毒性分子-抗毒性分子系統(tǒng)的生物學(xué)作用研究進(jìn)展

李國(guó)利， 胡福泉

(1.重慶三峽醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校 病原生物和免疫學(xué)教研室，重慶 404120；2.第三軍醫(yī)大學(xué) 微生物學(xué)教研室，重慶 400030)

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毒性分子-抗毒性分子系統(tǒng)的生物學(xué)作用研究進(jìn)展

李國(guó)利1， 胡福泉2

(1.重慶三峽醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校 病原生物和免疫學(xué)教研室，重慶 404120；2.第三軍醫(yī)大學(xué) 微生物學(xué)教研室，重慶 400030)

毒性分子-抗毒性分子系統(tǒng)(toxin-antitoxin systems, TA systems)被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于細(xì)菌染色體、質(zhì)粒以及古細(xì)菌基因組中。TA系統(tǒng)是由2個(gè)基因組成的操縱子，這2個(gè)基因分別編碼穩(wěn)定的毒性分子和不穩(wěn)定的抗毒性分子。毒性分子總是蛋白質(zhì)，抗毒性分子可能是蛋白質(zhì)或RNA。因此，根據(jù)抗毒性分子的性質(zhì)和作用方式的不同可將TA系統(tǒng)家族分為5種類(lèi)型。Ⅰ型和Ⅲ型的抗毒性分子是RNA，能抑制毒性分子的合成或者與其隔離；II、IV和V型的抗毒性分子是蛋白質(zhì)，能隔離、平衡毒性分子作用或抑制其合成。TA系統(tǒng)具有多種生物學(xué)功能。目前研究表明，TA系統(tǒng)可能在細(xì)菌應(yīng)激應(yīng)答、程序化細(xì)胞死亡、多重耐藥的形成、防止DNA入侵、穩(wěn)定大基因組片段等方面有重要的作用。

毒性分子-抗毒性分子系統(tǒng)；應(yīng)激應(yīng)答；程序化細(xì)胞死亡；多重耐藥

TA系統(tǒng)(toxin-antitoxin systems，TA systems)是小的遺傳模塊，在細(xì)菌質(zhì)粒、染色體及古細(xì)菌基因組中普遍存在[1]。到目前為止，TA系統(tǒng)還沒(méi)有正式準(zhǔn)確的中文名稱(chēng)，從字面上翻譯似乎應(yīng)該為毒素-抗毒素系統(tǒng)。一般認(rèn)為毒素是與細(xì)菌致病有關(guān)的毒性物質(zhì)，抗毒素是細(xì)菌毒素刺激機(jī)體后生成的免疫球蛋白。然而，該系統(tǒng)與傳統(tǒng)的毒素與抗毒素并無(wú)關(guān)聯(lián)，為了加以區(qū)別，本文將TA系統(tǒng)暫譯為毒性分子-抗毒性分子系統(tǒng)。最早在大腸埃希菌F質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)存在TA系統(tǒng)，很長(zhǎng)一段時(shí)間認(rèn)為T(mén)A系統(tǒng)的作用就是維持質(zhì)粒的穩(wěn)定，并沒(méi)有引起人們的重視。其分子機(jī)制是如果子代細(xì)胞丟失編碼TA系統(tǒng)的基因，抗毒性分子就能被內(nèi)源性ATP依賴(lài)的蛋白激酶快速裂解，毒性蛋白得以釋放，從而殺死丟失質(zhì)粒的細(xì)胞，以至于只有擁有該質(zhì)粒的細(xì)胞才能得以存活[2]。因此這種機(jī)制被稱(chēng)為分離后殺傷(post-segregational killing)或質(zhì)粒成癮(plasmid addiction)。然而，近幾年發(fā)現(xiàn)TA系統(tǒng)除了存在于質(zhì)粒之外，在細(xì)菌和古細(xì)菌的染色體上也普遍存在[3]，且有多個(gè)拷貝，說(shuō)明TA系統(tǒng)可能具有更重要更廣泛的生物學(xué)作用。因此，TA系統(tǒng)越來(lái)越受到微生物研究者的關(guān)注，本文就近年來(lái)TA系統(tǒng)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 分型及特征

