鹽酸右美托咪定對顱內(nèi)手術(shù)患者腎上腺素、去甲腎上腺素和S100β蛋白質(zhì)濃度的影響

鹽酸右美托咪定對顱內(nèi)手術(shù)患者腎上腺素、去甲腎上腺素和S100β蛋白質(zhì)濃度的影響

劉曉云劉艷麗劉曉張嵐張樹立徐凱智

(華北理工大學附屬唐山工人醫(yī)院麻醉科河北唐山063000)

[摘要]①目的探討鹽酸右美托咪定對顱內(nèi)腫瘤手術(shù)患者腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)和腦損傷標志物(S100β)蛋白濃度的影響。②方法隨機選擇顱內(nèi)腫瘤手術(shù)患者30例。隨機分為右美托咪定組(A組)和對照組(B組)兩組，每組15例。A組在麻醉誘導前15min內(nèi)靜脈泵入右美托咪定1.0μg/kg，并以0.5μg/(kg·h)維持，B組患者泵入等體積的生理鹽水。其他麻醉用藥及劑量兩組均相同。分別于全麻誘導前(T0)、手術(shù)開始(T1)、切開硬腦膜即刻(T2)、術(shù)畢(T3)、手術(shù)后1h(T4)5個時間點同步采集頸內(nèi)靜脈球部靜脈血和橈動脈血進行血氣分析，并檢測靜脈血E、NE、S100β蛋白的濃度。③結(jié)果B組患者E及NE在T1~T4濃度升高，與T0相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組的E及NE水平在T1~T4時間點低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組患者E及NE濃度在T2~T4時間點均低于T0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者的血漿S100β蛋白在T1~T4時間點均顯著升高，與T0相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組患者S100β蛋白在T1～T4時間點低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。④結(jié)論右美托咪定通過降低顱內(nèi)手術(shù)患者血漿E、NE和血漿S100β蛋白濃度，起到腦保護作用。

[關(guān)鍵詞]顱內(nèi)手術(shù)麻醉鹽酸右美托咪定腎上腺素去甲腎上腺素S100β蛋白

[中圖分類號]R 614

【作者簡介】劉曉云(1989-)，女，碩士研究生。研究方向：臨床麻醉。

【通訊作者】徐凱智。

Effect of dexmedetomidine on epinephrine,norepinephrine and S100 protein in patients undergoing intracranial tumor surgeryLIUXiaoyun,LIUYanli,LIUXiao,etal(DepartmentofAnesthesiology,AffiliatedTangshanGongrenHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

ABSTRACT[]ObjectiveTo study effect of dexmedetomidine on epinephrine and norepinephrine and damage markers(S100) protein in patients undergoing intracranial tumor surgery.Methods30 patients,undergoing intracranial tumor surgey were randomly divided into two groups：the dexmedetomidine group (group A)and the control group (group B),15 cases each group.Patients in group A,dexmedetomidine 1.0μg/kg were injected within 15 minutes before anesthesia induction,and continuous intravenous injection 0.5μg/kg·h,patients in group B was injected equal volume of physiological saline.Other narcotic drugs and dosage were consistent with the control group.Blood samples were obtained at before general anesthesia(T0),skin incision(T1),open dural immediately(T2),end of surgery(T3),1h after of the surgery(T4) synchronization acquisition of internal jugular vein ball and radial artery blood gas analysis respectively.Using ELISA method to detect venous blood E,NE,S100β protein.ResultsE and NE concentration in group B increased at T1~T4,compared with the T0,the difference was statistically significant(P<0.05);E and NE concentration at T1~T4 was lower than that of group C,there were significant difference between two group(P<0.05).E and NE concentration at T2~T4 are lower than T0 in group B.the difference was statistically significant(P<0.05);Compared with the Tm0,plasma S100 β protein at Tm1~T4 were significantly increased,the difference was statistically significant(P<0.05);S100β protein at T1~T4 in group A were significantly lower than that of group B,there were significant difference between two group(P<0.05 or P<0.01).ConclusionDexmedetomidine has a certain brain protection in the patients undergoing intracranial tumor surgey by reducing the serum E,NE and S100β protein.

