腦血流在平原及高海拔地區(qū)動態(tài)變化的動脈自旋標(biāo)記灌注成像研究

劉文佳 LIU Wenjia劉 潔 LIU Jie婁 昕 LOU Xin李 銳,3 LI Rui鄭丹丹 ZHENG Dandan馬 林 MA Lin

論著

腦血流在平原及高海拔地區(qū)動態(tài)變化的動脈自旋標(biāo)記灌注成像研究

劉文佳1LIU Wenjia
劉 潔2LIU Jie
婁 昕1LOU Xin
李 銳1,3LI Rui
鄭丹丹4ZHENG Dandan
馬 林1MA Lin

作者單位1.解放軍總醫(yī)院放射診斷科 北京 100853 2.西藏軍區(qū)總醫(yī)院放射科 西藏拉薩 850000 3.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院 天津 300071 4. 通用電氣（中國）醫(yī)療集團MR影像研究中心 北京 100176

目的平原人口在急進高原時因低壓缺氧會發(fā)生腦血流量改變。本研究利用動脈自旋標(biāo)記技術(shù)測量平原受試者在平原及高海拔地區(qū)腦血流量值，進一步了解高原低壓缺氧環(huán)境下腦血流量的動態(tài)變化。資料與方法6名平原健康受試者快速進駐高原并停留5 d，然后返回平原。掃描在平原和高原兩地進行，試驗儀器為2臺同一機型的3.0T MR掃描儀。共進行8次MRI掃描，所有掃描參數(shù)一致，觀察受試者腦血流量值的變化。結(jié)果受試者快速進駐高原后，腦血流量值較平原腦血流量值明顯上升，并達到一定的峰值，進駐高原第1天全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值與平原腦血流量值相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高原停留第2天，腦血流量值有一定程度的下降，第3天稍有上升，然后腦血流量值持續(xù)下降至低于進駐高原前在平原的腦血流量值；回到平原1周后，全腦、灰質(zhì)、白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值仍低于進駐高原前在平原的腦血流量值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論平原人口快速進駐高原后，腦血流量會有一定程度的升高，隨著高原習(xí)服，腦血流量逐漸降低至低于平原腦血流量水平。

缺氧；腦血管循環(huán)；磁共振成像；灌注成像；動脈自旋標(biāo)記；圖像處理，計算機輔助；高海拔

人類進入高海拔地區(qū)時，由于海拔高、大氣壓低、空氣稀薄、氧含量低等原因，會引起頭痛、乏力、惡心、嘔吐、失眠等一系列癥狀，稱為急性高原反應(yīng)[1]，其中頭痛是診斷急性高原反應(yīng)的必要條件。盡管高原頭痛最常發(fā)生于急性暴露于低壓缺氧環(huán)境的人群，但其發(fā)病機制目前尚未闡明[2]。腦外傷、腦出血及腦梗死等多種病理過程可以導(dǎo)致腦供氧不足[3]。由于腦外傷或者腦血管意外發(fā)生的部位及患者的特征差別較大，研究由此產(chǎn)生的腦缺氧的生理病理變化極其困難，無法實現(xiàn)可重復(fù)性及可控的研究。因此，探討平原人口在高原缺氧環(huán)境下的腦血流變化對于研究腦血管疾病中腦缺氧時腦血流的改變具有極為重要的意義。既往關(guān)于高海拔缺氧環(huán)境下腦血流量的變化研究較多，大多數(shù)研究應(yīng)用經(jīng)顱多普勒或通過在平原模擬高原缺氧環(huán)境的方法測量腦血流量值的變化，但這兩種方式均存在自身的不足，不能真實地反映高原環(huán)境下腦血流量的改變[2,4-5]。本研究利用動脈自旋標(biāo)記（3D arterial spin-labeling，3D ASL）技術(shù)測量平原人口在平原及高海拔地區(qū)腦血流量值的變化，進一步了解高海拔低壓缺氧環(huán)境下腦血流量的動態(tài)變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象 健康志愿者6名，其中男3名，女3名；年齡24～27歲。所有受試者均為右利手，均受過高等教育，既往身體健康，無高原（海拔＞1500 m）進駐史。排除標(biāo)準：腦部器質(zhì)性病變、顱腦外傷、精神類疾病史、近期服用藥物。MRI和磁共振血管造影（MRA）檢查排除腦部疾病和血管變異的志愿者。本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，明確研究對象無MRI檢查禁忌證，志愿者在試驗開始前簽署知情同意書。受試者在試驗期間禁止吸煙及飲用咖啡、含酒精類飲料。