TA系統(tǒng)由毒性分子和抗毒性分子2部分組成。前者性質(zhì)穩(wěn)定，后者性質(zhì)易變[4]。毒性分子作用于細(xì)胞許多重要的過(guò)程；抗毒性分子能抑制毒性分子的毒性作用。毒性分子總是蛋白質(zhì)，抗毒性分子可能是蛋白質(zhì)或RNA。目前按照抗毒性分子的性質(zhì)和作用方式的不同將TA系統(tǒng)分為5種類(lèi)型[5]，見(jiàn)表1。

表1 TA系統(tǒng)分型及家族成員

Ⅰ型和Ⅲ型的抗毒性分子是RNA。Ⅰ型抗毒性分子是反義RNA，它能與毒性分子的mRNA結(jié)合，從而導(dǎo)致翻譯抑制和雙鏈RNA降解[6]；Ⅲ型抗毒性分子由重復(fù)序列構(gòu)成，毒性分子能與其識(shí)別和結(jié)合，從而相互隔離[7]。II、IV和V型的抗毒性分子是蛋白質(zhì)，它能隔離、平衡毒性分子作用或抑制其合成。II型抗毒性分子是不穩(wěn)定的小分子蛋白，由2個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。氨基端結(jié)構(gòu)域是DNA結(jié)合部位，羧基端結(jié)構(gòu)域是毒性蛋白結(jié)合部位?？苟拘缘鞍着c相應(yīng)的毒性蛋白結(jié)合形成蛋白-蛋白復(fù)合物，在復(fù)合物內(nèi)毒性蛋白活性是失活的[8]；IV和V型TA系統(tǒng)目前各只發(fā)現(xiàn)一個(gè)，IV型的抗毒性分子CbeA能促使其毒性分子FtsZ和MreB聚合，從而拮抗毒性分子的毒性作用[9-10]；V型抗毒性分子GhoS作為一個(gè)核糖核酸內(nèi)切酶通過(guò)降解其毒性分子mRNA發(fā)揮作用[11]。

2 TA系統(tǒng)間的相互作用

TA系統(tǒng)在細(xì)菌染色體上廣泛存在。因此，同源的、非同源的TA系統(tǒng)常常共存于同一個(gè)細(xì)菌的染色體或質(zhì)粒上。研究表明，同源或非同源系統(tǒng)的毒性蛋白和抗毒性蛋白之間能直接發(fā)生相互作用，從而影響毒性分子的毒性作用或表達(dá)水平。

同一染色體上同源TA系統(tǒng)間的相互作用在Ⅱ型TA系統(tǒng)已進(jìn)行了大量研究。研究表明，Ⅱ型TA系統(tǒng)的抗毒性分子或毒性與抗毒性分子復(fù)合物能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制因子的作用。此外，大多數(shù)Ⅱ型TA系統(tǒng)的抗毒性分子為核酸內(nèi)切酶，因此可影響TA系統(tǒng)在轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)。同源毒性和抗毒性分子間相互作用在氨基酸水平具有高度的特異性。這種特異性在大腸埃希菌mazEF和chpb系統(tǒng)間、金黃色葡萄球菌2個(gè)yefM-yoeB系統(tǒng)間和結(jié)核分枝桿菌的30個(gè)VapBC間已被證明[12-13]。但是，不同TA系統(tǒng)的毒性和抗毒性分子間的相互作用未被檢測(cè)到[13]。同一TA系統(tǒng)的多個(gè)拷貝可能擾亂系統(tǒng)間的微妙平衡，導(dǎo)致其中一個(gè)衰退。