[KEYWORDS]Intracranial operation.Anaesthesia.Dexmedetomidine.Epinephrine.Norepinephrine.S100β protein

腦組織高代謝、低儲備的特點導致其在常溫下對缺血缺氧的耐受能力低下。顱內(nèi)腫瘤手術(shù)患者經(jīng)常會因為腫瘤體積大而產(chǎn)生顱內(nèi)壓增高。腦細胞和組織的缺血缺氧、水腫和壞死等病理性改變，手術(shù)操作中電凝、電切、吸引等機械性刺激與體液失衡等醫(yī)源性因素可以引起或加重腦缺血缺氧性損傷，甚至導致腦組織氧供需失衡及能量代謝障礙。因此，圍術(shù)期腦保護及其防治措施一直以來是臨床研究的熱點和重點。本文探討鹽酸右美托咪定作為一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑的腦保護作用。

1資料與方法

1.1一般資料本研究經(jīng)我院倫理委員會審查和批準，并與患者簽署知情同意書。選擇行顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)患者30例，年齡28～65歲，體質(zhì)量60～70kg。隨機分為右美托咪定組(A組)和對照組(B組)。所有患者均為首次擇期顱內(nèi)腦膜瘤切除術(shù)，術(shù)前無明顯顱內(nèi)高壓，無冠心病、糖尿病、腎臟疾病以及其他合并癥。術(shù)中不應(yīng)用吸入性麻醉藥，剔除輸血病例，術(shù)中不應(yīng)用含糖的液體，以免對試驗造成影響。

1.2麻醉方法麻醉前肌注阿托品0.5mg。局麻下行橈動脈穿刺置管和右頸內(nèi)靜脈穿刺并逆行置管至頸內(nèi)靜脈球部。兩組患者均采用咪達唑侖-丙泊酚-苯磺酸阿曲庫銨-芬太尼全麻誘導,全麻維持采用瑞芬太尼-丙泊酚-順苯磺酸阿曲庫銨靜脈復合麻醉。A組在麻醉誘導前15min內(nèi)緩慢靜脈泵注右美托咪定1.0μg/kg，然后順次緩慢靜脈注射咪達唑侖(0.1～0.15)mg/kg，丙泊酚(1.5～2.0)mg/kg，芬太尼4μg/kg，阿曲庫銨0.6mg/kg，吸氧去氮3min后氣管插管，并采用丙泊酚-瑞芬太尼-順阿曲庫銨靜脈復合液維持麻醉平穩(wěn)，同時右美托咪定以0.5μg/(㎏·h)的速率維持；B組給予等容量的0.9%氯化鈉溶液，其他用藥均與A組相同。根據(jù)有創(chuàng)動脈壓、心率、腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)值和患者的反應(yīng)等綜合判斷麻醉的深淺，通過增減麻醉藥的用量維持麻醉平穩(wěn)。

1.3監(jiān)測指標常規(guī)監(jiān)測ECG、心率(HR)、SPO2、平均動脈壓(MAP)、BIS、IBP、體溫、尿量、電解質(zhì)和血氣分析等。分別于全麻誘導前(T0)、手術(shù)開始(T1)、切開硬腦膜即刻(T2)、術(shù)畢(T3)、手術(shù)后1h(T4)5個時間點同步采集頸內(nèi)靜脈球部和橈動脈血進行血氣分析并取血液標本5mL至真空試管，2000r/min，離心10min后，用移液器分別取0.4mL血漿加入1.2mL無水甲醇，混合均勻后12000r/min低溫離心30min，用移液器取上清液體1mL，-80℃低溫冰箱保存待測。頸內(nèi)靜脈球部靜脈血E、NE和S100β蛋白濃度檢測釆用ELISA法。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般情況比較兩組患者的年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時間、麻醉時間、圍術(shù)期麻醉藥用量及其他用藥和輸液量均無明顯差異(P>0.05),見表1。

表1　兩組患者一般情況比較

2.2術(shù)中血壓及心率的比較手術(shù)過程中兩組患者MAP和HR均無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者不同時間點MAP和HR的比較

2.3兩組患者血E、NE、S100β蛋白比較B組患者T1~T4時間點血E及NE水平均升高，與全麻誘導前基礎(chǔ)值(T0)相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，A組患者E及NE水平在T2~T4時間點也均低于T0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)； A組血E及NE水平在T1~T4時間點較低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者的血漿S100β蛋白在T1~T4時間點均顯著升高，與全麻誘導前基礎(chǔ)值(T0)相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組患者S100β蛋白在T1~T4時間點均顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3　兩組患者不同時間點血漿E、NE和S100β蛋白質(zhì)濃度比較( ±s)

