石遠(yuǎn)凱：腫瘤創(chuàng)新藥的全球研發(fā)趨向及國際應(yīng)用態(tài)勢

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》 蘇 暄

前不久，中國藥學(xué)會抗腫瘤藥物專業(yè)委員會首屆主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長石遠(yuǎn)凱教授在“中國新藥走向世界的征途”創(chuàng)新藥高峰論壇上，高屋建瓴地回顧和展望了腫瘤創(chuàng)新藥的全球研發(fā)趨向和國際應(yīng)用態(tài)勢。

他首先談到，在抗腫瘤藥物的發(fā)展史上，近代腫瘤化療是一個(gè)重要里程碑。1946年，Gilman和Philips用氨介治療惡性淋巴瘤是近代腫瘤化療的開端。1957年，Arnold合成環(huán)磷酰胺，Duschinsky合成5-氟尿嘧啶，取得明顯的臨床療效，腫瘤化療自此受到重視。

20世紀(jì)70年代，順鉑和阿霉素進(jìn)入臨床，腫瘤內(nèi)科在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和兒童白血病方面已取得根治性效果。從細(xì)胞毒性化療藥物、分子靶向藥物到免疫治療，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生追求的目標(biāo)正在由姑息治療向根治推進(jìn)。在這次會議上，石遠(yuǎn)凱教授從細(xì)胞毒性化療藥物、分子靶向藥物到免疫藥物，詳細(xì)介紹了腫瘤內(nèi)科藥物治療的概貌。

□細(xì)胞毒性化療藥物

分為烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物等。

烷化劑

氨介類：氮芥（HN2），苯丁酸氮芥（CLB），環(huán)磷酰胺（CTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO），雌二醇氮芥（Estramustine），苯丙氨酸氮芥（Melphalan）；氮丙啶類∶噻替派（Thiotepa）；烷基磺酸鹽類：白消安（Busulfan）；亞硝脲類：卡莫司?。˙CNU），環(huán)己亞硝脲（CCNU），鏈脲霉素（Streptozocin）；鉑類：初乳堿性蛋白（CBP），順氯氨鉑（DDP），奧沙利鉑（L-OHP）；非經(jīng)典的烷化劑：六甲密胺（HMM），達(dá)卡巴嗪（DTIC），丙卡巴嗪（PCB），替莫唑胺（Temozolomide）。

抗代謝藥

葉酸類似物：甲氨蝶呤（MTX），培美曲塞（Pemetrexed，PMT）；嘌呤類似物：氟達(dá)拉濱（Fludarabine），巰嘌呤（Mercaptopurine），硫代鳥嘌呤（Thioguanine）；腺苷類似物：克拉屈濱（Cladribine），噴司他?。≒entostatin）；嘧啶類似物：氟脲嘧啶（5-FU），氟脲脫氧核苷（Floxuridine），卡培他濱（Capecitabine），S1（復(fù)合制劑，包含吉美嘧啶、替加氟和氧嗪酸鉀），阿胞苷（Ara-C），吉西他濱（GEM）；尿素替代物∶羥基脲（HU）。

天然產(chǎn)物

抗腫瘤抗生素：博萊霉素（BLM），絲霉素（MMC），放線菌素D（ACD），阿霉素（ADM），表阿霉素（EPI），柔紅霉素（Daunorubicin），伊達(dá)比星（Idarubicin），米托蒽醌（Mitoxantrone），戊柔比星（Valrubicin）；鬼臼毒類∶足葉乙叉甙（VP16），鬼臼噻吩甙（VM26）；微管藥物：多西他賽（DTX），紫杉醇（PTX），長春花堿（VLB），長春新堿（VCR），長春花堿酰胺（VDS）、去甲長春花堿（NVB）；喜樹堿類似物：伊立替康（CPT-11），拓?fù)涮婵担═PT）；酶：L-門冬酰胺酶（L-asparaginase）。

