糖尿病合并冠心病患者藥物洗脫支架術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷的療效

糖尿病合并冠心病患者藥物洗脫支架術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷的療效

蘭亞明

(湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院急救中心，湖北恩施445000)

摘要〔〕目的評(píng)價(jià)糖尿病(DM)合并冠心病患者藥物洗脫支架(DES)術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷不同劑量及療程的安全性和有效性。方法2008年1月至2010年2月連續(xù)選取共174例DM合并冠心病患者，按氯吡格雷服用情況隨機(jī)分為A常規(guī)治療組、B氯吡格雷雙倍劑量組、C氯吡格雷雙倍療程組。A組和C組DES置入術(shù)前一次性給予氯吡格雷300 mg，術(shù)后75 mg/d，A組持續(xù)用藥12個(gè)月，B組24個(gè)月；B組術(shù)前一次性給予氯吡格雷600 mg，術(shù)后150 mg/d，持續(xù)用藥12個(gè)月，三組其他給藥及治療方案均一致?；颊叱鲈汉竺吭码S訪1次，判斷并記錄終點(diǎn)事件。術(shù)后12個(gè)月進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查，比較術(shù)后12個(gè)月的再狹窄發(fā)生率以及術(shù)后12個(gè)月和24個(gè)月的不良心臟事件發(fā)生率和血栓發(fā)生率。分別于術(shù)前24 h和術(shù)后48 h測(cè)定血小板聚集率，比較各組間血小板抑制率和氯吡格雷抵抗發(fā)生率。結(jié)果三組間臨床基線特征和造影及介入特點(diǎn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雙倍劑量的氯吡格雷可增加DM合并冠心病患者DES置入術(shù)后血小板抑制率(25.7 vs 21.5，P<0.05)和病人對(duì)氯吡格雷的敏感性，降低CR現(xiàn)象的發(fā)生(15.5 vs 29.3，P<0.01)，降低雙倍劑量12個(gè)月內(nèi)的不良心臟事件(MACE)(1.7 vs 5.2，P<0.01)、再狹窄發(fā)生率(3.4 vs 8.6，P<0.01)和ST的發(fā)生率(1.7 vs 5.2，P<0.01)。雙倍劑量和雙倍療程的氯吡格雷均可降低DM合并冠心病患者DES置入術(shù)后24個(gè)月內(nèi)的MACE(10.5 vs 16.4，P<0.05；8.9 vs 16.4，P<0.05)、死亡發(fā)生率(1.8% vs 5.5，P<0.05；%0% vs 5.5%，P<0.05)、ST發(fā)生率(3.5 vs 7.3，P<0.05；1.8 vs 7.3，P<0.01)。不論是雙倍劑量還是雙倍療程，均未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)(10.3 vs 8.6，P>0.05；10.3 vs 8.6，P>0.05)。結(jié)論對(duì)糖尿病合并冠心病患者進(jìn)行DES介入治療后長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用氯吡格雷是安全有效的，可適當(dāng)增加氯吡格雷的劑量和療程，以達(dá)到更好的長(zhǎng)期臨床預(yù)后。

關(guān)鍵詞〔〕氯吡格雷;糖尿病合并冠心病;藥物洗脫支架

中圖分類號(hào)〔〕R541〔

第一作者：蘭亞明(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事各種急危重癥急救研究。

藥物洗脫支架(DES)可顯著降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)支架內(nèi)再狹窄及靶病變血運(yùn)重建(TLR)發(fā)生率，在PCI術(shù)中應(yīng)用廣泛，但因其有增加支架內(nèi)血栓形成(ST)的風(fēng)險(xiǎn)〔1，2〕，可導(dǎo)致心肌梗死甚至死亡，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。目前常采用阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療來(lái)防治DES置入后ST等不良反應(yīng)的發(fā)生，但氯吡格雷的應(yīng)用時(shí)間及劑量尚存在爭(zhēng)議。糖尿病(DM)是冠心病的等危癥，2型糖尿病(T2DM)合并冠心病患者由于病情復(fù)雜，PCI術(shù)后再狹窄率和缺血事件發(fā)生率明顯增加〔3〕。目前針對(duì)T2DM合并冠心病(ACS)這一特殊患者群體置入DES后應(yīng)用常規(guī)雙重抗血小板治療能否改善長(zhǎng)期預(yù)后的報(bào)道較少，且多為回顧性分析。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選取探討氯吡格雷不同應(yīng)用時(shí)間及劑量對(duì)DM合并冠心病患者的長(zhǎng)期安全性和有效性。