1.2 儀器與方法 試驗地點為北京（海拔20～60 m）和拉薩（海拔3658 m），試驗儀器為2臺同一機型的3.0T MR掃描儀（GE Discovery MR 750）。所有受試者首先在平原掃描，掃描結(jié)束后乘飛機前往高原，下飛機后當(dāng)天進行掃描。在高原停留5 d，每天在相同時間進行掃描。然后返回平原，當(dāng)天進行一次掃描，返回7 d后進行另一次掃描。共掃描8次。

1.3 掃描方法 8次掃描均采用GE Discovery MR 750掃描儀，采集線圈采用8通道顱腦線圈。掃描序列包括三維快速擾相梯度回波（3D T1-FSPGR）和3D ASL。3D T1-FSPGR掃描參數(shù)：TR 6.9 ms，TE 2.9 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1.0mm，掃描層數(shù)為188層，掃描時間4 min 47 s。3D ASL掃描參數(shù)：TR 4844 ms，TE 10.53 ms，標(biāo)記后延遲2.0s，視野240 mm×240 mm，激勵次數(shù)3，層厚4 mm，掃描層數(shù)為36層，掃描時間4 min 41 s。

1.4 腦血流量圖像數(shù)據(jù)處理 采用GE ADW 4.5工作站獲取腦血流量數(shù)據(jù)，并將其進行存儲。利用Matlab、SPM、ASLtoolbox軟件包對腦血流量圖像進行基于體素水平的預(yù)處理，其中去顱骨部分需要調(diào)用FSL工具包中的bet程序算法來實現(xiàn)。具體操作為：①使用SPM8將腦血流量的原始數(shù)據(jù)（DICOM格式）轉(zhuǎn)化成NIFTI格式；②實現(xiàn)T1加權(quán)像與腦血流量圖像的融合，即將T1加權(quán)像上采樣到腦血流量圖像空間；③將腦血流量圖像進行去顱骨操作，使用FSL的bet程序算法去除顱骨，以減少非腦組織噪聲信號對分析結(jié)果的影響；④實現(xiàn)對腦血流量圖像和標(biāo)準空間的配準，將T1加權(quán)像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，利用分割過程中生成的轉(zhuǎn)化矩陣，將腦血流量圖像配準到標(biāo)準的蒙特利爾空間（MNI空間）（圖1）；⑤對腦血流量圖像做平滑操作，使用8 mm（FWHM）高斯核對標(biāo)準化后的圖像做平滑。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 按照數(shù)據(jù)采集時間將6名受試者的數(shù)據(jù)分成8組，繪制基于時間點的腦血流量變化曲線。將第2～8個時間點的數(shù)據(jù)和第1個時間點的數(shù)據(jù)分別做比較，采用配對t檢驗進行分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 3D T1加權(quán)像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)，將其與腦血流量圖像融合獲取灰質(zhì)、白質(zhì)區(qū)域腦血流

2 結(jié)果

6名受試者在平原及高海拔地區(qū)8個不同時間點的全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域腦血流量平均值見圖2。由圖2可見，快速進駐高原后，全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值與平原腦血流量值相比明顯上升，并達到一定的峰值。進駐高原第1天全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值與平原腦血流量值相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值增加更為顯著。在高原停留期間，可見在高原第2天，全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值有一定程度的下降，第3天稍有上升，然后腦血流量值持續(xù)下降。返回平原后，全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值均低于進駐高原前水平，但僅白質(zhì)腦血流量值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。回到平原1周后，全腦、灰質(zhì)、白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值仍低于進駐高原前在平原的腦血流量值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

