培美曲塞聯(lián)合卡鉑二線治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析

高羽　朱曉敏　孔繁麗　潘鑫焱　杜敏　李志民

【摘要】 目的：分析研究培美曲塞聯(lián)合卡鉑二線化療治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效及安全性。方法：選取本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期NSCLC患者作為研究對象，應用培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療50例，培美曲塞單藥治療50例，評價兩種治療療效及不良反應。結果：培美曲塞聯(lián)合卡鉑組有效率及臨床獲益率均高于培美曲塞組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組骨髓抑制發(fā)生率及胃腸道反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：臨床上培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案能夠明顯提高晚期NSCLC化療效果，不良反應少，有較好的耐受性。

【關鍵詞】 培美曲塞； 卡鉑； 非小細胞肺癌； 化療

【Abstract】 Objective：To analyze and research the efficacy and security of Pemetrexed combined with Carboplatin as the second-line therapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method：100 patients with advanced NSCLC in our hospital from January 2013 to September 2015 were selected as the research objects.50 patients received Pemetrexed and Carboplatin for treatment and the rest 50 patients received Pemetrexed.The efficacy and adverse effects of the two treatment methods were compared.Result：The effective rate and clinical benefit rate of the Pemetrexed combined with Carboplatin group were higher than those of the Pemetrexed group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The differences in the incidence rates of myelosuppression and gastrointestinal reaction between the two groups were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Pemetrexed combined with Carboplatin in the treatment of advanced NSCLC is remarkable，it has fewer adverse reactions and better tolerance.

【Key words】 Pemetrexed； Carboplatin； Non-small cell lung cancer； Chemotherapy

First-authors address：The Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116033，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.002

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率以及死亡率，且發(fā)病率呈上升趨勢[1]。目前非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）發(fā)病率約占肺癌總發(fā)病率的80%左右[2]。早期NSCLC因無明顯臨床癥狀，30%～40%的患者確診分期較晚，已無根治性手術機會[3]。全身化療為目前晚期NSCLC的主要治療手段，對于一線化療后耐藥的患者，目前二線方案主要藥物有培美曲賽、多西他賽及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），可進一步延長患者的生存期[4]。筆者對本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期一線治療失敗的EGFR基因檢測陰性的非鱗癌的NSCLC患者給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑二線化療，觀察臨床效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期一線治療失敗的無EGFR基因突變的非鱗癌的NSCLC患者作為研究對象，入組患者均有病理學檢查及基因檢測結果，確診為無EGFR基因突變的非鱗癌的NSCLC，有測量病灶，Karnof-sky評分>60分，預計生存期>5個月，化療前進行尿常規(guī)、血常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查，排除禁忌證。采用隨機數(shù)字表法將其分為兩組。培美曲塞聯(lián)合卡鉑組50例，其中男30例，女20例；年齡36～76歲，平均（61±4.9）歲；Ⅲ期22例，Ⅳ期28例；病理類型：腺癌45例，大細胞癌未分化癌5例。培美曲塞單藥治療組50例，其中男29例，女21例；年齡32～77歲，平均（60±5.1）歲。Ⅲ期19例，Ⅳ期31例；病理類型：腺癌46例，大細胞未分化癌4例。兩組年齡、性別、分期及病理等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 培美曲塞聯(lián)合卡鉑組：培美曲塞500 mg/m2，d1靜脈滴入（最少時間應為10 min），卡鉑參照濃度/時間曲線下面積（AUC）=5計算藥量，d1靜脈滴入[5]；培美曲塞組：培美曲塞500 mg/m2，d1靜脈滴入。均為每21天為一周期，每連用2周期評估療效。第1次給予培美曲塞治療開始前7 d至少服用5次日劑量的葉酸400 μg，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21 d可停服，在第1次培美曲塞給藥前7 d內肌肉注射維生素B12 1000 μg 1次，以后每3個周期肌注1次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。地塞米松4 mg，2次/d口服，每次培美曲塞給藥前1 d、給藥當天和給藥后1 d連服3 d。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期療效 實體瘤客觀療效評定參照RECIST標準（1.0版）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），CR為腫瘤病灶完全消失，PR為病灶縮小50%以上，NC為病灶增大少于25%而縮小少于50%，PD為病灶增大大于25%?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總病例數(shù)×100%；臨床獲益率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。應用64排螺旋CT進行療效評價。

