HnRNP在腫瘤中的研究及進(jìn)展

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(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳甲外科，湖南 衡陽 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

HnRNP在腫瘤中的研究及進(jìn)展

陳卓，徐海帆*

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳甲外科，湖南 衡陽 421001)

核內(nèi)不均一核糖核蛋白(hnRNP)是一類RNA結(jié)合蛋白，它們至少含有一個RNA結(jié)合區(qū)域。大量的研究表明hnRNP在DNA修復(fù)、RNA剪接、端粒延長、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控等許多方面都起到重要的作用。而一旦hnRNP的正常生理功能發(fā)生異常，在遺傳、環(huán)境等因素作用下將導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生，其中hnRNP與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展之間的關(guān)系的研究最為廣泛。hnRNP可調(diào)節(jié)基因表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡、促血管生成和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。本文將從hnRNP的結(jié)構(gòu)、功能及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

hnRNP； 細(xì)胞周期； 染色體重塑； 細(xì)胞凋亡； 腫瘤發(fā)生

腫瘤作為難以攻克的課題，一直影響人類的健康。近年來，腫瘤的發(fā)病率有所上升，臨床普遍應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物往往特異性不高，僅僅作為輔助診斷參考。

核內(nèi)不均一性核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNP)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，hnRNP可調(diào)節(jié)基因表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡、促血管生成和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。本文旨在闡述hnRNP與腫瘤的關(guān)系，為尋找新的腫瘤標(biāo)志物提供思路。

1 HnRNP概述

HnRNP是一類RNA結(jié)合蛋白。前體mRNA的加工過程需要多種蛋白質(zhì)的參與，在加工過程的不同階段，許多蛋白質(zhì)與RNA構(gòu)成核糖核蛋白復(fù)合體(ribonucleoprotein complex，RNP complex)。按照所結(jié)合RNA類型的不同，RNP復(fù)合體可分為核內(nèi)不均一性核糖核蛋白復(fù)合體(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein complex，hnRNP complex)，小核核糖核蛋白復(fù)合體(small nuclear ribonucleoprotein complex，snRNP complex)以及mRNA-蛋白復(fù)合體(mRNA-protein complex，mRNP complex)3類[1]。其中RNA結(jié)合蛋白是組成這些復(fù)合體的最主要的蛋白質(zhì)，它們具有類似的結(jié)構(gòu)特征和分布位置，但又同其他類別核蛋白復(fù)合體(如snRNP)不同。HnRNP復(fù)合體由至少20個hnRNP蛋白組成，分子量32～120 kDa，依據(jù)其分子量的大小將其命名為hnRNP A1-U[2]。HnRNP蛋白的功能復(fù)雜多樣，而與其關(guān)系最為密切的就是腫瘤方面的疾病，各種不同的hnRNP與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，即使不同的hnRNP蛋白，在同一種腫瘤中的作用也是不同的。hnRNP導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制主要是調(diào)節(jié)眾多腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)。

2 hnRNP的結(jié)構(gòu)和生理功能

研究者已對hnRNP蛋白的序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其至少擁有一個或者多個RNA結(jié)合區(qū)域，有很多還有一個輔助區(qū)域。hnRNP的RNA結(jié)合區(qū)域常見的有兩種：RNP-CS-RBD 區(qū)域(RNP-conserved sequence-RNA binding domain,RNP-CS-RBD) 和KH區(qū)(K-homology domain,KH domain)[2]。這兩種結(jié)合區(qū)域的三維晶體結(jié)構(gòu)是有差異的，這就說明它們所識別的RNA結(jié)合特征序列也是有差異的。