圖2 受試者在平原及高海拔地區(qū)腦血流量的動態(tài)變化

3 討論

經(jīng)顱多普勒具有便于攜帶、無創(chuàng)等優(yōu)點，廣泛用于檢測高海拔地區(qū)腦血流，但是其本身具有很大的局限性：①每次操作者探頭擺放的角度不同，檢測的數(shù)據(jù)會存在較大差異，使2次測量之間缺乏較好的可重復(fù)性；②用多普勒計算腦血流量值的基礎(chǔ)是認為血流為層流，通過使用最大大腦中動脈直徑及血流的速度計算腦血流量值。該檢測方法中認為大腦中動脈的直徑是恒定的，這在一定程度上是不準確的。Wilson等[6]在高海拔地區(qū)使用經(jīng)顱雙功能彩色多普勒超聲檢測人大腦中動脈直徑及血流速度，同時在平原地區(qū)模擬低氧情況下使用MRI檢測大腦中動脈直徑，發(fā)現(xiàn)盡管2次檢測之間大腦中動脈直徑的變化趨勢一致，但多普勒超聲和MRI檢測的大腦中動脈直徑存在較大的差異。另外，在低氧環(huán)境下，大腦中動脈的直徑會發(fā)生改變[6]。在平原模擬高海拔地區(qū)缺氧條件進行腦血流量的測量，與真實高原環(huán)境下腦血流量的改變也存在不同。低氧僅僅是高海拔地區(qū)與平原環(huán)境的眾多不同點之一，高海拔地區(qū)缺氧同時伴隨大氣壓力低、空氣干燥等諸多因素。同時，在平原模擬低氧時，受試者暴露于低氧環(huán)境時間短，不能有效地模擬在高海拔地區(qū)停留時腦血流量的改變。

本研究首次在高海拔地區(qū)采用3D ASL技術(shù)測量腦血流量值的變化，該技術(shù)與經(jīng)顱多普勒相比，具有以下優(yōu)點：①3D ASL技術(shù)測量腦血流量具有較好的可信度及可重復(fù)性[7]。②3D ASL不但可以測量全腦的腦血流量值，還可以基于體素對腦血流量值進行分析，獲得區(qū)域性的腦血流量值。本研究發(fā)現(xiàn)，6名受試者快速進駐高原后，全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域的腦血流量平均值顯著高于在平原的腦血流量值，并達到一定的峰值，這一發(fā)現(xiàn)與既往研究結(jié)果一致。Severinghaus等[8]最先報道在最初進駐高原6～12 h內(nèi)，腦血流量與平原腦血流量相比明顯增加。③本研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)區(qū)域的腦血流量值增加較灰質(zhì)更為顯著。既往研究發(fā)現(xiàn)，高原性腦水腫時水腫主要局限于白質(zhì)區(qū)域，一定程度上是由于白質(zhì)的血管調(diào)節(jié)能力有限[9]。這一現(xiàn)象可能與高海拔缺氧環(huán)境下白質(zhì)腦血流量值的增加高于灰質(zhì)有關(guān)。

本組受試者進駐高原第1天，全腦、灰質(zhì)及白質(zhì)區(qū)域的腦血流量與剛到高原相比開始下降。盡管第3天有少許升高，第4天與第5天腦血流量持續(xù)下降。返回平原后腦血流量繼續(xù)下降至低于進駐高原前在平原的腦血流量值。Severinghaus等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在高原停留2～4 d后腦血流量與初到高原時相比下降，慢慢恢復(fù)至平原時水平[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，在高原停留2～3 d后腦血流量開始下降，返回平原及返回平原1周后腦血流量持續(xù)下降至低于進駐高原前在平原的腦血流量值，推測這種腦血流量的改變可能是諸多因素作用的結(jié)果。腦血流受4種調(diào)節(jié)因素作用：低氧通氣反應(yīng)、高碳酸通氣反應(yīng)、缺氧性腦血管擴張和低碳酸性腦血管收縮[8]。快速進入高海拔地區(qū)時，缺氧會導(dǎo)致多種介質(zhì)的釋放，如腺苷、P物質(zhì)、前列腺素、一氧化氮等，從而引起腦血管擴張，進而使腦血流增加。隨著對高海拔的習(xí)服，紅細胞生成增加，過度通氣引起的低碳酸血癥會引起腦血管收縮，同時酸堿平衡、血液學(xué)改變、血管生成等因素會使腦血流慢慢下降，甚至低于平原水平。

本研究利用3D ASL技術(shù)測量平原人群在平原地區(qū)及高海拔地區(qū)腦血流量值的變化，增強了對于高海拔低氧環(huán)境下腦血流改變的認識，對進一步探討腦在高海拔環(huán)境下適應(yīng)缺氧過程、功能改變及其機制具有重要意義。未來可以將高海拔地區(qū)腦適應(yīng)缺氧的過程作為急性或者慢性缺氧對于腦部影響的研究模型，為更好地研究臨床急性或慢性缺氧性疾?。ㄈ缛毖跣阅X卒中）提供條件。

[1]Imray C,Booth A,Wright A,et al. Acute altitude illnesses. BMJ,2011,343: d4943.

