門診口服糖皮質(zhì)激素藥物超適應證使用情況分析

唐 彥，尚 楠，杜小莉，張鈺宣，王德志

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京100730

門診口服糖皮質(zhì)激素藥物超適應證使用情況分析

唐 彥，尚 楠，杜小莉，張鈺宣，王德志

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京100730

目的 分析門診口服糖皮質(zhì)激素藥物的超適應證使用情況。方法 從本院信息系統(tǒng)調(diào)取2012年1月1日至6月30日門診口服糖皮質(zhì)激素藥物的全部處方數(shù)據(jù)。用Excel軟件對藥品使用的數(shù)量、患者情況、診斷等逐一進行統(tǒng)計分析，將診斷與藥品說明書及國內(nèi)外指南包括的適應證進行比對。結果 16．53%存在超適應證用藥，超適應證用藥比例最高的是醋酸地塞米松片(60．50%)。多數(shù)超適應證用藥具有證據(jù)支持，如多發(fā)性骨髓瘤、重癥肌無力等;少數(shù)為不合理用藥，如癲癇、突發(fā)性耳聾。結論 仍需進一步規(guī)范口服糖皮質(zhì)激素藥物的超適應證用藥，以提高用藥的合理性和安全性。

糖皮質(zhì)激素;門診;超適應證;合理用藥

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):430-434

糖皮質(zhì)激素類藥物因具有顯著的抗炎、抗免疫、抗病毒和抗休克等藥理作用而廣泛用于多種疾病的治療和診斷［1］。但隨之而來的問題是激素濫用(特別是在基層醫(yī)療機構)［2］和超說明書用藥現(xiàn)象［3］。雖然有學者分析門診糖皮質(zhì)激素類藥物應用情況［4-5］，但有關大型綜合醫(yī)院的糖皮質(zhì)激素使用尤其是超適應證用藥的情況罕見報道。為此，本研究抽取本院門診2012 年1至6月口服糖皮質(zhì)激素藥物全部處方，對其臨床應用情況特別是超適應證用藥進行初步分析，為加強糖皮質(zhì)激素的安全應用提供依據(jù)。

資料和方法

從本院信息系統(tǒng)調(diào)取2012年1月1日至6月30日門診使用的6種口服糖皮質(zhì)激素藥物(醋酸氫化可的松、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、醋酸地塞米松)的全部處方數(shù)據(jù)，用Excel軟件對藥品使用的數(shù)量、患者情況、診斷等逐一進行統(tǒng)計分析，并將患者的診斷分別與使用口服糖皮質(zhì)激素藥物說明書的適應證進行比對，超出藥品說明書所標明的適應證范圍而用藥的行為即為超適應證用藥。最后將所有超適應證用藥的處方按照藥物以及適應證排序，6種藥物的超適應證用藥例次排名前3的用藥診斷與中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用指導原則》、中華醫(yī)學會《臨床診療指南》、《馬丁代爾藥物大典》、美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的適應證［6-12］進行比對。

結果

使用口服糖皮質(zhì)激素藥物的整體情況 2012年1至6月本院門診使用口服糖皮質(zhì)激素藥物的處方共92 607張。按藥物的最小使用單位(片數(shù))統(tǒng)計，用量最多的為醋酸潑尼松片(占全部藥物使用數(shù)量的60．03%)，其次分別為醋酸潑尼松龍片(占全部使用數(shù)量的21．56%)、甲潑尼龍片(占全部使用數(shù)量的14．17%)、醋酸氫化可的松片(占全部使用數(shù)量的3．18%)、醋酸地塞米松片(占全部使用數(shù)量的0．97%)、曲安西龍片(占全部使用數(shù)量的0．09%)。免疫內(nèi)科是糖皮質(zhì)激素類藥物使用最多的科室，6種藥物的總用量占全部使用科室的45．28%，其次是腎內(nèi)科(16．28%)、內(nèi)科(9．66%)、皮膚科(5．01%)、呼吸內(nèi)科(4．55%)等。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結締組織病、腎病綜合征是使用糖皮質(zhì)激素最多的3個疾病，分別占總用量的20．30%、6．04%、5．16%。

使用口服糖皮質(zhì)激素藥物的患者基本情況 30 042例患者中，男性9600例，占31．96%，女性20 442例，占68．04%;平均年齡(42．73±17．12)歲，最大年齡97歲，最小3歲。使用糖皮質(zhì)激素藥物最多的為20～60歲的女性患者，占全部患者的53．71%。

