S100 鈣結(jié)合蛋白A11的生物學(xué)功能及其參與調(diào)節(jié)的相關(guān)信號(hào)通路

李　桃，紀(jì)易斐，江　楓，肖明兵(綜述)，倪潤洲(審校)

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南通 226001)

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S100 鈣結(jié)合蛋白A11的生物學(xué)功能及其參與調(diào)節(jié)的相關(guān)信號(hào)通路

李桃△，紀(jì)易斐，江楓，肖明兵(綜述)，倪潤洲※(審校)

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南通 226001)

摘要：S100 鈣結(jié)合蛋白A11(S100A11)為S100蛋白家族中的一員，與其他EF手型Ca2+結(jié)合蛋白家族成員相比有其特征。S100A11廣泛表達(dá)于多種組織，可位于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核，甚至細(xì)胞外圍。目前研究發(fā)現(xiàn)S100A11參與多種生物學(xué)功能的調(diào)節(jié)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞骨架構(gòu)建等方面發(fā)揮重要作用。該文將聯(lián)系S100A11的多種靶蛋白，對(duì)其生物學(xué)功能進(jìn)行綜述，通過揭示S100A11的內(nèi)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為相關(guān)疾病的診斷、治療及預(yù)防提供幫助。

關(guān)鍵詞：S100 鈣結(jié)合蛋白A11；調(diào)控；信號(hào)通路

S100家族是一類低分子量(相對(duì)分子質(zhì)量9000~14 000)的酸性蛋白質(zhì),在中性飽和硫酸銨中能100%溶解，屬于EF手型Ca2+結(jié)合蛋白超家族，結(jié)合后發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。S100家族通過轉(zhuǎn)導(dǎo)鈣依賴性的細(xì)胞調(diào)節(jié)信號(hào)，參與多種生物學(xué)過程的調(diào)控，包括細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞凋亡及維持胞內(nèi)外鈣離子平衡等[1-2]。S100 鈣結(jié)合蛋白A11(S100 calcium binding protein A11，S100A11)是S100家族眾多成員中的一員，其又被稱為 S100鈣結(jié)合蛋白 C、鈣平衡素等，于1989年首次發(fā)現(xiàn),在豬的心肌細(xì)胞和雞平滑肌細(xì)胞中提取獲得[1]。S100A11在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞骨架構(gòu)建[3-5]等方面發(fā)揮重要作用。在體內(nèi)，多條信號(hào)通路參與S100A11的調(diào)節(jié)并影響其生物功能的發(fā)揮，現(xiàn)就S100A11生物學(xué)功能及其參與調(diào)節(jié)的相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行綜述，以期為S100A11的深入研究提供新的思路。

1S100A11生物學(xué)特征

1.1S100A11結(jié)構(gòu)完整的S100A11包含兩個(gè)不同的EF手型基序，分別位于該蛋白的C端和N端。位于N端的EF基序是一個(gè)特殊的Ca2+結(jié)合基序，包括螺旋Ⅰ(無活性的Ca2+結(jié)合部位)和螺旋Ⅱ；位于C端的EF基序，同樣是Ca2+結(jié)合基序，包括螺旋Ⅲ(鈣離子結(jié)合部位)和螺旋Ⅳ；C端的EF基序較N端對(duì)Ca2+有更高的親和力[6]。S100A11通常以反向平行的非共價(jià)同源二聚體的形式存在，其二聚作用發(fā)生在螺旋Ⅰ和螺旋Ⅳ，與Ca2+具有很高的親和力。當(dāng)Ca2+在游離狀態(tài)下時(shí)，S100A11的螺旋Ⅲ和螺旋Ⅳ接近反并行,形成一個(gè)緊密的球狀結(jié)構(gòu)，功能保守。而當(dāng)Ca2+與C端的EF基序相結(jié)合時(shí)，螺旋Ⅲ幾乎垂直于螺旋Ⅳ，使S100A11蛋白功能區(qū)域暴露，從而與其他靶蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[7]。