1.3.2 不良反應 根據(jù)WHO抗癌藥物急性、亞急性毒性表現(xiàn)和分級標準分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學處理 本次研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件處理，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 治療后，兩組均無CR，培美曲塞聯(lián)合卡鉑組PR 25例，SD 13例，PD 12例，總有效率50%，臨床獲益率為76%；培美曲塞組PR 15例，SD 13例，PD 22例，總有效率30%，臨床獲益率為56%。培美曲塞聯(lián)合卡鉑組總有效率及臨床獲益率均高于培美曲塞組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 不良反應 兩組毒性反應主要為骨髓抑制和胃腸道反應，培美曲塞聯(lián)合卡鉑組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為8.7%，培美曲塞組為8.1%；培美曲塞聯(lián)合卡鉑組Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應發(fā)生率為5.9%，培美曲塞組為5.3%，兩組骨髓抑制發(fā)生率及胃腸道反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

晚期NSCLC為一種常見的肺癌，包括腺癌、大細胞未分化癌以及鱗癌，約占肺癌總數(shù)的80%左右。以鉑劑為基礎的兩藥聯(lián)合化療方案是目前公認的NSCLC輔助化療和姑息化療的一線方案。培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合鉑類為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡治療指南推薦的NSCLC治療的一線用藥[6]。但在一線化療失敗后，選擇何種二線有效治療方法是臨床治療的重點。目前二線方案中可選藥物為培美曲塞、多西他賽及EGFR-TKI，于2004年培美曲塞被美國FDA批準用于晚期NSCLC二線化療，有較好的療效，且毒副反應輕微。3項大規(guī)模、多中心隨機對照的Ⅲ期臨床研究結果顯示，培美曲塞對非鱗癌的NSCLC患者在一線化療、二線化療及維持治療中均取得了較好的療效[7-9]。因此在本研究中選取的患者均為非鱗癌，避免了組織學類型對療效的影響，且患者無EGFR基因突變。

雖然靶向治療藥物如吉菲替尼、厄羅替尼以及抗血管形成藥物如西妥昔單抗、貝伐單抗等藥物在臨床的廣泛應用，延長了晚期NSCLC患者的生存期，尤其是對于EGFR突變的患者，應用吉菲替尼或厄羅替尼治療能夠顯著延長患者的生長期，但對于EGFR陰性患者，療效并不理想[10-12]。

培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長[13]。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程，使細胞分裂停滯于S期，從而阻斷腫瘤細胞的生長[14-15]。因其作用于與葉酸合成有關的多種酶而被稱為“多靶點抗葉酸制劑”[16]。

研究顯示，培美曲賽對于肺腺癌具有更好的療效，機制可能與不同病理類型TS的表達水平不同相關[17]。研究表明TS的過表達可導致培美曲塞耐藥。近期一項研究在NSCLC中比較腺癌和鱗癌TS的水平，結果顯示鱗癌患者TS基因蛋白水平顯著提高[18-19]。

關于培美曲塞的不良反應，多數(shù)文獻報道表明，臨床耐受性好，血液學及非血液學不良反應較輕[20]。本研究的結果提示，培美曲塞聯(lián)合卡鉑能夠提高NSCLC的化療效果，毒副作用并未顯著增加，本研究中主要的不良反應為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及胃腸道反應，經(jīng)對癥支持處理均能好轉，不影響化療的進行，患者耐受性較好。

綜上所述，對于一線治療失敗的無EGFR基因突變的非鱗癌的NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案二線化療療效確切，毒副反應輕，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-01-19） （本文編輯：王利）