皮膚創(chuàng)面修復(fù)治療的研究進(jìn)展

孫桂芳，張曉芬，陳亞峰(綜述)，奉典旭※(審校)

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)普陀臨床醫(yī)學(xué)院，上海 200062； 2.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院普外科，上海 200062)

?

皮膚創(chuàng)面修復(fù)治療的研究進(jìn)展

孫桂芳1△，張曉芬1△，陳亞峰2(綜述)，奉典旭2※(審校)

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)普陀臨床醫(yī)學(xué)院，上海 200062； 2.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院普外科，上海 200062)

摘要：創(chuàng)面修復(fù)過程復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞及因子，調(diào)控機(jī)制異常則引起難愈性創(chuàng)面或瘢痕。促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的治療方法和產(chǎn)品種類日益增多。目前創(chuàng)傷修復(fù)已深入到細(xì)胞及分子生物學(xué)水平，包括因子、細(xì)胞及中藥等，但多數(shù)研究尚未形成系統(tǒng)。組織工程技術(shù)可與干細(xì)胞療法相結(jié)合，使創(chuàng)傷修復(fù)有了更好的治療前景，有待深入開發(fā)。中醫(yī)藥療效顯著，具有多靶點(diǎn)調(diào)控效應(yīng)，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

關(guān)鍵詞：創(chuàng)傷；修復(fù)；干細(xì)胞；因子；中醫(yī)藥

創(chuàng)面修復(fù)是在各種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子互相作用下，經(jīng)過止血、炎癥反應(yīng)、增殖、重塑4個(gè)漸次發(fā)生而又相互重疊的過程完成的。近年來，細(xì)胞與分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，使得創(chuàng)面修復(fù)的機(jī)制研究日益深入，促進(jìn)了新的治療手段和技術(shù)在臨床上的運(yùn)用，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞治療，尤其是干細(xì)胞治療，以組織工程技術(shù)為載體，兩者的結(jié)合為創(chuàng)面修復(fù)開辟了新的治療途徑。中醫(yī)藥治療具有悠久的歷史，療效明確，使得創(chuàng)面治療治療不斷豐富完善?，F(xiàn)對(duì)皮膚創(chuàng)面修復(fù)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子

生長(zhǎng)因子具有促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化、調(diào)節(jié)血管舒縮等活性，為促進(jìn)創(chuàng)面愈合奠定基礎(chǔ)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化、發(fā)育和損傷應(yīng)答、修復(fù)創(chuàng)面及腫瘤發(fā)生等多種作用。它們?cè)诓煌M織中的表達(dá)差異顯著，對(duì)發(fā)育起到重要作用。初步研究表明單獨(dú)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10可加速移植的網(wǎng)狀皮膚的愈合，表明它在促進(jìn)創(chuàng)面的再上皮化及創(chuàng)面愈合中具有重大潛力[1]。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可通過影響膠原的分布及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解，并抑制TGF-β1/Smad蛋白信號(hào)通路，降低纖連蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑及Ⅰ/Ⅲ型膠原水平，提高基質(zhì)金屬蛋白酶1水平，增加凋亡細(xì)胞數(shù)等機(jī)制，促進(jìn)創(chuàng)面愈合并減輕增生性瘢痕的形成[2]。新的血管生成對(duì)創(chuàng)面愈合至關(guān)重要，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作為內(nèi)皮和滲透因子，在生理和病理的血管生成中(如腫瘤生長(zhǎng)、炎癥、創(chuàng)面愈合及各種眼病)均發(fā)揮重要作用。通過與3種高親和力VEGF受體(VEGF-receptor, VEGF-R)(VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3)，尤其是與VEGF-R2結(jié)合可激活絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)，從而介導(dǎo)大部分與VEGF相關(guān)的生物學(xué)反應(yīng)，如內(nèi)皮細(xì)胞合成VEGF，刺激成纖維細(xì)胞的增殖與遷移等，促進(jìn)血管形成[3]。TGF-β的作用尤為重要，TGF-β及其受體廣泛表達(dá)于正常組織及大多數(shù)細(xì)胞系中，控制著多種細(xì)胞的增殖、分化、遷移及凋亡等，在胚胎發(fā)育和組織損傷的修復(fù)和更新中起重要作用,影響傷口愈合過程的所有階段[4]。研究證明，缺少TGF-β是胎兒皮膚不同于成人愈合的主要原因之一[5]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)可促進(jìn)卵巢切除的大鼠雌激素缺失創(chuàng)傷模型的創(chuàng)面愈合。局部應(yīng)用IGF-1可抑制創(chuàng)傷局部的炎癥，促進(jìn)再上皮化的進(jìn)程，同時(shí)實(shí)驗(yàn)證明IGF-1可補(bǔ)償雌激素的缺失，促進(jìn)愈合，因此對(duì)絕經(jīng)后婦女的創(chuàng)傷有更好的治療潛力[6]。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)作為多功能造血生長(zhǎng)因子，參與創(chuàng)面愈合的各個(gè)階段。它與血小板活化因子共同作用，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞對(duì)組織因子的轉(zhuǎn)錄和釋放，參與止血；炎癥反應(yīng)期GM-CSF促進(jìn)趨化中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)移至創(chuàng)面，從而提高抗感染力；在增生期，GM-CSF體外可直接刺激人成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，以及人角質(zhì)化細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)新生血管的形成，加速再上皮化；重塑期，GM-CSF則通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面TGF-β的表達(dá)，既促使傷口收縮，亦可增強(qiáng)創(chuàng)口周圍組織抗張力的強(qiáng)度，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[7]。