RNP-CS-RBD 區(qū)域又稱RRM區(qū)(RNA-recognition motif,RRM)，是一段由約80個氨基酸組成的序列，中間加插著兩段高度保守的RNP1八聚體序列和RNP2六聚體序列，RNP1和RNP2并列位于β3和β1的中央，分別和RNA直接相連。RNA結(jié)合蛋白一般含有1～4個RRM。KH區(qū)首先在hnRNP K中被發(fā)現(xiàn)，其最主要的功能是識別RNA和單鏈DNA。根據(jù)N端和C端的延長KH區(qū)可分成兩個亞型即KH1和KH2[2]。目前發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白最多含有15個KH域。hnRNP比較常見的輔助區(qū)域是RGG區(qū)。它首先是在hnRNP U蛋白中發(fā)現(xiàn)的，是一段重復(fù)出現(xiàn)的Arg-Gly-Gly順序。RGG區(qū)介導(dǎo)蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用，從而影響RNA與蛋白質(zhì)結(jié)合活性。而在其他的hnRNP蛋白如hnRNP A1和hnRNP A2/B1中發(fā)現(xiàn)RGG區(qū)是與RBD元件結(jié)合的。這表明RGG區(qū)除了可以結(jié)合RNA之外還可以結(jié)合其他元件。

3 HnRNP在腫瘤中的應(yīng)用

3.1 HnRNP在腫瘤中的表達(dá)近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)hnRNP蛋白在許多腫瘤中高表達(dá)。已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中可以監(jiān)測到hnRNP A2/B1單抗，大部分肺癌細(xì)胞系中高表達(dá)hnRNP A2/B1，且在肺癌早期表達(dá)高于晚期，因此有學(xué)者推測它可以用作監(jiān)測肺癌早期發(fā)生的血清腫瘤標(biāo)志物，表示它還可以用來判斷肺鱗癌的預(yù)后情況[3]，至于hnRNP A2/B1是否可以作為判斷肺癌預(yù)后情況有待進(jìn)一步研究。最近有研究者發(fā)現(xiàn)hnRNPA2/B1還可以激活Snail誘導(dǎo)EMT，從而促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移，當(dāng)用小干擾RNA沉默EMT因子Snail后，過表達(dá)hnRNP促進(jìn)肝癌肺轉(zhuǎn)移的能力就明顯減弱[4]。表1[5-7]提供了以往和近幾年發(fā)現(xiàn)的在不同的腫瘤中各種hnRNP蛋白的表達(dá)的詳細(xì)情況，其中有些只能作為初步的研究結(jié)果，因?yàn)樵S多實(shí)驗(yàn)所涉及的樣本量有限，仍需要進(jìn)一步研究，但從表中可以得出hnRNP在腫瘤組織中的表達(dá)是明顯有差異的，而且在大部分的腫瘤中是上調(diào)的。hnRNP作為腫瘤標(biāo)志物亦有不錯的前景。

3.2 HnRNP參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的可能分子機(jī)制

3.2.1 HnRNP影響DNA修復(fù)促進(jìn)腫瘤形成 DNA經(jīng)常受電離輻射、化療藥物等外界刺激的破壞，如果沒有得到及時修復(fù)則會導(dǎo)致染色體重塑、基因信息的丟失、染色體不穩(wěn)定，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)hnRNP B1不利于DNA損傷修復(fù)，用siRNA干擾hnRNP B1后，其在被輻射的支氣管上皮細(xì)胞中表達(dá)降低了，并發(fā)現(xiàn)斷裂的DNA鏈修復(fù)得到了加強(qiáng)。蛋白質(zhì)組學(xué)分析hnRNP C1/C2可以反映染色體DNA雙鏈?zhǔn)欠駭嗔?，?dāng)Hela細(xì)胞的DNA被r射線損傷后hnRNP C1/C2與染色質(zhì)結(jié)合[8]。

表1不同腫瘤中hnRNP的表達(dá)

類型腫瘤組織中的表達(dá)情況實(shí)驗(yàn)方法HnRNPA1Lung↑andLiver↑IH/WB/mRNAHnRNPA1Colon↑mRNAHnRNPA2/B1Breast↑IHHnRNPA2/B1Pancreatic↑mRNAHnRNPA2/B1Stomach↑WBHnRNPA2/B2Thyroid↓IHHnRNPB1/LLung↑IHHnRNPB1Esophagus↑IH/WBHnRNPB1Leukemiaandlymphoma↑IH/WBHnRNPB1/GOral↑IH/WBHnRNPC1/C2Lung↑andLiver↑IH/WB/mRNAHnRNPE1Cervical↓IHHnRNPFLiver↓andStomach↑IHHnRNPHHeadandneck↑IHHnRNPH/H'Liver,pancreasandstomach↑IHHnRNPIBrain↑WBHnRNPKProstate,liverandMelanom↑IH/WB/mRNAHnRNPMLung↓andColorectal↑IH