□石遠(yuǎn)凱：邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，要實(shí)施跨學(xué)科、跨領(lǐng)域合作

□靶向藥物

單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab），利妥昔單抗（Rituximab），阿侖單抗（alemtuzumab），帕尼單抗（Panitumumab），西妥昔單抗（Cetuximab），貝伐單抗（Bevacizumab）。

分子靶向治療（抑制腫瘤新生血管生成）：吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），伊馬替尼（Imatinib），索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（Lapatinib），硼替佐米（Bortezomib），達(dá)沙替尼（Dasatinib）。

將傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物從四個(gè)方面進(jìn)行對比，分子靶向藥物具有明顯的優(yōu)勢。從作用靶點(diǎn)來看，傳統(tǒng)化療藥物的細(xì)胞周期、DNA、RNA或蛋白質(zhì)，分子靶向藥物的癌特異蛋白分子、核苷酸片段、信號傳導(dǎo)通路；從選擇特異性來看，傳統(tǒng)化療藥物選擇性差，治療窗窄；分子靶向藥物特異性好；從毒性看，傳統(tǒng)化療藥物毒性大，對造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、器官有毒性影響，分子靶向藥物有低的非特異性毒性，易于內(nèi)分泌、生物品、化療、放療聯(lián)合治療；從治療療效看，傳統(tǒng)化療藥物起姑息作用，療效不能預(yù)測且差別很大，而分子靶向藥物有可能通過檢測基因的突變和其他標(biāo)志物預(yù)測療效達(dá)到個(gè)體化治療效果。

靶向治療主要針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶（表皮生長因子受體-絡(luò)氨酸激酶），為與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物（cytotoxic drugs）相區(qū)分，靶向治療藥物被定義為細(xì)胞增殖抑制藥（cytostatic drugs）。

靶向藥物治療所面臨的挑戰(zhàn)是：人類基因圖譜有10余萬基因，其中3萬多個(gè)基因與腫瘤有關(guān)，形成網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控，尤其是細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控，細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與腫瘤增殖、分化、轉(zhuǎn)移、血管形成、凋亡以及化/放療療效有關(guān)。

人體共有518個(gè)蛋白激酶，其中100個(gè)為酪氨酸激酶，超過50％的酪氨酸激酶參與人腫瘤的發(fā)生發(fā)展，酪氨酸激酶活化需磷酸化。針對酪氨酸激酶的小分子化合物或針對單個(gè)基因的單抗靶向治療不能解決全部腫瘤的治療問題。

靶向治療的目標(biāo)有兩個(gè)：一是阻斷生長。阻斷癌細(xì)胞中的特異性信號，可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止增殖，免除正常細(xì)胞受損。靶向作用可涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個(gè)受體。二是阻斷血管生成。血管生成在腫瘤生長和進(jìn)展中具有重要作用。當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號時(shí)，血管生成被停止，腫瘤細(xì)胞無法再獲得生長所需的足夠氧氣和營養(yǎng)成分，導(dǎo)致凋亡。靶向治療的主要方式包括內(nèi)分泌治療、單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物、小分子激酶抑制劑、基因治療、肽疫苗與核酸疫苗。

靶向治療——內(nèi)分泌治療

歷史最為悠久的靶向治療是內(nèi)分泌治療，作用靶點(diǎn)是內(nèi)分泌激素相應(yīng)的受體，乳腺癌是迄今內(nèi)分泌治療最為成功的典范。作用于雌激素受體的藥物有：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；作用于芳香化酶的藥物有：阿那曲唑、來曲唑、依西美坦；作用于LHRH受體的藥物有戈舍瑞林、亮丙瑞林。

靶向治療——單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物

單克隆抗體包括整單抗藥物和單抗片段，與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用。代表藥物：利妥昔單抗（Rituximab，即美羅華MabThera）；曲妥珠單抗（Trastuzumab，即赫賽汀Herceptin）；貝伐單抗（Bevacizumab，即阿瓦斯汀Avastin）；西妥昔單抗（Cetuximab/c225，即愛必妥）。

