法和序貫療法的H.pylori 根除率分別為89. 35% (95% CI:83.54% ～97.34%)、85. 99%(95%CI:76. 79% ～92.77%)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR =1.04，95%CI:1.00 ～1.08，P=0.06)(見圖2)。

同時，我們還做了亞組分析。首先，根據(jù)文章類型及區(qū)域進行亞組分析(見表2):區(qū)域間的比較顯示，對于歐洲患者而言，伴隨療法的H. pylori 根除療效優(yōu)于序貫療法(RR = 1. 08，95% CI:1. 01 ～1. 16，P ＜0.05)。其次，3 項研究提供了甲硝唑及克拉霉素耐藥的數(shù)據(jù)［8-9，11］。針對甲硝唑耐藥患者，伴隨療法和序貫療法的H. pylori 根除率分別為95. 5% (64/67)、81.9%(59/72)，兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR =1.15，95%CI:1.02 ～1.30，P=0.02);針對克拉霉素耐藥者，伴隨療法和序貫療法的H.pylori 根除率分別為75.0%(18/24)、73.9%(17/23)，兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.03，95%CI:0.74 ～1.42，P=0.87)。

圖1 ITT 分析伴隨療法與序貫療法H.pylori 根除率的比較森林圖Fig 1 ITT analysis of the H.pylori eradication rate between the concomitant therapy and the sequential therapy in the forest plots

圖2 PP 分析伴隨療法與序貫療法H.pylori 根除率的比較森林圖Fig 2 PP analysis of the H.pylori eradication rate between the concomitant therapy and the sequential therapy in the forest plots

表2 關(guān)于伴隨療法和序貫療法根除H. pylori 療效的亞組分析結(jié)果Tab 2 The results of subgroup analysis of the efficacy of concomitant therapy and sequential therapy for eradication of H. pylori

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率及依從率:僅有3 項研究提供了不良反應(yīng)的具體例數(shù)、情況和依從性的比較［8-10］。常見的不良反應(yīng)是頭暈、惡心、味覺異常、疲勞和腹瀉等，不良反應(yīng)在伴隨療法和序貫療法的平均發(fā)生率分別為51. 5%、48. 9% (RR = 0. 95，95% CI:0. 83 ～1.09，P ＞0.05);伴隨療法和序貫療法的依從率分別為90. 19%、89. 52% (RR = 1. 01，95% CI:0. 96 ～1.06，P ＞0.05)，結(jié)果均顯示兩種療法在不良反應(yīng)發(fā)生率及依從性方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。2.2 評價發(fā)表偏倚:分別制作伴隨療法組和序貫療法組的H.pylori 根除率ITT 分析及PP 分析的漏斗圖，結(jié)果顯示落點分布較對稱，表明研究對納入文獻評價的發(fā)表偏倚相對較小(見圖3 ～4)。

圖3 ITT 分析伴隨療法與序貫療法H.pylori 根除率的比較漏斗圖Fig 3 ITT analysis of the H.pylori eradication rate between concomitant therapy and the sequential therapy in the funnel plots;

圖4 PP 分析伴隨療法與序貫療法H.pylori 根除率的比較漏斗圖Fig 4 PP analysis of the H.pylori eradication rate between the concomitant therapy and the sequential therapy in the funnel plots

3 討論

H.pylori 是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃淋巴瘤等疾病的重要致病因子。近年來研究者們建議:(1)H.pylori 必須根除的適應(yīng)證:消化性潰瘍、早期胃癌術(shù)后、胃MALT 淋巴瘤、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛;(2)H.pylori 支持根除適應(yīng)證:慢性胃炎伴消化不良癥狀、計劃長期使用非甾體類抗炎藥、胃癌家族史、不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、其他H. pylori 相關(guān)性胃病(如淋巴細胞性胃炎、胃增生性息肉等)及個人要求治療［13］。目前標準三聯(lián)療法的H.pylori 根除率明顯降低，導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因包括抗生素耐藥性增加、依從性降低、治療周期短、藥物的副作用、吸煙等，而抗生素耐藥性增加為主要原因［14］。為了提高H. pylori 根除率，Zullo 等［15］提出了序貫療法，同時進行了前瞻性對照研究發(fā)現(xiàn)序貫療法根除率明顯高于標準三聯(lián)療法即(ITT 92% vs 74%，P ＜0.0001;PP 95% vs 77%，P ＜0.0001)。但由于序貫療法的復(fù)雜用藥方式導(dǎo)致其依從性降低引起根除H.pylori 的效果欠佳，為了克服該困難，另一種新療法即伴隨療法被提出。目前已有國外研究發(fā)現(xiàn)伴隨療法可與序貫療法達到幾乎同樣高的根除率。

此次Meta 分析目的就是為了比較伴隨療法與序貫療法根除H.pylori 的療效。此研究中ITT 分析及PP分析均表明伴隨療法與序貫療法H.pylori 根除率無顯著性差異。由亞組分析可知，對于歐洲區(qū)域及甲硝唑耐藥患者而言，伴隨療法較序貫療法療效好。兩者間患者的不良反應(yīng)發(fā)生率及依從率相近。故從區(qū)域、抗生素耐藥及治療方案的復(fù)雜程度方面考慮，伴隨療法較序貫療法好;但是從經(jīng)濟方面考慮，伴隨療法較序貫療法花費高。

本研究尚存在以下不足:(1)所搜索的文獻研究的對象只是18 歲以上的成人，卻未對18 歲以下的人群進行研究對比;(2)由于地域及地域用藥的差別，比較兩種治療方案時僅有少量研究考慮了抗生素的耐藥情況，且抗生素耐藥患者樣本量較少;(3)本研究的數(shù)據(jù)存在無雙盲、樣本量小等缺陷。

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