注：↑ 代表上調(diào)，↓ 代表下調(diào)(腫瘤組織和正常的組織相比)；WB=Western blotting，mRNA=RT-PCR，IH=Immunohistochemistry

3.2.2 HnRNP對端粒的延長作用 細(xì)胞凋亡失調(diào)是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，而端粒是控制細(xì)胞凋亡的重要因素。端粒位于染色體末端，對染色體具有穩(wěn)定作用，并參與真核細(xì)胞的有絲分裂。染色體復(fù)制時端粒不斷縮短，從而使染色體穩(wěn)定性變差并加速細(xì)胞衰老過程。端粒通過與特定蛋白結(jié)合，加上端粒酶對端粒起到修復(fù)作用，這兩者共同作用使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)永生化生長。一系列體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了hnRNP D、hnRNP A2/B1和hnRNP A1都可以與人端粒DNA序列相結(jié)合。此外，hnRNP D和hnRNP A1[9]基因編碼的蛋白亞型UP1直接作用于端粒酶。不表達(dá)hnRNP A1的細(xì)胞系(鼠紅白血病細(xì)胞株CB3)的端粒的長度比表達(dá)hnRNP A1的細(xì)胞系(CB7)中端粒的長度要短很多，突變細(xì)胞系中過表達(dá)hnRNP A1將會明顯延長端粒的長度。如果用siRNA干擾降低hnRNP A1/A2/B1在Hela細(xì)胞中的表達(dá)，就會導(dǎo)致端粒G尾長度發(fā)生變化。

3.2.3 HnRNP參與腫瘤相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控 促進(jìn)癌基因的表達(dá)及抑制抑癌基因表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤形成。因此，調(diào)節(jié)基因表達(dá)對腫瘤發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)hnRNP K以序列特異性方式結(jié)合DNA；以單鏈或雙鏈的形式結(jié)合TC束(一種位于人原癌基因c-Src和c-myc[10]啟動子上的作用元件)。此外，在體外hnRNP K能夠激活轉(zhuǎn)錄并可以與TATA結(jié)合蛋白(TBP)相互作用。細(xì)胞中如果同時過表達(dá)TBP和hnRNP K，就可以激活一種富含CT原件的報(bào)道基因[10]。

mRNA剪接異?？梢源龠M(jìn)腫瘤發(fā)生與發(fā)展，Pre-mRNA的剪接加工過程受hnRNP等多種蛋白(復(fù)合體)的調(diào)控。在前體mRNA選擇性剪接調(diào)控過程中，hnRNP可直接拮抗剪接體識別pre-mRNA剪接位點(diǎn)或阻礙其他剪接因子與剪接位點(diǎn)、剪接增強(qiáng)子結(jié)合等途徑發(fā)揮作用。有研究表明hnRNP A1、H、F可以結(jié)合部分5′c-Src N1外顯子[11]。在體外hnRNP A1可以抑制cSrc的剪接，而SR家族蛋白成員SF2/ASF則可以激活cSrc的剪接。肺癌中高表達(dá)hnRNP A1比表達(dá)SF2/ASF更能促進(jìn)腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)將腫瘤與hnRNP的表達(dá)及mRNA的剪接三者之間相互聯(lián)系起來。