從EGFR單克隆抗體的分類來看，由全鼠源性抗體、嵌合性抗體到全人源化抗體，表皮生長因子受體（EGFR）反應(yīng)發(fā)生率依次降低。人體免疫系統(tǒng)可識別嵌合性抗體中的鼠蛋白，從而引起免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為輸液反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和過敏反應(yīng)。

全鼠源性單克隆抗體100％來自鼠源蛋白，是人體外來物，易被抵抗；嵌合性單克隆抗體，如Cetuximab，通過基因工程合成，同時(shí)具有人和鼠的蛋白來源，其中30％來自鼠源蛋白，人源部分用來誘導(dǎo)產(chǎn)生療效，鼠源部分用于結(jié)合抗原；人鼠嵌合性抗體不被人體免疫系統(tǒng)排斥，治療中很少發(fā)生過敏反應(yīng)。人源化單克隆抗體含有5％的鼠源蛋白，過敏反應(yīng)發(fā)生率極低。全人源化單克隆抗體帕尼單抗（Panitumumab）100％為人蛋白，靶向作用于表皮生長因子受體（EGFR）。當(dāng)體內(nèi)蛋白質(zhì)與EGFR結(jié)合時(shí)，改變了EGFR的形態(tài)，導(dǎo)致其被激活，刺激腫瘤細(xì)胞的生長；而全人源化抗體與EGFR結(jié)合后，可同時(shí)實(shí)現(xiàn)有效治療和降低免疫應(yīng)答。

單抗偶聯(lián)物以單抗為靶向定位的載體，偶聯(lián)以藥物“彈頭”，單抗與腫瘤細(xì)胞表面內(nèi)化的抗原結(jié)合，導(dǎo)致偶聯(lián)物內(nèi)化，殺傷腫瘤細(xì)胞。偶聯(lián)物包括：細(xì)胞毒藥物（化學(xué)免疫偶聯(lián)物）、放射性核素（放射免疫偶聯(lián)物）、毒素（免疫毒素，Immunotoxin）、前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）；其代表藥物有：吉妥單抗Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美羅他格，抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素卡奇霉素calicheamicin偶聯(lián)物）；替伊莫單抗Ibrtumomab Tiuxet（澤瓦林Zevalin，90Y標(biāo)記的放射性鼠源性CD20單抗）。

靶向治療——小分子激酶抑制劑

細(xì)胞分化增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵酶有兩種：一是蛋白酪氨酸激酶。受體種類有表皮生長因子受體（EGFR家族）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR家族）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族；非受體分子有Src、Ab1、Jak。二是絲氨酸/蘇氨酸激酶：MAPKs、Raf、Akt。

小分子激酶抑制劑的代表藥物作用于受體酪氨酸激酶，如吉非替尼（Gefitinib，Irresa/易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva/特羅凱）。作用于非受體酪氨酸激酶有：伊馬替尼（Imatinib，Gleevec/格列衛(wèi)）。作用于多個(gè)途徑的激酶包括：索拉非尼（Sorafenib，Nexavar/多吉美），Vandetanib（Zactima，范得他尼），舒尼替尼（Sunitinib，Sutent），拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb）。

EGFR途徑：EGFR可被配體激活，活化后的EGFR可導(dǎo)致受體的二聚體化，從而啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)反應(yīng)和基因活化，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程。其主要影響為：抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞的去分化、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。

多種腫瘤細(xì)胞可過度表達(dá)EGFR，如結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌等，其細(xì)胞表面受體數(shù)量可達(dá)100萬至300萬個(gè)。EGFR廣泛分布于正常的哺乳動物細(xì)胞上皮細(xì)胞表面，除造血系統(tǒng)的細(xì)胞外，幾乎所有組織中都有EGFR的表達(dá)，平均每個(gè)細(xì)胞受體個(gè)數(shù)為5萬～10萬個(gè)。