1資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)(1)同時(shí)符合T2DM和冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動(dòng)脈造影示至少有1支心外膜下血管狹窄>50%；T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)采取1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。(2)符合DES置入術(shù)適應(yīng)證，且既往無(wú)DES或其他支架置入史；(3)患者同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)不適于DES置入術(shù)者；(2)不能在同一臺(tái)手術(shù)達(dá)到完全血運(yùn)重建(所有直徑狹窄>70%的主要病變血管均完成冠脈內(nèi)支架置入術(shù))者；(3)NYHA心功能分級(jí)>Ⅲ級(jí)或超聲心動(dòng)圖左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%者；(4)有抗血小板和(或)抗凝治療禁忌證者，正在使用口服抗凝藥、非研究的抗血小板藥物(包括華法林、噻氯匹定)者；(5)有消化道出血或活動(dòng)性潰瘍者，嚴(yán)重肝腎功能不全者；(6)合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心力衰竭者；(7)既往顱內(nèi)出血或出血性腦卒中者。

1.3一般資料我院自2008年1月1日至2010年2月3日共入選患者174例，隨機(jī)分為A常規(guī)治療組，B氯吡格雷雙倍劑量組，C氯吡格雷雙倍療程組。各組間臨床基線特征無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表1。

表1各組間臨床基線特征比較(n=58)

組別A組B組C組男性〔n(%)〕34(58.6)32(55.2)35(60.3)年齡(歲,x±s)57.8±11.460.2±12.359.6±9.8體重指數(shù)(kg/m2,x±s)25.3±3.125.7±3.025.8±3.3吸煙〔n(%)〕17(29.3)19(32.8)16(27.6)冠心病家族史〔n(%)〕4(6.9)5(8.6)5(8.6)高血壓〔n(%)〕36(62.1)39(67.2)38(65.5)高脂血癥〔n(%)〕21(36.2)20(34.5)19(32.8)LVEF(%,x±s)55.7±13.656.7±11.457.4±11.9白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L,x±s)7.7±2.27.6±2.87.4±2.5PCI指征〔n(%)〕 不穩(wěn)定心絞痛40(69.0)37(63.8)39(67.2) 急性心肌梗死18(31.0)22(36.2)19(32.8)

1.4方法

1.4.1DES置入術(shù)所選患者均經(jīng)常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影(QCA)檢查后，按標(biāo)準(zhǔn)方法〔5〕置入Cypher雷帕霉素洗脫支架(美國(guó)強(qiáng)生公司)，給予8 ～16 atm壓力釋放，置入支架長(zhǎng)度充分覆蓋相關(guān)血管病變及球囊損傷段。支架置入術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：成功置入并釋放支架，靶病變殘余狹窄<20%，術(shù)中無(wú)并發(fā)癥，心肌梗死溶栓研究TIMI 3級(jí)并完全血運(yùn)重建，住院期間無(wú)心性死亡(CD)、非致死性心肌梗死(MI)和再次靶血管血運(yùn)重建(TVR)等不良心臟事件(MACE)發(fā)生。

1.4.2氯吡格雷給藥方案各組均于術(shù)前2 h給藥，A組和B組術(shù)前一次性給予氯吡格雷300 mg(波立維，賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司)，術(shù)后75 mg/d，A組持續(xù)用藥12個(gè)月，B組24個(gè)月。C組術(shù)前一次性給予氯吡格雷600 mg，術(shù)后150 mg/d，持續(xù)用藥12個(gè)月。