前列腺素E2和吲哚胺二氧化酶通過對(duì)自然殺傷細(xì)胞活化的抑制來降低炎癥反應(yīng)[8-9]。TGF-β1和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活化，降低炎癥反應(yīng)[8]。重塑期基質(zhì)金屬蛋白酶與其抑制劑失衡的失衡導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久不愈，前者可降解細(xì)胞外基質(zhì)，后者則抑制前者的活性，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)兩者的動(dòng)態(tài)平衡，可使基質(zhì)更好的重塑[10]。

正常愈合過程需要細(xì)胞與細(xì)胞因子間的高度協(xié)調(diào)和相互調(diào)控。單一的細(xì)胞因子雖可在一定程度上緩解病情，然大多作用機(jī)制單一，且費(fèi)用不菲，限制了在臨床上的應(yīng)用。

2細(xì)胞

近年來，細(xì)胞療法逐漸應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)及臨床，用來彌補(bǔ)傳統(tǒng)療法的缺陷，主要有成纖維細(xì)胞、角化細(xì)胞、血小板、干細(xì)胞等。由于該療法不需要進(jìn)行較大的手術(shù)，可避免引起供體部位的并發(fā)癥，因此可應(yīng)用于急慢性創(chuàng)面的愈合治療。在急性創(chuàng)傷治療中，該療法可增加愈合率，減少瘢痕收縮，最大限度地降低供體部位的并發(fā)癥，且該技術(shù)具有簡(jiǎn)便易行、用時(shí)少、較手術(shù)花費(fèi)小的優(yōu)點(diǎn)。在慢性創(chuàng)面治療中，通過將具有優(yōu)良愈合能力的細(xì)胞移植至創(chuàng)面，可改變創(chuàng)床微環(huán)境，以利于創(chuàng)面愈合[8]。

2.1成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞是參與損傷修復(fù)的最重要的間充質(zhì)細(xì)胞，組組織損傷后，可分化為肌成纖維細(xì)胞，通過收縮創(chuàng)面、分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子、募集炎性細(xì)胞至創(chuàng)面，增加Ⅰ、Ⅲ型膠原，波形蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，促進(jìn)創(chuàng)傷組織新生上皮形成和血管化等機(jī)制而參與創(chuàng)面修復(fù)[9]。通過移植培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞治療慢性創(chuàng)面逐漸成為研究的熱點(diǎn)。但是大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)其效果不甚理想，原因之一可能是凍存的細(xì)胞較難復(fù)活、克隆并持續(xù)存在于缺乏氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的慢性創(chuàng)面，且經(jīng)過凍存的細(xì)胞活性較正常細(xì)胞下降約50%，其蛋白合成亦很大程度地受到抑制[10]。為克服該同種異體移植技術(shù)的缺陷，2009年，Han等[11-12]發(fā)展了無凍存新鮮成纖維細(xì)胞同種異體移植技術(shù)，將志愿者正常真皮成纖維細(xì)胞經(jīng)過培養(yǎng)，應(yīng)用于37例糖尿病足患者，治療組和對(duì)照組分別為19例和18例，經(jīng)臨床試驗(yàn)表明，其有效性、安全性和耐受性均良好，8周內(nèi)，治療組84%的患者創(chuàng)面完全愈合，而對(duì)照組只有50%的愈合率。