口服糖皮質(zhì)激素藥物的超適應證用藥情況 將6種藥物的處方診斷與國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書規(guī)定的適應證進行比對，以判斷是否屬于超適應證用藥。結果顯示6種藥物超說明書用藥例次占到總用藥例次的16．53%。超適應證用藥比例最高的是醋酸地塞米松片，占其全部處方數(shù)的60．50%;其次為醋酸潑尼松龍(27．67%)、醋酸潑尼松(13．54%)、甲強龍(13．03%)、曲安西龍(6．30%)、醋酸氫化可的松(5．00%)。醋酸氫化可的松排在前3位的超適應證用藥的診斷有癲癇、急性結膜炎、前列腺癌;醋酸潑尼松有重癥肌無力、大動脈炎、突發(fā)性聾、耳鳴;醋酸潑尼松龍有白癜風、天皰瘡、腎移植術后;甲潑尼龍有重癥肌無力、大動脈炎、韋格納肉芽腫病;曲安西龍有干燥性閉塞性龜頭炎、原發(fā)性血小板減少癥、單純性紫癜;醋酸地塞米松有多發(fā)性骨髓瘤、月經(jīng)失調(diào)、非小細胞肺癌(表1)。

討論

由于醫(yī)學實踐的發(fā)展先于政府審批的現(xiàn)實，超適應證用藥成為臨床實踐中不可避免的問題，這也反映在本院門診口服糖皮質(zhì)激素藥物的使用中。本研究顯示總用藥例次中有16．53%為超適應證用藥，這些超適應證用藥是否有充分的證據(jù)支持，是臨床藥師應當關注的內(nèi)容。由于本院每種藥物的超適應證用藥診斷種類高達數(shù)十種，無法逐一進行文獻調(diào)研，故本文僅選擇例數(shù)排名前3的診斷進行分析。

多發(fā)性骨髓瘤是醋酸地塞米松最主要的超說明書用藥適應證，盡管我國和美國食品藥品監(jiān)督管理局均未批準醋酸地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤，但中華醫(yī)學會《臨床診療指南·血液學分冊》［7］推薦醋酸地塞米松以及醋酸潑尼松用于多發(fā)性骨髓瘤的誘導化療，醋酸潑尼松還可用于其平臺期維持的聯(lián)合治療，常用劑量為50 mg，隔日1次。本院用于多發(fā)性骨髓瘤的糖皮質(zhì)激素主要為醋酸地塞米松片(77．6%)和醋酸潑尼松片(18．0%)，與中華醫(yī)學會《臨床診療指南·血液學分冊》相符。在Micromedex美國臨床暨循證醫(yī)藥學數(shù)據(jù)庫中，醋酸地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤的推薦等級為Ⅱb級，即在某些情況下推薦使用，證據(jù)強度為B類。Smith和Yong［13］在對多發(fā)性骨髓瘤的綜述中提到，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他藥物用于多發(fā)性骨髓瘤的治療是有效的。在梅奧診所發(fā)布的2013版多發(fā)性骨髓瘤診療指南［14］中，建議根據(jù)患者的疾病風險組別(高危、中危及低危)采用不同的藥物治療方案，其推薦使用的糖皮質(zhì)激素主要包括地塞米松及潑尼松等，地塞米松可與環(huán)磷酰胺、硼替佐米、來那度胺等藥物聯(lián)合應用。綜合國內(nèi)外指南可見，使用地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的證據(jù)等級較高。

表1 6種口服糖皮質(zhì)激素藥物超適應證用藥的證據(jù)支持Table 1 Evidence for off-label indications of six oral glucocorticoids

白癜風是醋酸潑尼松龍的主要超說明書用藥適應證。中華醫(yī)學會《臨床診療指南·皮膚病與性病分冊》［8］推薦糖皮質(zhì)激素全身療法用于白癜風進展期、泛發(fā)型患者。但美國食品藥品監(jiān)督管理局未批準該適應證，在Micromedex美國臨床暨循證醫(yī)藥學數(shù)據(jù)庫中也未推薦?？诜瞧べ|(zhì)激素治療白癜風的作用機制可能為:一方面干擾細胞毒性T細胞，導致其細胞溶解力下降，從而阻止其直接破壞黑素細胞或升高的自身抗體激活補體損傷黑素細胞;另一方面通過誘導產(chǎn)生一些細胞因子，刺激毛囊的休止黑素細胞移行［15］。Seiter等［16］認為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法可用于全身進行性的白癜風治療，但其療效需要隨機臨床試驗進行進一步評估。