1.4.3其他給藥方案(1)阿司匹林：術(shù)前2 h給予阿司匹林300 mg/d，術(shù)后100 mg/d，長(zhǎng)期服用；(2)DM治療：DM給藥方案參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2007年版)》；(3)其他冠心病二級(jí)預(yù)防藥物如他汀類按照冠心病的內(nèi)科治療標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.4.4隨訪及資料收集患者一般資料及住院期間資料通過(guò)病例獲得，出院后通過(guò)門(mén)診、電話、家訪等方式隨訪，每月隨訪1次，術(shù)后12個(gè)月進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查，判斷并記錄終點(diǎn)事件。分別于術(shù)前24 h和術(shù)后48 h測(cè)定血小板聚集率。

1.5研究終點(diǎn)及定義

1.5.1MACE發(fā)生率MACE定義為CD 、非致死性MI和TVR的復(fù)合終點(diǎn)〔6〕。死亡分為心性死亡和非心性死亡，無(wú)法分類的死亡歸類于心性死亡。非致死性MI定義為肌酸激酶或其同工酶超過(guò)正常上限的2倍或肌鈣蛋白陽(yáng)性，伴典型胸痛持續(xù)30 min以上或新出現(xiàn)心電圖缺血改變。TVR定義為任何原因所造成的對(duì)靶血管的再次干預(yù)如PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)，其中包括對(duì)未處理病變的干預(yù)。

1.5.2QCA復(fù)查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率按照美國(guó)和歐洲學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(ARC)的定義，將ST分為明確、很可能和可能三類〔7〕：①明確的ST：經(jīng)過(guò)尸體解剖或血栓切除后病理檢查確定的近期支架內(nèi)血栓或者通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)支架置入部位和支架邊緣部存在閉塞或出現(xiàn)血栓的影像特征；②很可能的ST：術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生不明原因的死亡或術(shù)后任何時(shí)間內(nèi)支架置入血管所支配區(qū)域有明確的心肌缺血相關(guān)的MI。③可能的ST：PCI術(shù)30 d后任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生難以解釋的死亡。按照ST發(fā)生時(shí)間又可分為急性ST：術(shù)后24 h內(nèi)；亞急性ST：術(shù)后24 h～30 d；晚期ST：術(shù)后30 d～12個(gè)月；極晚期ST： 術(shù)后12個(gè)月以上。

1.5.3血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗(CR)發(fā)生率應(yīng)用SC-2000 血小板聚集儀(上海天呈科技有限公司)自動(dòng)測(cè)出血小板聚集率。血小板聚集抑制率(△A) =治療前血小板聚集率- 治療后血小板聚集率。CR定義為服用氯吡格雷后的ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集率比服藥前下降10%,即血小板聚集抑制率△A≤10%〔8〕。

1.5.4不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)包括出血事件(上消化道出血、腦出血、皮下出血、牙齦出血)、消化道反應(yīng)和皮疹反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1各組造影及介入治療特點(diǎn)比較入選的174例患者均達(dá)到支架置入術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)，每位患者至少置入一枚DES，A、B、C三組造影及介入治療特點(diǎn)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。三組術(shù)后12個(gè)月的隨訪率均為100%，術(shù)后24個(gè)月的隨訪率分別為94.8%(55/58)、98.3%(57/58)、96.6%(56/58)，各組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

2.2各組間MACE發(fā)生率比較B組能顯著降低12個(gè)月內(nèi)MACE的發(fā)生率(P<0.01)，B組和C組均能顯著降低24個(gè)月內(nèi)MACE的發(fā)生率和死亡發(fā)生率(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3各組間QCA復(fù)查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率比較術(shù)后12個(gè)月復(fù)查QCA，B組能顯著降低再狹窄發(fā)生率(P<0.01)；ST判斷及記錄結(jié)果顯示，B組能顯著降低晚期ST的發(fā)生率，B組和C組均能顯著降低極晚期ST發(fā)生率(P<0.01)和總的ST發(fā)生率(P<0.05)，見(jiàn)表4。

