培美曲塞維持治療與延遲治療晚期非鱗狀NSCLC的臨床療效

培美曲塞維持治療與延遲治療晚期非鱗狀NSCLC的臨床療效

王大鵬徐忠玲趙輝鄭廣張程肖銦

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院， 黑龍江齊齊哈爾161002)

摘要〔〕目的對(duì)比晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者應(yīng)用培美曲塞維持治療與延遲治療的臨床療效。方法選取該院收集的非鱗狀NSCLC患者，隨機(jī)分至培美曲塞維持治療與延遲治療組中，對(duì)比觀察兩組患者的癥狀惡化時(shí)間、藥物的安全性與毒性、總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果培美曲塞維持治療和延遲治療兩組患者的中值疾病PFS分別為 4.2 和 2.9個(gè)月，培美曲塞維持治療能使患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少 35%(風(fēng)險(xiǎn)比=0.63，P=0.000 53)。維持組患者中位OS(17.5個(gè)月)較延遲組(12.3個(gè)月)長，兩組的OS及生存曲線比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.252，P=0.018)。維持組患者報(bào)告的貧血、白細(xì)胞減少、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高、疲勞較延遲組例數(shù)多，且具有顯著性差異(P=0.000 2，0.005，0.031，0.002)，其他不良反應(yīng)及毒副作用兩組患者無顯著性差異(P>0.05)。癥狀惡化時(shí)間中接受培美曲塞維持治療組患者的疼痛時(shí)間比延遲治療組患者長(P=0.041)，但在治療過程中，維持治療組患者需要鎮(zhèn)痛藥的劑量和次數(shù)較維持組顯著減少，且維持組的患者往往需要更強(qiáng)的止痛藥。在需要4個(gè)周期療程的患者中，培美曲塞維持治療組120例(92%)患者在和延遲治療組34例(90%)沒有使用鎮(zhèn)痛藥物或非甾體抗炎藥；對(duì)治療之后患者癥狀惡化程度跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)約10%的病人咯血癥狀惡化 (維持組15例，延遲組5例)，且延遲組患者癥狀惡化時(shí)間顯著較長(P=0.038)。兩組患者在食欲不振、疲勞、咳嗽、呼吸困難、癥狀困擾、活動(dòng)困難和整體生活質(zhì)量之間沒有顯著差異(P>0.05)。 結(jié)論本研究初步證明培美曲塞維持治療能有效延長患者OS及無疾病進(jìn)展期，但在藥物的安全性與毒性上仍具有部分副作用，如可能令患者貧血、白細(xì)胞減少、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高、疲勞等。

關(guān)鍵詞〔〕晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌；培美曲塞；維持治療；延遲治療

中圖分類號(hào)〔〕R73〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：齊齊哈爾市科學(xué)技術(shù)局指令性科研項(xiàng)目(No.SFGG-201308)

第一作者：王大鵬(1976-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科疾病診治的研究。

我國肺癌發(fā)病趨向年輕化〔1〕，70%~80% 的肺癌患者就診時(shí)已屬晚期(ⅢB、Ⅳ期)，無法對(duì)其進(jìn)行根治性手術(shù)切除，目前其治療主要以化療為主〔2〕。近日美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了化療藥物培美曲塞(Pemetrexed，禮來)用于維持治療的適應(yīng)證，主要針對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者〔3〕，但培美曲塞用于維持治療均未與延遲的二線治療比較，因此無法確定臨床療效。本研究擬比較誘導(dǎo)化療獲益后早期應(yīng)用培美曲塞單藥維持治療和待疾病進(jìn)展后延遲應(yīng)用培美曲塞的療效。