注：與T0比較，aP<0.05,bP<0.01;與B組比較，cP<0.05

3討論

神經(jīng)外科手術(shù)中理想的腦保護藥物不但應(yīng)在一定程度上抑制腦細胞和組織的缺血缺氧、水腫和壞死等病理性改變，且要具備起效迅速、維持血流動力學及腦氧供需與能量代謝穩(wěn)定、減少腦血容積(CBV)、降低顱內(nèi)壓、保持腦自身調(diào)節(jié)的功能。腦內(nèi)的α2腎上腺素能受體主要集中在腦橋和延髓,參與交感神經(jīng)信號從中樞向外周的傳遞。α2腎上腺素能受體激活是反射弧的必要成分，因此，α2腎上腺素能受體與周圍及中樞自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)。動物實驗表明，α2腎上腺素能受體缺陷可導致壓力反射效率減低，即中樞α2腎上腺素能受體的激活具有加強壓力反射活動的作用[1]。本研究表明，在麻醉期間應(yīng)用右美托咪定后血漿E和NE濃度下降，說明右美托咪定通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性使去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢兒茶酚胺類遞質(zhì)的釋放減少，也可能直接作用于腦內(nèi)的單胺能神經(jīng)元胞體及樹突上的α2腎上腺素能受體，減少兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放，從而降低中樞及血漿中兒茶酚胺類物質(zhì)的濃度，減輕神經(jīng)元損傷，間接起到神經(jīng)保護的作用。

右美托咪定可減少腦部血流量，同時降低大腦代謝率，并呈劑量依賴性地減少腦血流，降低大腦代謝率從而起到腦保護作用[2]。有學者在蛛網(wǎng)膜下腔出血兔的研究中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對海馬神經(jīng)元有保護作用[3]，在沙土鼠短暫腦缺血試驗中，其可防止局部缺血性神經(jīng)損傷[4]。右美托咪定的神經(jīng)保護作用機制各家言論不一，Huang等[5]的研究表明，右美托咪定能夠促進星形膠質(zhì)細胞對谷氨酸鹽的代謝，減輕谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性而起到腦保護作用。而Engelhard等[6]研究顯示,腦缺血時周圍循環(huán)中兒茶酚胺的濃度的增加受到右美托咪定的抑制，但是，神經(jīng)保護作用和抑制顱內(nèi)突觸前去甲腎上腺素或谷氨酰胺釋放并不相關(guān)。

S100β蛋白是一種小分子量酸性鈣結(jié)合蛋白，高濃度存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細胞和Langerhans細胞以及垂體前葉細胞內(nèi)，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，大多數(shù)由星形膠質(zhì)細胞合成和分泌。瑞典學者Anderson等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，即使影像學及人體檢查未發(fā)現(xiàn)顱腦損傷的早期復合傷患者，其早期 S100β蛋白的濃度也升高，其濃度達2～10μg/L。由此可以認為，S100β蛋白可預(yù)示腦損傷的發(fā)生。Kapural等[8,9]則認為血清中檢測到S100β蛋白也是血腦屏障受損的標志。本研究表明，右美托咪定組患者的S100β蛋白水平明顯低于對照組,說明右美托咪定在一定程度上抑制了S100β蛋白的釋放,可為多種腦缺血實驗?zāi)Ｐ汀⒏叨瓤梢傻纳窠?jīng)損傷提供神經(jīng)保護作用，減輕大腦手術(shù)中發(fā)生的低氧缺血性腦損傷，并且可以顯著改善腦損傷后神經(jīng)功能預(yù)后[10]。雖然其具體作用機制仍不清楚，但是本研究發(fā)現(xiàn)，給予右美托咪定，術(shù)中部分時間點血漿腎上腺素、去甲腎上腺素較對照組降低，這可能是由于兒茶酚胺通路發(fā)揮著重要作用，α2腎上腺素能受體可以調(diào)節(jié)中樞及外周的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，部分解釋了其神經(jīng)保護作用。