1.2S100A11蛋白定位由于細(xì)胞的類型和環(huán)境條件的不同，S100A11在細(xì)胞中的分布存在差異，其主要分布于細(xì)胞核中。在角化細(xì)胞中，S100A11通過與核仁蛋白結(jié)合，易位于細(xì)胞核中調(diào)控細(xì)胞生長[8]。在正常人的成纖維細(xì)胞中，S100A11與肌動(dòng)蛋白分離后，在細(xì)胞核內(nèi)積聚。然而，在腫瘤細(xì)胞中，S100A11被發(fā)現(xiàn)定位于胞質(zhì)中[9]。Sonegawa等[10]研究也發(fā)現(xiàn)S100A11在良性病變中定位于細(xì)胞核內(nèi), 而在惡性病變中定位于胞質(zhì)。

2S100A11的生物學(xué)功能

2.1S100A11對(duì)細(xì)胞生長及凋亡的調(diào)控Sakaguchi和Huh[11]通過人角蛋白細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外，S100A11對(duì)人角蛋白細(xì)胞生長調(diào)控起雙重調(diào)節(jié)作用。在細(xì)胞內(nèi)，S100A11蛋白參與轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)/smads通路，促進(jìn)p21的表達(dá)，抑制細(xì)胞生長。當(dāng)胞外Ca2+和TGF-β1水平升高時(shí)，S100A11在磷酸化蛋白激酶Ca(protein kinases Ca，PKCa)的作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制DNA的合成。Sakaguchi和Huh[11]同時(shí)發(fā)現(xiàn)在正常人的成纖維細(xì)胞中，S100A11磷酸化后可與肌動(dòng)蛋白分離進(jìn)入核內(nèi)，從而抑制DNA的合成。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[1]，S100A11可通過Ca2+依賴的方式結(jié)合到膜聯(lián)蛋白Ⅰ的N端結(jié)構(gòu)域，使膜聯(lián)蛋白Ⅰ更易與磷脂酶A2結(jié)合并且抑制其活性，從而抑制人角蛋白細(xì)胞的生長。

而在細(xì)胞外，S100A11對(duì)細(xì)胞生長有促進(jìn)作用[12]。細(xì)胞外S100A11與其受體晚期糖基化終產(chǎn)物(receptor for advanced glycation end products，RAGE)結(jié)合，誘導(dǎo)Akt的磷酸化，引起表皮生長因子的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長。因此，S100A11在調(diào)節(jié)正常上皮細(xì)胞的生長過程中起重要作用。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，S100A11 N端19個(gè)氨基酸殘基與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，可能與p53和p21信號(hào)通路相關(guān)[13]。

2.2S100A11對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控Cecil和Terkeltaub[14]發(fā)現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞中S100A11和RAGE的表達(dá)明顯上調(diào)。在培養(yǎng)的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中，軟骨細(xì)胞肥大的誘導(dǎo)因子基質(zhì)細(xì)胞源性因子8和全反式維甲酸與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的調(diào)控因子腫瘤壞死因子α可促使S100A11分泌至細(xì)胞外液。在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2催化下，S100A11可發(fā)生轉(zhuǎn)酰胺基作用，從而使它與RAGE的結(jié)合更加牢固[15]。S100A11與RAGE結(jié)合后可激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK)，導(dǎo)致膠原蛋白X的表達(dá)增加和軟骨細(xì)胞的增大。基于這些研究可以推斷，S100A11及其受體RAGE在由輕度炎癥發(fā)展至骨關(guān)節(jié)炎的過程中起重要作用。CD36作為S100蛋白的另一個(gè)膜受體，可促進(jìn)過氧化物酶體增生物激活受體γ激動(dòng)劑在骨關(guān)節(jié)炎中的軟骨保護(hù)作用，抑制S100A11促軟骨細(xì)胞肥大的作用，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)的分解代謝[16]。但是CD36影響軟骨細(xì)胞的分子機(jī)制以及CD36與S100A11的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究。