2.2角化細(xì)胞從1981年開始，培養(yǎng)的角化細(xì)胞已經(jīng)作為自體或同源異體移植物用于創(chuàng)面治療。只需要很小面積的皮膚，就可培養(yǎng)出一大塊的表皮，因此自體移植角化細(xì)胞應(yīng)該納入大面積燒傷患者的治療方案中。例如由TEGO SCIENCE推出的客戶定制產(chǎn)品-表皮自體移植物，是取自于患者的皮膚，經(jīng)過培養(yǎng)后再重新移植到創(chuàng)面上去。隨著時(shí)間的推移，該移植物可促進(jìn)患者的真皮再生，變成患者自己的皮膚。該產(chǎn)品由約1億個(gè)角化細(xì)胞組成。一次皮膚活檢術(shù)取下的1～3 cm2的皮膚在14～18 d即可擴(kuò)大10 000倍[13]。研究表明，同源異體移植角化細(xì)胞可以用于部分厚度燒傷和其他創(chuàng)面[14]。

2.3血小板血小板用于慢性創(chuàng)面，通過將生長(zhǎng)因子運(yùn)送至創(chuàng)傷部位而對(duì)愈合起到促進(jìn)作用。血小板可以釋放VEGF、表皮生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子、IGF-1等[15]。另外，一些研究嘗試用同源血小板治療慢性創(chuàng)面，結(jié)果表明與自體血小板具有類似的作用[16]。但是用自體血小板治療，患者必須自身能夠產(chǎn)生足夠量的血小板，然而慢性創(chuàng)面患者本身就會(huì)伴有貧血等不良健康狀況，大量抽取含有血小板的血漿可能導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生某些有害物質(zhì)。同源血小板的運(yùn)用要求健康供體能夠產(chǎn)生足夠的量，還需要對(duì)血樣本進(jìn)行一系列傳染病的檢測(cè)，因此限制了其應(yīng)用。為克服這一缺陷，有研究采用血小板濃縮液，該產(chǎn)品可穩(wěn)定獲得，50 mL的血漿中含有1個(gè)單位的該產(chǎn)品，約有5×1010個(gè)血小板，結(jié)果表明，血小板濃縮液可提供簡(jiǎn)單、安全且有效的治療糖尿病足潰瘍的方法[17]。

2.4干細(xì)胞由于成體干細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖能力、多向分化潛能，及可以產(chǎn)生一系列對(duì)創(chuàng)面愈合具有重要意義的細(xì)胞核生長(zhǎng)因子，目前已成為廣泛的研究熱點(diǎn)[18]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，亦稱為基質(zhì)祖細(xì)胞，可分化為多個(gè)細(xì)胞系，如內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和干細(xì)胞[18]。在創(chuàng)面愈合中分化的皮膚細(xì)胞系為角化細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和單核細(xì)胞[19]。研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌一系列因子，包括VEGF、 IGF-1、表皮生長(zhǎng)因子、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成素1和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1，促進(jìn)糖尿病和非糖尿病小鼠的創(chuàng)面愈合[20]。脂肪干細(xì)胞是來源于脂肪的多能干細(xì)胞，具有和骨髓干細(xì)胞相似的特性，在修復(fù)受損組織，促進(jìn)組織再生及治療瘢痕和防止皮膚光老化的過程中可發(fā)揮重大作用[8]。它可以釋放許多強(qiáng)大的血管生成因子，并通過分化為內(nèi)皮細(xì)胞成為血管的組成部分。體外實(shí)驗(yàn)表明，脂肪干細(xì)胞具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和膠原合成的作用[18]。另有實(shí)驗(yàn)觀察到脂肪干細(xì)胞自體移植物的協(xié)同作用，可能是由于糖尿病患者的成纖維細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，對(duì)兩種細(xì)胞相互刺激所致[21]。內(nèi)皮祖細(xì)胞是參與血管再生及組織修復(fù)的內(nèi)皮細(xì)胞前體，它們的血管修復(fù)潛能已經(jīng)在諸多的實(shí)驗(yàn)及臨床研究中報(bào)道[18]。在創(chuàng)面修復(fù)方面，移植內(nèi)皮祖細(xì)胞可加速創(chuàng)面愈合，主要是通過增加肉芽組織的新生血管化。通過皮下注射該細(xì)胞，可促進(jìn)多種創(chuàng)面愈合相關(guān)因子的分泌，募集單核/巨噬細(xì)胞，刺激內(nèi)皮血管形成，加速愈合[22]。