項(xiàng)目A組B組C組參考血管直徑(d/mm)3.15±0.463.10±0.403.13±0.11人均置入支架數(shù)(枚)1.51±0.631.55±0.711.48±0.76支架長(zhǎng)度(mm)25.6±5.225.7±6.725.1±7.1術(shù)前直徑狹窄程度(%)85.96±9.1486.97±10.2386.23±10.08術(shù)后殘余狹窄程度(%)13.68±4.7513.93±4.6314.01±4.90

表3各組間MACE發(fā)生率〔n(%)〕

MACE發(fā)生率A組B組C組12個(gè)月內(nèi)n585858CD0(0)0(0)0(0)非致死性MI2(3.4)1(1.7)3(5.2)TVR1(1.7)0(0)0(0)MACE3(5.2)1(1.7)2)3(5.2)24個(gè)月內(nèi)n555756CD3(5.5)1(1.8)1)0(0)1)非致死性MI5(9.1)4(7.0)5(8.9)TVR1(1.8)1(1.8)0(0)MACE9(16.4)6(10.5)1)5(8.9)1)

與A組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

表4各組間QCA復(fù)查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率比較(n=58)

項(xiàng)目A組B組C組再狹窄發(fā)生率〔n(%)〕5(8.6)2(3.4)2)5(8.6)晚期ST〔n(%)〕3(5.2)1(1.7)2)3(5.2) 明確(n)201 極可能(n)112 可能(n)000極晚期ST〔n(%)〕4(7.3)2(3.5)1)1(1.8)2) 明確(n)211 極可能(n)210 可能(n)000合并7(12.1)3(5.2)1)4(6.9)1) 明確(n)412 極可能(n)322 可能(n)000

2.4各組間血小板聚集抑制率及CR發(fā)生率比較DES置入術(shù)后較術(shù)前A、B、C三組血小板聚集率均有明顯下降(P<0.05)，B組與A組相比血小板聚集率(P<0.05)和CR發(fā)生率(P<0.01)均有明顯降低，C組與A組相比血小板抑制率和CR發(fā)生率均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，見(jiàn)表5。

組別血小板聚集率(%)術(shù)前24h術(shù)后48h血小板抑制率(%)CR發(fā)生率〔n(%)〕A組49.5±4.828.0±3.91)21.5±5.917(29.3)B組50.3±4.823.6±1.81)25.7±4.32)10(15.5)3)C組50.9±4.929.0±4.11)21.9±4.616(27.6)

與術(shù)前比較：1)P<0.05；與A組比較：2)P<0.05，3)P<0.01

2.5各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較A組出現(xiàn)輕微出血事件2例，消化道反應(yīng)1例，皮疹1例；B組出現(xiàn)輕微出血事件3例，消化道反應(yīng)2例，皮疹1例；C組出現(xiàn)輕微出血事件2例，消化道反應(yīng)2例，皮疹2例。三組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著性差異，均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整劑量或?qū)ΠY治療后均堅(jiān)持服藥到隨訪結(jié)束。

3討論

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)PCI現(xiàn)已成為冠脈血運(yùn)重建的主要方法，但是由于PCI可造成血管彈性回縮、血管重塑、新生內(nèi)膜增生和血栓形成。DES是以支架為載體攜帶藥物,通過(guò)支架的機(jī)械支撐力能有效防止血管早期彈性回縮和晚期重塑,使再狹窄率明顯降低，同時(shí)可在血管局部釋放較大劑量的藥物,可抑制病變處平滑肌細(xì)胞大量增殖，同金屬裸支架相比，可大大降低PCI置入后再狹窄發(fā)生率。因此DES已經(jīng)問(wèn)世便迅速取代了金屬裸支架，成為PCI治療的常規(guī)利器。然而隨著研究深入，DES的安全問(wèn)題逐漸暴露出來(lái)，尤其是其可增加ST風(fēng)險(xiǎn)，引起了學(xué)術(shù)界廣泛的關(guān)注〔1，2〕。目前，DES治療的安全性仍是臨床不可忽視的問(wèn)題，而血栓形成，尤其是遲發(fā)性血栓又是其中的最受關(guān)注的熱點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為目前對(duì)于DES存在一些誤區(qū)，包括高估了降低再狹窄的獲益、支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)、過(guò)于依賴“軟”的預(yù)后指標(biāo)而不是“硬”的指標(biāo)及高估計(jì)費(fèi)用-效益等〔9〕。