2.3S100A11對(duì)細(xì)胞骨架構(gòu)建的調(diào)控S100A11通過與肌動(dòng)蛋白、中間絲等相互作用參與細(xì)胞骨架的構(gòu)建。S100A11和S100B形成異源二聚體，通過和中間絲相連從而起到調(diào)節(jié)中間絲的結(jié)構(gòu)的作用。肌球蛋白是肌動(dòng)蛋白纖絲的分子單位。肌球蛋白通過頭部的兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)揮作用，其中一個(gè)位點(diǎn)與肌動(dòng)蛋白纖絲結(jié)合，另一個(gè)位點(diǎn)與ATP結(jié)合，具有ATP酶活性。ATP在每次肌肉收縮中與肌球蛋白結(jié)合，然后在肌球蛋白的另一個(gè)位點(diǎn)與肌動(dòng)蛋白纖絲結(jié)合之前水解[17]。ATP水解時(shí)釋放能量，引起肌球蛋白結(jié)構(gòu)的變化，從而促使肌球蛋白的滑動(dòng)。在細(xì)胞外鈣離子存在的情況下，S100A11通過與肌動(dòng)蛋白結(jié)合抑制肌動(dòng)蛋白激活的肌球蛋白ATP酶活性。其中可能的機(jī)制是S100A11取代了肌動(dòng)蛋白上肌球蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。Sakaguchi和Huh[11]研究發(fā)現(xiàn)，在低細(xì)胞濃度時(shí)，S100A11注射的人成纖維細(xì)胞有明顯的形態(tài)學(xué)改變和細(xì)胞突觸的形成，還發(fā)現(xiàn)肌動(dòng)蛋白纖絲聚集在細(xì)胞偽足。由此推測(cè)S100A11可影響肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的形態(tài)。

3S100A11參與調(diào)節(jié)的相關(guān)信號(hào)通路

3.1TGF-β/smads信號(hào)通路TGF-β家族是一類具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及分化作用的重要的細(xì)胞因子，TGF-β通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[18]。在TGF-β信號(hào)通路中，Smad蛋白作為底物發(fā)揮重要作用，包括受體型Smads(R-Smad):Smad 1、2、3、5、8；通用型Smads (Co-Smads):Smad4；抑制型Smads(I-Smads):Smad 6、7[19]。

細(xì)胞內(nèi)TGF-β/Smad通路與腫瘤發(fā)生、炎癥等密切相關(guān)。Sakaguchi和Huh[11]研究發(fā)現(xiàn)，在人角蛋白細(xì)胞內(nèi)，S100A11蛋白與TGF-β/Smads通路有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞外Ca2+和TGF-β1水平增高，S100A11通過蛋白激酶Ca2+途徑磷酸化，磷酸化后的S100A11脫離肌動(dòng)蛋白中間絲，結(jié)合到核仁蛋白進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，聯(lián)合TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad3、Smad4，通過激活 Sp1 誘導(dǎo)p21 和 p15通路抑制DNA合成，從而抑制細(xì)胞生長。研究表明，高水平的TGF-β1觸發(fā)的生長抑制信號(hào)可由Smad及S100A11介導(dǎo)的通路所轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過抑制S100A11的活性能顯著抑制TGF-β1傳導(dǎo)的細(xì)胞生長信號(hào)[11]。這種現(xiàn)象也被發(fā)現(xiàn)在人宮頸癌傳代細(xì)胞[20]、人正常成纖維細(xì)胞[20]和人肝癌細(xì)胞[21]中。這些研究結(jié)果表明，S100A11介導(dǎo)的通路對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的生長抑制起重要作用。