大多數(shù)Ⅱ型非同源TA系統(tǒng)的毒性蛋白為核酸內(nèi)切酶，因此可影響TA系統(tǒng)在轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)。大腸埃希菌的毒性蛋白(RelE、MazF、MqsR、HicA和HipA)的過(guò)表達(dá)能通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄來(lái)激活relBE系統(tǒng)[14]。此外，毒性蛋白的過(guò)表達(dá)還能導(dǎo)致編碼抗毒性蛋白的mRNA降解，因此毒性和抗毒性蛋白的比例就會(huì)不平衡，導(dǎo)致毒性蛋白積累。

3 生物學(xué)功能

3.1 應(yīng)激應(yīng)答

細(xì)菌細(xì)胞對(duì)應(yīng)激條件的適應(yīng)性應(yīng)答是TA系統(tǒng)最主要的作用。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏、抗生素作用、噬菌體感染和DNA損傷等條件下可激活TA系統(tǒng)[15]。TA系統(tǒng)激活后毒性蛋白通過(guò)阻斷蛋白合成和DNA復(fù)制從而誘導(dǎo)細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)停滯，即休眠(dormancy)。近來(lái)的研究表明，毒性蛋白MazF雖然使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯，但細(xì)胞仍然保留代謝活性，而且這種生長(zhǎng)停滯能被抗毒性蛋白的表達(dá)所逆轉(zhuǎn)[16]?？赡娴纳L(zhǎng)停滯可能使細(xì)菌度過(guò)極端的應(yīng)激條件而繼續(xù)存活。當(dāng)條件改善后少部分細(xì)菌能恢復(fù)并重新開(kāi)始正常的細(xì)胞生理活動(dòng)，但如果延長(zhǎng)毒性蛋白的作用則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞不可逆的死亡。由于外界生存的細(xì)菌遭受劇烈的環(huán)境變化，所以TA系統(tǒng)的存在是非常正常的。

3.2 誘導(dǎo)程序化細(xì)胞死亡

近年研究發(fā)現(xiàn)，單細(xì)胞生物細(xì)菌也可以發(fā)生程序化細(xì)胞死亡(programmed cell death, PCD)[17]。某些TA系統(tǒng)被證實(shí)誘導(dǎo)了細(xì)菌PCD，細(xì)菌的這一功能對(duì)細(xì)菌生存具有諸多益處。PCD對(duì)細(xì)菌可能具有以下3個(gè)作用[18]：首先，在營(yíng)養(yǎng)極度缺乏的條件下，部分細(xì)菌個(gè)體的死亡可以為存活的細(xì)菌提供食物，從而維護(hù)細(xì)菌種群的穩(wěn)定；其次，PCD可以防御噬菌體感染的擴(kuò)散，例如，mazEF能夠阻斷噬菌體P1的擴(kuò)散[19]；最后，PCD還具有監(jiān)護(hù)細(xì)菌染色體的作用，如果細(xì)菌某些系統(tǒng)功能喪失，PCD可以通過(guò)清除缺陷細(xì)胞或發(fā)生突變來(lái)維護(hù)基因組穩(wěn)定。

近期發(fā)現(xiàn)了MazF死亡通路中一種關(guān)鍵的死亡因子，其機(jī)制主要通過(guò)釋放一種來(lái)自葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的五肽(Asn-Asn-Trp-Asn-Asn)，命名為胞外死亡因子(extracellular death factor，EDF),它導(dǎo)致了細(xì)菌PCD，而在mazEF敲除的細(xì)胞里則不會(huì)發(fā)生這種死亡[18]。關(guān)于TA系統(tǒng)誘導(dǎo)的細(xì)菌PCD作用，有一種非常有爭(zhēng)議的假設(shè)——TA系統(tǒng)誘導(dǎo)的死亡是一種利他殺傷(altruistic killing)，即細(xì)菌亞群的死亡可能為存活的細(xì)菌提供一些營(yíng)養(yǎng)，這些優(yōu)先生存下來(lái)的細(xì)胞將消除利他殺傷作用。因此推論，細(xì)菌種群不是簡(jiǎn)單的個(gè)體的集合，而是可能通過(guò)細(xì)胞間信息傳遞，細(xì)菌獲得了不同的性質(zhì)，就像多細(xì)胞有機(jī)體那樣。盡管細(xì)菌細(xì)胞間精細(xì)的相互作用尚未見(jiàn)報(bào)道，但是低水平的細(xì)胞間信息傳遞——群體感應(yīng)是眾所周知的。