3.2.4 HnRNP調(diào)節(jié)mRNA核-質(zhì)穿梭 成熟的mRNA經(jīng)核孔復(fù)合體移出胞核的過程需要hnRNP蛋白協(xié)助完成。hnRNP包含兩種蛋白復(fù)合體：穿梭于核質(zhì)之間的蛋白復(fù)合體和核定位蛋白復(fù)合體。HnRNP A1、A2/B1、D、E、I、K等可以在核質(zhì)之間進(jìn)行穿梭，這些穿梭蛋白復(fù)合體可以識別出核信號(NES)，參與成熟mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)和定位[11]；核定位蛋白復(fù)合體可以識別hnRNP C的核滯留信號(NRS)，與pre-mRNA的3′端下游區(qū)域具有高度親和性，可以防止pre-mRNA輸出到核外。有研究發(fā)現(xiàn)hnRNP A1的核-質(zhì)穿梭運(yùn)動對BCR/ABL白血病的形成很重要[12]，這表明hnRNP各種功能與腫瘤發(fā)生之間聯(lián)系緊密。

3.2.5 HnRNP影響腫瘤相關(guān)mRNA翻譯 mRNA翻譯成蛋白的過程受mRNA鏈自身元件內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的控制。IRES可以將核糖體募集給特異性RNA。有研究表明人c-myc mRNA鏈的5′非翻譯區(qū)就存在結(jié)合hnRNP C的IRES。研究者還發(fā)現(xiàn)hnRNP C在細(xì)胞中的定位隨著細(xì)胞周期的不同而改變，G2M期部分hnRNP C從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，與此相應(yīng)的是IRES在G2M期增強(qiáng)了c-myc mRNA的翻譯[13]，這表明IRES與hnRNP C相互關(guān)聯(lián)。后來的研究證明其他hnRNP蛋白也可以調(diào)節(jié)c-myc mRNA的翻譯，如hnRNP K、E1及E2可以激活I(lǐng)RES-3折疊，并且在多發(fā)性骨髓瘤病人體內(nèi)可以普遍發(fā)現(xiàn)一種變異的c-myc IRES，這表明hnRNP K與突變的mRNA鏈結(jié)合后可以促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生和增加癌基因c-myc的翻譯[14]。hnRNP I和hnRNP E1可以激活Bcl-2相關(guān)athano-基因的翻譯。mRNA的翻譯還可以產(chǎn)生多個亞型，人成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)mRNA含有5個翻譯起始密碼子，可以生成N末端不同的5個FGF-2亞型，不同的亞型在亞細(xì)胞中的定位和功能也各不相同。FGF-2對腫瘤發(fā)生起著重要作用，它可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖及血管生成。

3.2.6 HnRNP調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期 hnRNP P2是一種與轉(zhuǎn)錄、mRNA剪接及mRNA出核運(yùn)動有關(guān)的一種多功能蛋白，hnRNP P2就可以發(fā)揮類似癌基因的作用來促進(jìn)腫瘤發(fā)生。有研究者報(bào)道hnRNP P2可以與髓性白血病ERG基因融合，從而促進(jìn)染色體t(16；21)的易形及急性髓性白血病的發(fā)生[14]。細(xì)胞增殖是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的另一個重要過程。已發(fā)現(xiàn)c-myc可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，其表達(dá)隨著細(xì)胞周期的不同而變化。隨后有研究者觀察到在結(jié)腸-16-鱗狀細(xì)胞癌和HaCaT永生化的keratinocytes中hnRNP A1和hnRNP A2/B1的表達(dá)同樣隨著細(xì)胞周期階段的不同而改變[15]。S期hnRNP的表達(dá)增高，G2和M期表達(dá)降低，G1晚期表達(dá)又重新上調(diào)[15]。用RNA干擾hnRNP，hnRNP A1和A2表達(dá)降低，這可以明顯降低Colo 16 細(xì)胞的增殖率。Sadri等[16]生產(chǎn)出一種普遍過表達(dá)hnRNP D p37亞型的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)c-myc、c-fos和c-jun靶向mRNAs均出現(xiàn)上調(diào)。他們證明高表達(dá)p37的轉(zhuǎn)基因小鼠可以導(dǎo)致食道、肺、尿道及頭頸部軟組織等部位腫瘤的發(fā)生。以上發(fā)現(xiàn)均表明hnRNP可以發(fā)揮類似癌基因的作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生與發(fā)展。目前為止發(fā)現(xiàn)只有hnRNP E4 具有類似抑癌基因的作用。抑癌基因p53可以上調(diào)hnRNP E4，高表達(dá)hnRNP E4可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并使細(xì)胞周期停滯在G2-M期[17]。后來，Wang等[18]在肺癌相關(guān)研究中也證明了hnRNP E4可以作為腫瘤抑制基因，并發(fā)現(xiàn)低表達(dá)hnRNP E4可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞高度增殖。因此hnRNP E4是一種很有希望的潛在性的抑癌基因。