3.2p53及p21信號(hào)通路p53 和p21 基因分別定位于人類染色體17p13.1和6p21.2，編碼抑癌蛋白p53 和細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子p21。 p53作為轉(zhuǎn)錄因子被激活后，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)下游基因的轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)其功能, 參與DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡以及抑制血管生成等過程[22-23]。細(xì)胞DNA 損傷、原癌基因激活等可引起p53 迅速上調(diào)，p53 促進(jìn)下游效應(yīng)蛋白p21的表達(dá)，從而抑制周期蛋白依賴性激酶的活性，阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)行，使細(xì)胞停滯在G0/G1期。

當(dāng)DNA受到損傷等刺激時(shí)，S100A11可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與ATP激酶Rad45B結(jié)合后修復(fù)DNA損傷，并通過p21途徑調(diào)控細(xì)胞生長[24]。在細(xì)胞核內(nèi)，S100A11與Sp1競(jìng)爭結(jié)合核仁蛋白，從核仁蛋白上釋放出來的游離的Sp1可與Smads結(jié)合，形成的多聚體可作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子引起p21的表達(dá)。p21可引起細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白E相關(guān)激酶的失活，從而抑制DNA的合成。同時(shí)S100A11也可與p53四聚功能區(qū)結(jié)合，參與腫瘤抑制過程。研究發(fā)現(xiàn)，S100A11與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，在此過程中下調(diào)S100A11的表達(dá)可觸發(fā)細(xì)胞凋亡，伴有p53依賴的p21表達(dá)上調(diào)，p21可通過p53依賴的途徑來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[25]。

3.3核因子κB信號(hào)通路核因子κB通路分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑兩類，經(jīng)典途徑的激活是由上游核因子κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)介導(dǎo)的。當(dāng)細(xì)胞受到炎性因子、氧化應(yīng)激、生長因子等刺激后，會(huì)激活I(lǐng)KK并使核因子κB抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa-B，IκB)磷酸化，然后IκB發(fā)生自身多泛素化，并隨后被蛋白酶體降解[26]。IκB降解后釋放出核因子κB，活化的核因子κB進(jìn)入細(xì)胞核中與相應(yīng)的靶蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)一系列反應(yīng)。非經(jīng)典途徑主要接受淋巴生長因子相關(guān)的信號(hào)，通過蛋白酶體的處理過程來活化部分的核因子κB。

在細(xì)胞外S100A11與RAGE結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)引起蛋白激酶B(Akt)磷酸化而激活，激活的Akt經(jīng)Akt→磷脂酰肌醇-3 激酶(phos phatidylino sitol 3-kinase，PI3K)→蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)→IKK途徑，使IκB磷酸化后導(dǎo)致核因子κB移位至核內(nèi)，將胞外信號(hào)最終傳導(dǎo)至核內(nèi)，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，S100A11能激活轉(zhuǎn)錄因子核因子κB，使其入核，結(jié)合于核因子κB反應(yīng)元件-5′-GGRNNYYCC-3′，調(diào)控其表達(dá)[27]。研究表明，S100A11過表達(dá)能促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)核因子κB轉(zhuǎn)錄激活；S100A11干擾減少胰腺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少核因子κB轉(zhuǎn)錄激活[27]。這表明S100A11能通過調(diào)控核因子κB活化對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖起作用,提示S100A11的表達(dá)可能與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。S100A11可作為預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的良好指標(biāo)，S100A11陽性可能提示預(yù)后不良。

3.4PI3K/Akt信號(hào)通路PI3K作為生命活動(dòng)的重要分子廣泛存在于多種細(xì)胞中，通過結(jié)合下游效應(yīng)分子Akt組成PI3K/Akt信號(hào)通路，在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用[28]。Akt需經(jīng)過PI3K/Akt信號(hào)通路激活磷酸化成為p-Akt后才具備生物學(xué)活性，活化后的Akt可移動(dòng)到細(xì)胞核內(nèi)磷酸化或抑制下游信號(hào)蛋白，進(jìn)而在細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)的合成以及葡萄糖代謝中進(jìn)行調(diào)控[29]。