由腦缺血缺氧性損傷而導致的神經(jīng)細胞的損傷并不是單一的病理生理過程，而是包含著許多復雜的生化級聯(lián)反應(yīng)。作為一種新型的麻醉輔助用藥，右美托咪定的腦保護作用近年來越來越受到重視。右美托咪定的腦保護作用可能機制有：①抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性使去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢兒茶酚胺類遞質(zhì)的釋放減少，也可直接作用于腦內(nèi)的單胺能神經(jīng)元胞體及樹突上的α2-AR，減少兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放，從而降低中樞及血漿中兒茶酚胺類物質(zhì)的濃度，減輕神經(jīng)元損傷[11]; ②通過減少IL-1β、TNF-α的生成抑制炎性反應(yīng)產(chǎn)生的，并呈現(xiàn)一定的劑量依賴性;③在腦缺血缺氧的情況下右美托咪定可以激活突觸前膜Go蛋白耦聯(lián)的α2-AR，直接抑制N型電壓門控性鈣離子通道的開放，使前膜內(nèi)鈣離子濃度降低；同時可激活Gi蛋白耦聯(lián)的α2-AR,使外向型鉀離子通道開放，突觸前膜去極化，間接抑制鈣離子內(nèi)流；胞內(nèi)鈣離子濃度的下降阻止了谷氨酸的釋放[12]; ④抑制了交感神經(jīng)的活動，卻相對地激活了膽堿能抗炎通路，從而發(fā)揮抗炎作用[13]; ⑤抑制手術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，抑制交感-腎上腺素軸反應(yīng)，降低血皮質(zhì)醇濃度，使血皮質(zhì)醇的濃度處于相對穩(wěn)定的水平。

綜上所述，右美托咪定作為一種圍術(shù)期的鎮(zhèn)靜藥和麻醉輔助用藥，在維持麻醉中血流動力學平穩(wěn)的同時，也達到了良好的腦保護效果。隨著人們對右美托咪定在神經(jīng)外科圍術(shù)期腦保護作用機制的深入了解，相信其臨床價值也會逐漸得到體現(xiàn)。

參考文獻

[1]Niederhoffer N,Hein L,Starke K.Modulation of the baroreceptor reflex by alpha 2A-adrenoceptors:a study in alpha 2A knockout mice[J].Br J Pharmacol，2004,141(5):851-859

[2]Prielipp RC, Wall MH, Tobin JR, et al. Dexmedetomidine-induced sedation in volunteers decreases regional and global cerebral blood flow[J] Anesth Analg , 2002, 95(4):1052-1059

[3]Cosar M, Eser O, Fidan H, et al. The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachmoid hemorrhage[J].Surg Neurol, 2009,71(1):54-59

[4]Kuhmonen J, Pokorny J, Miettinen R, et al .Neuroprotective effects of dexmedetomidine in the gerbil hippocampus after transient global ischemia[J].Anesthesiology,1997,87(2)：371-377

[5]Huang R, Chen Y, Yu AC，et al. Dexmedetomidine-induced stimulation of glutamine oxidation in astrocytes: a possible mechanism for its neuroprotective activity[J].Cereb Blood Flow Metab，2000, 20(6):895-898

[6]Engelhard K, Werner C, Kaspar S, et al. Effect of the alpha2-agonist dexmedetomidine on cerebral neurotransmitter concentrations during cerebral ischemia in rats[J].Anesthesiology，2002, 96(2):450-457

[7]Anderson RE, Hansson LO, Nilsson O, et al. High serum S100β levels for trauma patients without head injuries[J].Neurosurgery,2001,48(6): 1255-1258

[8]Kapural M, Krizanac-Bengez LJ, Bamett G,et al. Serum S-100 beta as a possible marker of blood- brain barrierl dis-ruption[J].Brain Reserch，2002,940(1-2):102-104

[9]Ali MS, Harmer M,Vaughan R,et al. Serum SI00 protein as a marker of cerebral damage during cardiac surgery[J]. Br Anaesthsia,2000,85(2):287-298

[10]Ma D, Hossain M, Rajakumaraswamy N, et al. Dexmedetomidine produces its neuroprotective effect via the alpha2A-adrenoceptor subtype[J]. Eur J Pharmacol,2004,502:87-97

[11]Matsumoto M, Zornow MH, Rabin BC, et al. The alpha-2 adrenergic agonist, dexmedetomidine selectively attenuates ischemia-induced increases in striatal norepinephrine concentrations[J]. Brain Res, 1993,627(2):325-329

[12]Bickler PE， Hansen BM. Alpha-2 adrenergic agonists reduce glutamate release and glutamate receptor-mediated calcium changes in hippocampal slices during hypoxia[J]. Neuro- pharmacology, 1996,35(6);679-687

[13]Nance DM, Sanders VM. Autonomic innervation and regulation of the immune system (1987-2007)[J]. Brain Behav Immun, 2007, 21(6):736-745

(2015-04-28收稿)(岳靜玲編輯)