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類衍生物，活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體(P2YAC)結(jié)合(減少ADP結(jié)合位點(diǎn)但不影響受體的親和力),阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而促進(jìn)cAMP依賴的、PGE1 刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化〔10〕。抑制纖維蛋白原受體(GPⅡb/Ⅲa)活化進(jìn)而抑制血小板聚集。此外,氯吡格雷可降低血小板選擇蛋白的表達(dá),可抑制血小板的活化。由于氯吡格雷可抑制血小板聚集抑制劑從而預(yù)防血栓形成,半衰期短，起效快，是目前常用于PCI置入支架前后抗血小板治療的常規(guī)藥物。

氯吡格雷應(yīng)用于DES置入前后的劑量和療程也有一個(gè)逐步發(fā)展的過(guò)程。大量研究表明，過(guò)早停用氯吡格雷和氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的發(fā)生是DES置入后血栓形成的重要因素，有報(bào)道稱DES支架置入術(shù)后延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板藥物(氯吡格雷和阿司匹林)治療至1年以上，可降低晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。鑒于此2007年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA) 和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC) 等發(fā)布的最新治療指南建議,置入裸支架術(shù)后雙重抗血小板治療至少4 w,而DES術(shù)后雙重抗血小板治療至少12個(gè)月〔11〕。但進(jìn)一步加大氯吡格雷的用藥劑量和時(shí)間是否可進(jìn)一步降低ST發(fā)生率以及是否會(huì)增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率尚缺乏足夠的證據(jù)〔12〕。

DM是冠心病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，DM患者常伴有纖維蛋白原、凝血酶和凝血因子Ⅶ的升高以及纖溶系統(tǒng)和抗凝血因子的活性降低，而更容易形成血栓性病變，因此DM是支架內(nèi)血栓和再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因子〔13，14〕，進(jìn)行 PCI后有較高的再狹窄率和再次PCI的概率。如何進(jìn)一步改善DM合并ACS患者DES的應(yīng)用效果是目前PCI領(lǐng)域的難點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者存在阿司匹林抵抗和(或) 氯吡格雷抵抗，而DM影響了抗血小板治療抵抗的發(fā)生，因此DM患者DES術(shù)后抗血小板治療意義重大〔2〕。

以往關(guān)于DES在DM合并冠心病患者中的應(yīng)用以及應(yīng)用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療的分析大多來(lái)源于病例回顧分析，且僅作為DES分析的一個(gè)危險(xiǎn)因素，缺乏對(duì)該特殊人群直接的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證據(jù)。有報(bào)道稱〔15〕PCI后雙倍劑量氯吡格雷并不較標(biāo)準(zhǔn)劑量有更多獲益，但該研究是針對(duì)血小板治療高反應(yīng)性患者，并不能代表患者的整體情況，該報(bào)道與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不同恰恰提示了雙倍劑量氯吡格雷增加病人敏感性，降低CR可能是其減少PCI后不良心血管事件發(fā)生的原因之一。另外，DM合并冠心病人群的特殊性也可能是增加其對(duì)氯吡格雷劑量提高的敏感性原因之一。

在對(duì)DM合并冠心病患者進(jìn)行DES介入治療后長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用氯吡格雷是安全有效的，可適當(dāng)增加氯吡格雷的劑量和療程，以達(dá)到更好的長(zhǎng)期臨床預(yù)后。

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〔2013-09-11修回〕

(編輯李相軍)