表皮生長因子受體抑制劑有兩種，一是激酶抑制劑（Kinase inhibitors）：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、埃克替尼（Icotinib）；二是單克隆抗體類（Monoclonal antibodies）：西妥昔單抗（Cetuximab），尼妥珠單抗（Nimotuzumab），帕尼單抗（Panitumumab），曲妥珠單抗（Trastuzumab）。

突變基礎(chǔ)上的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療給非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存帶來了質(zhì)的飛躍。現(xiàn)有EGFR-TKI三類研究面向不同人群。第一類面向未經(jīng)選擇人群——大型隨機(jī)研究ECOG1594（Schiller等發(fā)表于2002年N Engl J Med），病例數(shù)為1207（n=1207）1的含鉑兩藥化療方案，中位生存期為8個(gè)月。

第二類兩項(xiàng)研究面向選擇人群。JMDB研究（Scagliotti等發(fā)表于2008年J Clin Oncol）順鉑/培美曲塞（n=618）2，非鱗癌患者為研究對象，中位生存率為11.8個(gè)月；IPASS研究（Yang等，2010年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會ESMO年會）卡鉑/紫杉醇（n=608）3，以腺癌、不吸煙患者為研究對象，中位生存率為17.4個(gè)月。

第三類研究面向基因突變?nèi)巳?。NEJ002研究［Inoue A等，2011年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會摘要7519］易瑞沙（吉非替尼Gefitinib）治療EGFR基因敏感突變患者（n=114）4，中位生存率為27.7個(gè)月；西日本胸部腫瘤協(xié)助組（WJTOG）3405研究（Mitsudomi等發(fā)表于2009年Lancet Oncol），易瑞沙治療EGFR基因敏感突變患者（n=86）5，中位生存率為35.5個(gè)月。

然而，EGFR-TKI耐藥的發(fā)生難以避免，接受EGFR-TKI治療的患者最終都會產(chǎn)生獲得性耐藥。Sequist等發(fā)表于Sci Transl Med2011，修訂自Sequist LV2012ASCO的文獻(xiàn)顯示，現(xiàn)在獲知的EGFR-TKI的第一個(gè)耐藥機(jī)制就是T790M突變耐藥占49％；其他耐藥機(jī)制有：NSCLC轉(zhuǎn)化為（小細(xì)胞肺癌）SCLC占11％，BRAF占2％，EMT占5％，MET基因擴(kuò)增占5％，PIK3CA占2％，EGFR擴(kuò)增占3％。眼下針對T790M突變耐藥的藥物如AZD9291，CO-1686在改善EGFR-TKI耐藥方面取得了很好的效果。除了上述耐藥機(jī)制明確的患者，還有23％的患者耐藥機(jī)制不明確。

石遠(yuǎn)凱教授還介紹說，EGFR-TKI獲得性耐藥尚無標(biāo)準(zhǔn)治療。EGFR突變型NSCLC耐藥有T790突變，MET基因擴(kuò)增，HGF過表達(dá)和其他耐藥機(jī)制。

治療策略1 針對耐藥靶點(diǎn)的新藥，如T790M突變耐藥機(jī)制，針對一線使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）靶向治療后疾病進(jìn)展，產(chǎn)生T790M突變耐藥患者。第二代不可逆性EGFR-TKI阿法替尼（Afatinib，BIBW-2992），TKI耐藥患者相對風(fēng)險(xiǎn)率（RR）為7％，無進(jìn)展生存期（PFS）為13周（Miller，Lan Onc 2012）；Dacomitinib（PF299804），TKI耐藥患者RR為7％（Janne ASCO，2009）；Nertinib（HKI-271），TKI耐藥患者RR為2％（Sequist，JCO2010）。