Sakaguchi和Huh[11]發(fā)現(xiàn)，在PI3K/Akt信號(hào)通路中，通過下調(diào)S100A11在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，使Akt的磷酸化水平下降活性受到抑制，S100A11參與激活A(yù)kt，從而參與介導(dǎo)PI3K/Akt信號(hào)通路。有學(xué)者對(duì)角蛋白細(xì)胞生長的研究發(fā)現(xiàn)[2]，在細(xì)胞外S100A11與RAGE結(jié)合后促發(fā)的信號(hào)使Akt磷酸化，Akt活化后促使CREB磷酸化，從而釋放出表皮生長因子的啟動(dòng)子AP-1，引起表皮生長因子的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長。以上研究表明，S100A11在PI3K/Akt信號(hào)通路中對(duì)細(xì)胞生長發(fā)揮重要作用。

3.5p38MAPK信號(hào)通路p38MAPK是MAPK家族中重要的一員，激活后能作用于轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)特定的基因表達(dá)[30]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK通路可被各種炎癥刺激所激活，激活后介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)，磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生增殖、轉(zhuǎn)化等一系列反應(yīng)[31-32]。

通過對(duì)人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎的病理狀態(tài)下，S100A11和RAGE高表達(dá)[33]。S100A11表達(dá)上調(diào)的原因是由于導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的調(diào)控因子腫瘤壞死因子α和軟骨細(xì)胞肥大的誘導(dǎo)因子基質(zhì)細(xì)胞源性因子8誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表達(dá) S100A11，促使S100A11向細(xì)胞外液分泌。S100A11在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 2作用下形成共價(jià)鍵二聚體，通過結(jié)合RAGE使p38MAPK 通路激活[34-36]，從而加速軟骨的破壞，促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，最終加快軟骨細(xì)胞肥大化及鈣化進(jìn)程[37]。這些研究結(jié)果表明，S100A11及其受體RAGE在P38MAPK介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

4展望

S100A11作為一種多功能蛋白，在多種生理和病理過程中發(fā)揮重要的作用。雖然人們對(duì)S100A11進(jìn)行了多方面的研究,但其生物學(xué)功能及機(jī)制尚未完全明確,如S100A11與膜聯(lián)蛋白Ⅱ及膜聯(lián)蛋白Ⅳ作用的相互機(jī)制，S100A11與RAGE相互作用后如何傳導(dǎo)信號(hào)使p38磷酸化等。隨著對(duì)S100A11研究的不斷深入，對(duì) S100A11 與相關(guān)因子之間的作用機(jī)制會(huì)有進(jìn)一步的研究，這些研究結(jié)果將為臨床疾病的診斷、治療及預(yù)防提供幫助。

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The Biological Roles of S100 Calcium Binding Protein A11 and Its Related Regulating Signaling Pathway

LITao，JIYi-fei，JIANGFeng，XIAOMing-bing，NIRun-zhou.

(DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

Abstract:S100 calcium binding protein A11(S100A11), as a member of S100 protein family,while featuring the common identities as the other EF-hand Ca2+-binding family members, has its own individual characteristics.S100A11 is widely expressed in multiple tissues and is located in cytoplasm, nucleus,and even cell periphery.Here we systematically describe the biological roles of S100A11 and its possible signaling pathway in the processes of cell growth regulation,apoptosis,inflammation regulation of enzyme activity,and cytoskeleton dynamics.Here is to make a review of the multiple target protein and the biological functions of S100A11,so as to provide help in the diagnosis,treatment and prevention of the related diseases through the S100A11 inner signal transduction pathways.

Key words:S100 calcium binding protein A11; Regulation; Signaling pathway

收稿日期：2014-05-04修回日期：2014-10-09編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：江蘇省“六大人才高峰”項(xiàng)目(2012-WSN-065)；江蘇省衛(wèi)生廳項(xiàng)目(H201318)；南通市科技計(jì)劃項(xiàng)目(HS2011004、BK2013069)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.009

中圖分類號(hào)：R576

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1175-04