1資料與方法

1.1一般資料收集我院2013年1月至2014 年6月在我院治療并經(jīng)過纖維支氣管鏡下或CT定位下細(xì)針穿刺活檢為非鱗狀NSCLC，按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2009年新修訂標(biāo)準(zhǔn)的臨床分期分為Ⅲ B 或Ⅳ期〔4〕，已失去手術(shù)指證，通過4~6個(gè)周期含鉑類的雙藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線治療后疾病獲得有效控制。隨訪截止日期為2014年7月。根據(jù)醫(yī)生診斷和患者意愿，將所有患者分配至兩組中，維持組：標(biāo)準(zhǔn)一線治療完成后第21天開始接受單藥培美曲塞維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受藥物毒性反應(yīng)。延遲組：標(biāo)準(zhǔn)一線治療完成后待疾病進(jìn)展后開始接受單藥培美曲塞二線治療，直至疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。所有患者均接受培美曲塞500 mg/m2，21 d 為1個(gè)周期；定期補(bǔ)充葉酸和維生素B12；口服地塞米松4 mg，2次/d，培美曲塞給藥前1 d、當(dāng)天、后1 d，連續(xù)服用3 d。藥物使用劑量隨著其毒性反應(yīng)大小而減?。恢委熆梢匝舆t，從任1個(gè)周期的第1 天開始到藥物相關(guān)毒性恢復(fù)最多可延長42 d。所有患者均予最佳支持治療，并常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能。200例患者，其中維持組150例，延遲組50例，兩組患者的年齡、性別、疾病分期、吸煙史及肺癌癥狀量表評(píng)分比較均無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。見表1 。

表1　兩組患者一般資料比較〔 n(%)〕

1.2診斷指標(biāo)兩組常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能，每2個(gè)周期評(píng)效檢查。觀察總生存期(OS)、腫瘤療效、藥物的安全性與毒性、無進(jìn)展生存期(PFS)。根據(jù)患者意愿，將患者分為治療組、對(duì)照組。兩組常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能，每2個(gè)周期評(píng)效檢查。觀察癥狀惡化時(shí)間、藥物的安全性與毒性、OS和PFS，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析，組間數(shù)值變量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Logistic回歸模型。

2結(jié)果

2.1兩組癥狀惡化時(shí)間比較所有患者中惡化時(shí)間的速度均較高(>50%，n≥100/200)，癥狀惡化時(shí)間中接受培美曲塞維持治療組患者的疼痛時(shí)間比延遲治療組患者長，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)，但在治療過程中，維持治療組患者需要鎮(zhèn)痛藥的劑量和次數(shù)較維持組顯著減少，且維持組的患者往往需要更強(qiáng)的止痛藥。在需要4個(gè)周期療過程的患者(維持組130例，延遲組38例)中，培美曲塞維持治療組120例(92%)患者在和延遲治療組34例(90%)沒有使用鎮(zhèn)痛藥物或非甾體抗炎藥；對(duì)治療之后患者癥狀惡化程度跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)約10%的病人咯血癥狀惡化 (維持組15例，延遲組5例)，且延遲組患者癥狀惡化時(shí)間顯著較長(P=0.038)。兩組患者在食欲不振、疲勞、咳嗽、呼吸困難、癥狀困擾、活動(dòng)困難和整體生活質(zhì)量之間沒有顯著差異(P>0.05)。見表2，圖1。

圖1　兩組患者的惡化癥狀-時(shí)間曲線

癥狀 維持組(n=150) 延遲組(n=50) n(%)中位數(shù)(四分位數(shù)間距)(個(gè)月)n(%)中位數(shù)(四分位數(shù)間距)(個(gè)月)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值食欲不振81(54)3.78(2.86~4.44)32(63)4.4(2.96~15.61)1.12(0.87~1.45)0.374疲勞81(54)3.06(2.63~5.29)30(59)3.09(2.43~3.98)0.98(0.77~1.26)0.886咳嗽93(62)6.05(4.21~7.82)33(66)4.67(3.06~15.61)0.9(0.69~1.19)0.470呼吸困難92(61)5.36(4.21~10.87)32(64)4.40(2.83~15.61)0.93(0.71~1.22)0.596咯血138(92)-45(89)-0.58(0.34~0.97)0.038疼痛92(61)6.11(4.57~9.56)31(61)4.63(3.32~5.98)0.76(0.59~0.99)0.041癥狀困擾84(56)4.21(3.58~5.55)32(64)3.78(2.99~18.53)1.00(0.77~1.29)0.972活動(dòng)困難92(61)6.51(4.34~8.18)32(64)3.98(2.83~15.61)0.92(0.70~1.19)0.512生存質(zhì)量89(59)5.75(4.37~8.41)31(62)3.71(2.99~5.49)0.86(0.66~1.12)0.267