[2]Bailey DM,B?rtsch P,Knauth M,et al. Emerging concepts in acute mountain sickness and high-altitude cerebral edema: from the molecular to the morphological. Cell Mol Life Sci,2009,66(22): 3583-3594.

[3]Zhang K,Zhu LL,Fan M. Oxygen,a key factor regulating cell behavior during neurogenesis and cerebral diseases. Front Mol Neurosci,2011,4: 5.

[4]Feddersen B,Neupane P,Thanbichler F,et al. Regional differences in the cerebral blood flow velocity response to hypobaric hypoxia at high altitudes. J Cereb Blood Flow Metab,2015,35(11): 1846-1851.

[5]Willie CK,Macleod DB,Smith KJ,et al. The contribution of arterial blood gases in cerebral blood flow regulation and fuel utilization in man at high altitude. J Cereb Blood Flow Metab,2015,35(5): 873-881.

[6]Wilson MH,Edsell ME,Davagnanam I,et al. Cerebral artery dilatation maintains cerebral oxygenation at extreme altitude and in acute hypoxia--an ultrasound and MRI study. J Cereb Blood Flow Metab,2011,31(10): 2019-2029.

[7]Wu B,Lou X,Wu XH,et al. Intra- and interscanner reliability and reproducibility of 3D whole-brain pseudo-continuous arterial spin-labeling MR perfusion at 3T. J Magn Reson Imaging,2014,39(2): 402-409.

[8]Severinghaus JW,Chiodi H,Eger EI,et al. Cerebral blood flow in man at high altitude. Role of cerebrospinal fluid pH in normalization of flow in chronic hypocapnia. Circ Res,1966,19(2): 274-282.

[9]Schoonman GG,Sándor PS,Nirkko AC,et al. Hypoxiainduced acute mountain sickness is associated with intracellular cerebral edema: a 3 T magnetic resonance imaging study. J Cereb Blood Flow Metab,2008,28(1): 198-206.

（本文編輯 張春輝）

Three-dimensional Arterial Spin-labeling Perfusion Imaging in Measuring the Dynamic Changes of Cerebral Blood Flow Between Plain and High Altitude Areas

PurposeIt is well known hypobaric hypoxia occurs with acute exposure to high altitude,with commonly associated change of cerebral blood flow (CBF). In this work,three-dimensional arterial spin-labeling (3D ASL) was used to monitor the change of CBF to further extend our understanding of hypobaric hypoxia.Materials and MethodsSix healthy subjects were recruited for this study,they were asked to stay at high altitude areas for 5 days,and then returned to the plain. All subjects received MRI examination in both plain and high altitude areas using exactly the same 3.0T MR scanner. A total of 8 MR scans were performed,and all the parameters were kept the same,the changes of cerebral blood flow were observed.ResultsCBF increased obviously and reached its peak after acute exposure to high altitude,at the first day at high altitude,CBF measurements in global brain,grey matter and white matter increased significantly compared to the plain,the difference was statistically significant (P＜0.05); after that,the CBF measurements started to gradually decrease in the second day and a small climb on the third day at high altitude,then the CBF continued to drop after returning to sea level,even below that at sea level prior to departure. After 1 week back to the plain area,CBF measurements in global brain,grey matter and white matter were still lower than those before departure for high altitude areas,with a statistically significant difference (P＜0.05).ConclusionCBF measurements had obvious increase upon initial arrival at high altitude,and then the CBF continued to drop even below that at sea level prior to departure.

Anoxia; Cerebrovascular circulation; Magnetic resonance imaging; Perfusion imaging; Arterial spin-labeling; Image processing,computer-assisted; Altitude

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.12.001

馬 林

Department of Radiology,PLA General Hospital,Beijing 100853,China

Address Correspondence to: MA Lin E-mail: cjr.malin@vip.163.com

R445.2

2015-11-17

修回日期：2015-12-08

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志2015年第23卷12期：881-883，891

Chinese Journal of Medical Imaging 2015 Volume 23(12): 881-883,891