3.3 多重耐藥的形成

TA系統(tǒng)與細(xì)菌多重耐藥的形成密切相關(guān)，臨床上分離的耐受萬(wàn)古霉素或甲氧西林的病原菌質(zhì)粒中普遍存在TA系統(tǒng)。目前認(rèn)為T(mén)A系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)菌多重耐藥的機(jī)制主要有2種：一種是細(xì)菌長(zhǎng)期在抗生素條件下暴露，TA系統(tǒng)激活后常常會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌形成休眠細(xì)胞(persistent cells)或類(lèi)休眠(quasi-dormancy)，在一定程度上細(xì)胞停止了新陳代謝，以至于依賴(lài)抑制轉(zhuǎn)錄、翻譯的抗生素(如利福平、氯霉素、土霉素等)將不再損傷細(xì)胞，導(dǎo)致多重耐藥，如大腸埃希菌質(zhì)粒的毒性蛋白R(shí)elE或MezF過(guò)表達(dá)增加了對(duì)抗生素的耐受[20]。但是，也有相反的觀(guān)點(diǎn)，如奎諾酮類(lèi)抗生素本身就是解旋酶抑制劑，與ccdAB、parDE等TA系統(tǒng)具有相似的作用方式，其機(jī)制是通過(guò)抑制劑作用于解旋酶-DNA復(fù)合體誘導(dǎo)了DNA損傷，這樣反而有助于休眠細(xì)胞的形成；另一種是TA系統(tǒng)可能誘導(dǎo)了細(xì)菌形成生物被膜(biofilm)導(dǎo)致了多重耐藥[21]。生物被膜對(duì)膜內(nèi)的細(xì)菌有屏障保護(hù)的作用，可增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐受，TA系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)生物被膜的形成。有研究表明，hipAB系統(tǒng)與生物被膜的形成有關(guān)，TA系統(tǒng)的高表達(dá)促進(jìn)了細(xì)菌形成生物被膜[22]。因此，目前認(rèn)為阻斷TA系統(tǒng)作用可以防止細(xì)菌耐藥的形成，這種機(jī)制可能成為研究新型抗生素的重要靶點(diǎn)。

3.4 防止DNA丟失

研究表明TA系統(tǒng)有助于維護(hù)質(zhì)粒穩(wěn)定[23]。據(jù)報(bào)道，屬于II型TA系統(tǒng)的mosAT基因在維持SXT的高穩(wěn)定性中是必要的。許多霍亂弧菌臨床分離株中發(fā)現(xiàn)SXT是一個(gè)綜合連接成分(integrative and conjugative element，ICE)，并攜帶有抗生素抵抗基因，mosAT整合到染色體上后，MosA會(huì)關(guān)閉其表達(dá)，接合后SXT不得不從染色體上切除并環(huán)化(circularize)。

此外，超級(jí)整合子(superintegrons，SIs)的基因盒中發(fā)現(xiàn)的多個(gè)TA系統(tǒng)具有另一種防止DNA丟失的機(jī)制。SIs是非常穩(wěn)定的染色體基因成分，由許多基因盒組成，這些基因盒通過(guò)位點(diǎn)特異性重組進(jìn)行整合。來(lái)自創(chuàng)傷弧菌(Vibriovulnificus)SIsd的2個(gè)TA系統(tǒng)relBE和parDE被引入大腸埃希菌染色體，結(jié)果表明可防止側(cè)翼DNA缺失。由于SIs包含許多重復(fù)序列，這些重復(fù)序列可能重組導(dǎo)致切除，所以TA系統(tǒng)在刪除時(shí)可能具有反向選擇細(xì)菌的作用。一些染色體編碼的TA系統(tǒng)如dinJ-yafQ和ccd，卻無(wú)此作用。因此表明，不同的TA系統(tǒng)由于位置的不同可能作用也不相同。