2.2PFS及中位OS培美曲塞維持治療和延遲治療兩組患者的中值疾病PFS分別為 4.2 和 2.9個(gè)月，培美曲塞維持治療能使患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少 35%(風(fēng)險(xiǎn)比=0.63，P=0.000 53)。維持組患者中位OS(17.5個(gè)月)較延遲組(12.3個(gè)月)長，兩組的OS及生存曲線比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.252，P=0.018)。

表3　兩組患者治療過程中報(bào)告不良反應(yīng)和

2.3藥物的安全性與毒性見表3。分別統(tǒng)計(jì)了兩組患者在維持治療及延遲治療過程中報(bào)告的不良反應(yīng)和毒副作用，維持組患者報(bào)告的貧血、白細(xì)胞減少、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)高、疲勞較延遲組例組多，且具有顯著性差異(P<0.05)，其他不良反應(yīng)及毒副作用兩組患者無顯著性差異(P>0.05)。

3討論

維持治療是近年來肺癌領(lǐng)域關(guān)注的問題，根據(jù)Goldie and Coldman 假設(shè)和Day 模型，在腫瘤出現(xiàn)耐藥前應(yīng)用非交叉耐藥的藥物可以獲得更好的治療效果，而理論上將維持治療有可能提高生活質(zhì)量，延緩疾病的進(jìn)展，改善疾病的相關(guān)癥狀，進(jìn)而影響OS。但是傳統(tǒng)化療藥物毒性較大，限制了維持治療的發(fā)展。隨著低毒、安全性和耐受性好的靶向藥物的問世，維持治療重新燃起了希望，大量相關(guān)的臨床研究〔5~7〕表明靶向藥物維持治療肺癌獲得生存優(yōu)勢(shì)。

培美曲塞是一個(gè)新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，通過抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶，干擾葉酸代謝，從而抑制嘌呤和嘧啶核苷酸合成，阻止腫瘤細(xì)胞生長。大量研究〔6〕表明，培美曲塞對(duì)惡性間皮瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤有效。目前關(guān)于培美曲塞治療NSCLC是研究的熱點(diǎn)。2006年張玉梅等〔7〕進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明培美曲塞用于NSCLC的二線治療與多西他賽的治療效果相似，但培美曲塞的安全性和耐受性好?；诖隧?xiàng)研究，美國FDA 批準(zhǔn)培美曲塞為晚期NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)的二線治療藥物。劉曉晴等〔8〕進(jìn)一步研究表明培美曲塞作為治療晚期NSCLC 二線治療藥物在經(jīng)濟(jì)效益上較多西他賽占優(yōu)。2009年瞿瀟〔9〕報(bào)道顯示：培美曲塞組較安慰劑組明顯延長了PFS 和OS，在腺癌NSCLC 亞組受益更加明顯。吳斌〔10〕又從經(jīng)濟(jì)效益方面研究培美曲塞維持治療晚期非鱗癌NSCLC 患者，其結(jié)果表明培美曲塞能夠獲得較好的經(jīng)濟(jì)效益，能遲緩腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間，包括頭部轉(zhuǎn)移(藥物可透過血腦屏障)，那么就可提高患者的生活質(zhì)量，使患者更多獲益。

4參考文獻(xiàn)

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10吳斌. 晚期非小細(xì)胞肺癌患者初始誘導(dǎo)化療加用維持治療的決策研究(英文)〔A〕. 中國藥學(xué)會(huì)、江蘇省人民政府.2012年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國藥師周論文集〔C〕.中國藥學(xué)會(huì)、江蘇省人民政府,2012:16.

〔2014-08-11修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)