重癥肌無力是醋酸潑尼松及甲潑尼龍最主要的超適應證。中華醫(yī)學會《臨床診療指南·神經(jīng)病學分冊》［9］推薦經(jīng)糖皮質(zhì)激素大劑量靜脈沖擊療法治療重癥肌無力后，可改為口服藥物治療，常規(guī)藥物為甲潑尼龍。黃麗明［17］通過對40例重癥肌無力患者采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療后逐漸減量療法，觀察并比較其與對照組的血清細胞因子水平，結果顯示糖皮質(zhì)激素通過抑制白細胞介素-18水平，提高轉化生長因子β1水平，改善患者的細胞免疫功能。但目前美國食品藥品監(jiān)督管理局未批準醋酸潑尼松以及甲潑尼龍用于治療重癥肌無力，在Micromedex美國臨床暨循證醫(yī)藥學數(shù)據(jù)庫中也未推薦。2012美國神經(jīng)病學學會指南認為類固醇激素對神經(jīng)肌肉病的治療極有可能是有效的［18］。

呼吸系統(tǒng)疾病也常使用糖皮質(zhì)激素來控制癥狀。張波等［3］總結常見超說明書用藥時指出，口服醋酸潑尼松等糖皮質(zhì)激素的呼吸系統(tǒng)常見超適應證用藥為特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、韋格納肉芽腫病、結節(jié)病等。本研究表明，甲潑尼龍在本院的主要超適應證為韋格納肉芽腫病。中華醫(yī)學會《臨床診療指南·呼吸病學分冊》［10］推薦采用甲潑尼龍沖擊療法治療韋格納肉芽腫病后改為口服醋酸潑尼松治療。劉湘源和黃烽［19］在分析韋格納肉芽腫病的治療現(xiàn)狀時指出，糖皮質(zhì)激素仍然是治療韋格納肉芽腫病的基礎藥物，應用激素可以改善預后，但單用激素顯然對誘導緩解的力度不夠，對于病情嚴重的患者，激素初始劑量在第1個月內(nèi)應為相當于醋酸潑尼松每日1 mg/kg的量。需指出的是，美國食品藥品監(jiān)督管理局、《馬丁代爾藥物大典》、《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用指導原則》均未批準或推薦糖皮質(zhì)激素藥物用于該疾病。

綜上，在本院糖皮質(zhì)激素使用的主要超適應證中，用于多發(fā)性骨髓瘤的證據(jù)較為充足，而用于白癜風、重癥肌無力以及呼吸系統(tǒng)韋格納肉芽腫病的證據(jù)不夠充分，應慎用。建議臨床在應用糖皮質(zhì)激素類藥物治療上述疾病時進一步關注其安全性和有效性，并及時總結經(jīng)驗，為其臨床應用提供更多的證據(jù)。本研究針對門診口服糖皮質(zhì)激素類藥物的超適應證用藥進行了全面深入分析，針對主要疾病查閱了相關權威數(shù)據(jù)庫及文獻，提供了證據(jù)等級及文獻來源，為本院臨床規(guī)范糖皮質(zhì)激素使用、降低用藥風險提供了依據(jù)。

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Evaluation of Off-label Use of Oral Glucocorticoids in Outpatients

TANG Yan，SHANG Nan，DU Xiao-li，ZHANG Yu-xuan，WANG De-zhi

Department of Pharmacy，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Objective To investigate the off-label use of oral glucocorticoids in outpatients．Methods The information of outpatient glucocorticoids prescriptions from January 1st to June 30th in 2012 were collected from the information system in our hospital，then the software of Excel was employed to statistically analyze the data including the amount of drugs used in different departments，as well as the age，sex，and diagnosis of the patients．The diagnoses were compared with those included in the labels approved by China Food and Drug Administration and US Food and Drug Administration and domestic and foreign guidelines．Results It was found that 16．53%of the cases were off-label use，and dexamethasone had the highest proportion(60．50%)of offlabel use．Most of the off-label use had evidence support，such as multiple myeloma and myasthenia gravis，while some cases did not，such as epilepsy and sudden deafness．Conclusion The management of off-label use should be further strengthened to promote the safe and rational use of glucocorticoids．

glucocorticoid;outpatient;off-label indications;rational drug use

DU Xiao-li Tel:010-69156537，E-mail:duxiaolipumch@163．com

R952

A

1000-503X(2015)04-0430-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．011

2014-06-06)

杜小莉 電話:010-69156537，電子郵件:duxiaolipumch@163．com