治療策略2 持續(xù)EGFR-TKI治療+化療，聯(lián)合用藥克服耐藥機(jī)制。如針對MET基因擴(kuò)增耐藥機(jī)制，可采用MET-TKI聯(lián)合第二代EGFR-TKI，METMAB聯(lián)合EGFR-TKI治療；再如針對其他耐藥機(jī)制，采用抗HGF AB+EGFR-TKI，不可逆EGFR-TKI+C225 HSP90抑制劑。此外還有化療（EGFR-TKI）、局部化療：放療+手術(shù)等治療策略。

Janne等2015年5月刊于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Eng1 J Med）的研究結(jié)果顯示，第三代不可逆EGFR-TKI抑制劑AZD9291，具有T790M突變導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥的NSCLC的抗腫瘤活性。該研究設(shè)計(jì)及主要入組標(biāo)準(zhǔn)為，既往EGFR-TKI連續(xù)治療期間影像學(xué)疾病進(jìn)展，對既往EGFR或全身治療方案次數(shù)無限制；EGFR突變型腫瘤或根據(jù)Jackman標(biāo)準(zhǔn)獲益于EGFR-TKI。劑量擴(kuò)展：在最近一次治療（EGFRTKI或化療）疾病進(jìn)展后取新的活檢樣本并確認(rèn)腫瘤T790M突變狀態(tài)為陽性或陰性；允許入組穩(wěn)定且無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者（至少4周不需要激素治療）。主要終點(diǎn)：EGFR-TKI難治性患者（亞洲/西方）的安全性與耐受性；次要終點(diǎn)：定義MTD，藥代動力學(xué)和初步療效。

其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展（刊于Cancer Month00 2014）顯示，MET擴(kuò)增機(jī)制的耐藥發(fā)生率為5％～11％，可能的治療有Cabozantinib聯(lián)合厄洛替尼，LY2875358聯(lián)合厄洛替尼，INC280聯(lián)合吉非替尼，目前正在進(jìn)行的研究有NCT1866410（Ⅱ期）、NCT01900652（Ⅱ期）、NCT01610336（IB期/II期）；HER2擴(kuò)增機(jī)制的耐藥發(fā)生率為12％～13％，治療可采用高劑量間插式阿法替尼、達(dá)克替尼（Dacomitinib），正在進(jìn)行的研究有NCT01647711（ⅠB期），NCT1000025（Ⅲ期vs.安慰劑，預(yù)設(shè)EGFR突變亞組分析）；PIK3CA突變機(jī)制的耐藥發(fā)生率為0～5％，可能的治療有間插式達(dá)克替尼，BKM1120聯(lián)合吉非替尼，BKM112O聯(lián)合厄洛替尼，正在進(jìn)行的研究有NCT01858389（Ⅱ期）、NCT01487265（Ⅱ期）、NCT01570296（Ⅰ期）；ERK擴(kuò)增機(jī)制的耐藥發(fā)生為核苷（酸）類似物（NA），治療可采用司美替尼（Selumetinib）聯(lián)合吉非替尼，正在進(jìn)行的研究有NCT02025114（ⅠB期/Ⅱ期）；BRAF V600E機(jī)制的耐藥發(fā)生率為1％，治療可采用CRC中的BRAF抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑。

實(shí)體瘤各種靶向治療藥物在中國的上市時(shí)間：2000年美羅華，2002年赫賽汀，2003年格列衛(wèi)，2005年易瑞沙、恩度，2007年多吉美、特羅凱，2008年索坦，2010年安維汀、凱美納，2013年克唑替尼、依維莫司和拉帕替尼。

靶向治療——腫瘤基因治療

自殺基因治療（酶解前體藥物激活基因）：胞嘧啶脫氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系統(tǒng)（CD-5-FC）；抑癌基因治療：P53、P16、Rb；反義癌基因治療：反義Myc、Neu、k-ras；免疫基因治療：細(xì)胞因子、MHC抗原。