3.2.7 HnRNP可抗細(xì)胞凋亡、促血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移 程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的缺失是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的另一個重要機(jī)制。正常細(xì)胞中凋亡抑制可以通過促凋亡因子和抗凋亡因子相互作用來達(dá)到平衡。已發(fā)現(xiàn)Bcl-x蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，HnRNP F和H加強(qiáng)對Bcl-x前體mRNA的選擇性剪接，從而產(chǎn)生Bcl-xs和Bcl-xl，前者可以促進(jìn)凋亡，Bcl-xl則可抑制凋亡[19]。因此，hnRNP蛋白既可以抑制凋亡，也可以促進(jìn)凋亡。腫瘤轉(zhuǎn)移的方式常見的有直接轉(zhuǎn)移、血道和淋巴道轉(zhuǎn)移以及種植轉(zhuǎn)移。黏著斑復(fù)合物前體是腫瘤細(xì)胞早期擴(kuò)散形式，有研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞黏著斑復(fù)合物前體中有hnRNP K的表達(dá)。當(dāng)hnRNP K的合成受到干擾時，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移就會增加，這說明hnRNP K在腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散過程中起的是限速作用[20]。新生血管生成為腫瘤生長提供營養(yǎng)，如果沒有血液供應(yīng)腫瘤范圍就不會超過2～3 mm，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)是重要的促血管生成因子。已有研究表明hnRNP蛋白可以調(diào)節(jié)促血管生成因子，在缺氧條件下HnRNP L能特異性結(jié)合VEGF mRNA 的3′UTR。這均表明hnRNP蛋白可以促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成，從而使腫瘤得以不斷生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)語和展望

HnRNP通過多種方式調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在生理和病理狀態(tài)下均發(fā)揮重要作用，特別是與腫瘤的關(guān)系備受關(guān)注。腫瘤作為一種以基因表達(dá)異常為本質(zhì)的重大疾病，hnRNP在其發(fā)生發(fā)展中的作用無疑是巨大的。目前， hnRNP蛋白家族中，重點(diǎn)研究的有10余種，這些hnRNP蛋白在腫瘤中表達(dá)存在差異，主要是通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因發(fā)揮重要作用，扮演重要角色。這些研究結(jié)果對解釋腫瘤機(jī)制、發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物具有重要意義。由于hnRNP蛋白對基因表達(dá)的調(diào)控是通過多種不同的方式，其機(jī)制存在復(fù)雜性，進(jìn)一步明確其深入的機(jī)制是今后研究的主要目標(biāo)。此外，hnRNP對相關(guān)基因產(chǎn)物核質(zhì)穿梭的影響，可能不改變目的基因的表達(dá)量，但改變其細(xì)胞定位，其意義不可小視，但這種作用容易在一般的表達(dá)量研究中忽視，研究者需要謹(jǐn)慎對待。總之，大量文獻(xiàn)已證實(shí)hnRNP與腫瘤關(guān)系緊密，有些甚至有望作為早期檢測相關(guān)腫瘤的很有希望的標(biāo)志物，這也將為腫瘤提供一個新的治療靶點(diǎn)，這些都表明hnRNP與腫瘤之間關(guān)系研究前景廣泛。目前這一領(lǐng)域的研究尚處初始階段，許多關(guān)鍵問題有待進(jìn)一步解決。

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湖南省科技廳一般計(jì)劃項(xiàng)目(2013FJ3132).

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(此文編輯：蔣湘蓮)