3.5 防止外源DNA侵入

有研究表明，染色體上的TA系統(tǒng)具有防止質(zhì)粒和噬菌體侵入的作用[24]。近期報(bào)道，Ⅲ型TA系統(tǒng)毒性蛋白與可阻斷噬菌體感染的Abi蛋白的作用相同，都可能通過(guò)阻止成熟感染顆粒的形成來(lái)抵抗多種噬菌體感染，但其具體的分子機(jī)制還不清楚。另外I型hok-sok系統(tǒng)和II型mazEF系統(tǒng)也具有相似的作用。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，TA系統(tǒng)在細(xì)菌生理過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用。TA系統(tǒng)的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了維持移動(dòng)遺傳元件(mobile genetic elements)的穩(wěn)定。它所誘導(dǎo)的代謝休眠可能是細(xì)菌應(yīng)對(duì)外界環(huán)境中各種應(yīng)激條件的一個(gè)基本應(yīng)答。各型TA系統(tǒng)的毒性蛋白大多數(shù)具有mRNA干擾酶的活性。其通過(guò)抑制翻譯導(dǎo)致了細(xì)菌代謝停滯，從而使細(xì)菌在饑餓、抗生素等惡劣條件下得以存活。其特異識(shí)別序列的特點(diǎn)決定了某些基因會(huì)逃離這種基因表達(dá)抑制。通過(guò)調(diào)節(jié)生物被膜形成、與宿主蛋白或其他的入侵病原相互作用等，TA系統(tǒng)在細(xì)菌致病過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。到目前為止，雖然對(duì)TA系統(tǒng)進(jìn)行了大量的研究，但是其生理學(xué)作用仍不完全清楚。隨著耐受多種抗生素的超級(jí)細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)和擴(kuò)散，多重耐藥菌感染更加成為全球關(guān)注的衛(wèi)生問(wèn)題，同時(shí)迫切要求有新型抗微生物感染的藥物出現(xiàn)。以TA系統(tǒng)為新藥靶的抗微生物藥物的出現(xiàn)將可能會(huì)大大改善耐藥菌感染性疾病的治療[25]。

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Advances in Biological Function of Toxin-Antitoxin Molecular Systems

LI Guo-li1, HU Fu-quan2

(1.Teach. &Res.Div.ofPathog.Biol. &Immunol.,ChongqingThreeGorgesMed.Coll.,Wanzhou,Chongqing404120; 2.Teach. &Res.Div.ofMicrobiol., 3rdMilit.Med.Uni.,Shapingba,Chongqing400030)

Toxin-antitoxin systems (TA systems) extensively exist in bacterial chromosomes and plasmids as well as in archaic genomes. TA systems is an operon consisting of two genes, they are respectively toxin molecule of stably encoded and anti-toxin molecule of unstably encoded. Toxin molecule is always protein, while antitoxin molecule may be protein or RNA. Therefore, currently TA systems family can be divided into five different types. Antitoxin molecule of type I and type III is RNA, it can inhibit the synthesis of toxin molecule or isolate toxin molecule. Antitoxin molecule of type II, IV, and V is protein, it can isolate, balance the role of toxin molecule or inhibit its synthesis. TA systems possess multiple biological functions. Recent studies suggested that TA systems might play important role and have involved in the cell stress response, programmed cell death, the form of multidrug resistance, prevention from DNA invasion, as well as stabilization of large genomic fragments and other aspects.

toxin-antitoxin systems; stress response; programmed cell death; multidrug resistance

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目(2011-2-411)

李國(guó)利 男，碩士，講師。研究方向?yàn)槲⑸镏虏C(jī)制。Tel: 023-58556819，E-mail:liguoli929@163.com

2014-04-01；

2014-05-06

Q93

A

1005-7021(2015)01-0101-04

10.3969/j.issn.1005-7021.2015.01.019