□免疫治療

激活T細(xì)胞的抗腫瘤活性，免疫檢查點(diǎn)——抑制正常情況下可減弱免疫應(yīng)答的受體。免疫檢查點(diǎn)蛋白——如T細(xì)胞共抑制受體程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）。

CTLA-4為T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)；基因重組的CTLA-4 lg可在體內(nèi)外有效、特異性抑制細(xì)胞核體液免疫反應(yīng)，是目前被認(rèn)為較有希望的新免疫抑制靶點(diǎn)。

2012年發(fā)表在Ther AdV Med Oncol上的CTLA4 Ab Lpilimumab：非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究中，治療組分為3組——序貫Chemo+lpiMAb組、聯(lián)合Chemo+lpiMAb組和Chemo Tx（Carbo+Taxol）組。3組的總生存期（OS）分別為12.2個(gè)月、9.7個(gè)月和8.3個(gè)月；無進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.68個(gè)月、5.52個(gè)月和4.63個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.68，0.77，0.98；P值分別為0.023、0.094和0.47。嚴(yán)重不良反應(yīng)更多見于lpilimumab組（聯(lián)合治療組和交替治療組的3～4級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別是19％和15％，vs.安慰劑組6％）。

最常見的毒副作用是小腸結(jié)腸炎（有21％的患者發(fā)生）；嚴(yán)重不良反應(yīng)和腫瘤應(yīng)答有顯著的相關(guān)性（有嚴(yán)重AE的治療有效率是30％vs.沒有嚴(yán)重AE的0）；已在美國和澳大利亞批準(zhǔn)使用，但每個(gè)治療周期的費(fèi)用高達(dá)125 000美元。

腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)方向——精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

石遠(yuǎn)凱教授還談到了腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)方向——精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。美國總統(tǒng)奧巴馬2015年1月30日宣布推行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，以開啟一個(gè)新的醫(yī)學(xué)時(shí)代。計(jì)劃在對100多萬名美國志愿者的基因信息分析的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，更好地了解疾病形成機(jī)制，從而研發(fā)相應(yīng)藥物以精準(zhǔn)施藥，獲得更優(yōu)的治療效果。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的目標(biāo)分為短期和長期兩種目標(biāo)。短期目標(biāo)是為癌癥找到更多更好的治療手段，通過靶向藥物、聯(lián)合治療和克服耐藥來實(shí)現(xiàn)；長期目標(biāo)是通過基因信息、生物樣本、生活方式和電子病歷，為實(shí)現(xiàn)多種疾病的個(gè)性化治療提供有價(jià)值的信息；共享人群基因、環(huán)境、生活方式和電子病歷等信息，來促進(jìn)健康和治療疾病。

以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）精準(zhǔn)治療為例，對于存在EGFR激活突變的NSCLC患者，以EGFR為作用靶點(diǎn)的藥物分為可逆性和不可逆性兩種。對可逆性EGFR突變抑制劑而言，代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺?、C225；不可逆的代表藥物則有Afatinib、PF00299804。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）與RAS通路的肺癌治療新途徑∶雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（西羅莫司、CCI-779、依維莫司）；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑代表藥物有貝伐單抗、莫特沙尼（Motesanib）、索拉非尼、Vadimezan、范得他尼；MET抑制劑：MetMab；棘皮動物微管結(jié)合蛋白4（EML4）與間變淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK抑制劑：克唑替尼（Crizotinib）。胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）的代表藥物有Figitumumab、IMCA12、MK0646、R1507。

石遠(yuǎn)凱教授總結(jié)說：“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，要以臨床與基礎(chǔ)結(jié)合，建立個(gè)人生物信息港，實(shí)施跨學(xué)科、跨領(lǐng)域、跨地域的合作，形成疾病資信網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)基于分子靶向的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)?！薄?/p>