3組織工程技術(shù)

組織工程技術(shù)又被稱為再生醫(yī)學(xué)，它應(yīng)用生命科學(xué)與工程學(xué)的原理與技術(shù)，研究和開發(fā)生物替代物，用于修復(fù)、維護(hù)和促進(jìn)人體各種受損的組織或器官的功能及形態(tài)的的新興學(xué)科。殼聚糖是一種可大量獲得的生物聚合物，由N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-氨基葡萄糖單位組成，部分來源于幾丁質(zhì)聚合物的脫乙酰作用，幾丁質(zhì)的難溶性限制了其臨床應(yīng)用，而由于氨基的存在，殼聚糖得以與幾丁質(zhì)區(qū)別開來，并廣泛應(yīng)用于臨床和其他研究中[23]。在創(chuàng)面的應(yīng)用中，殼聚糖可促進(jìn)創(chuàng)面愈合，已經(jīng)用于創(chuàng)面敷料和制造人工皮膚[24]。實(shí)驗(yàn)表明殼聚糖增強(qiáng)了炎性細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的功能，促進(jìn)大的開放性創(chuàng)口的受傷組織的顆?；退苄蝃25]。干細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞的潛能，是生物工程廣泛利用的一種手段。例如，有研究將人毛囊干細(xì)胞聯(lián)合成纖維細(xì)胞種植于殼聚糖，發(fā)現(xiàn)可加速全層皮膚缺損的輻射傷大鼠模型的創(chuàng)面愈合[26]。將脂肪干細(xì)胞種植于殼聚糖，可促進(jìn)人永生化角化細(xì)胞的增殖[27]，并且由于脂肪干細(xì)胞與殼聚糖的生物相容性，形成的混合矩陣模擬了細(xì)胞外基質(zhì)的成分，為細(xì)胞的黏附、遷移和融入組織提供底物[28]。

4中醫(yī)藥

中醫(yī)學(xué)在慢性皮膚創(chuàng)面的治療中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，主張從整體出發(fā)，同時(shí)結(jié)合辨病、辨證、分期，內(nèi)外合治、標(biāo)本兼顧，以活血化瘀通絡(luò)為主要?jiǎng)t，臨床上取得了良好的效果。分子生物學(xué)發(fā)展促進(jìn)了對(duì)中醫(yī)藥治療創(chuàng)傷修復(fù)的機(jī)制研究，使其得到長(zhǎng)足的發(fā)展。

4.1減輕過度的炎癥反應(yīng)腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，白細(xì)胞介素8能吸引中性粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞而引起炎癥反應(yīng)?；仃?yáng)生肌脂質(zhì)體凝膠(由炮姜、肉桂、當(dāng)歸、黃芪、川芎、人參等組成)可顯著降低腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素8的水平，從而抑制過度的炎癥反應(yīng)[29]。

4.2促進(jìn)組織細(xì)胞增殖活血化瘀中藥可促進(jìn)創(chuàng)面愈合，并減少瘢痕形成，其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面新生肉芽組織的細(xì)胞增殖與凋亡的平衡。B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymp-homa/lewkmia-2, Bcl-2)基因抑制細(xì)胞凋亡，而Bcl-2相關(guān)蛋白X(Bcl-2 associated X protein, Bax)基因可促進(jìn)凋亡。兩者必須形成異聚體，聯(lián)合表達(dá)調(diào)節(jié)凋亡。生肌化瘀方[生肌方(太子參15 g、黃芪15 g、生地 15 g、白術(shù)15 g)，化瘀方(桃仁9 g、丹參9 g、水蛭9 g、當(dāng)歸 9 g)]通過增加Bcl-2 mRNA表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡[30]。

4.3改善創(chuàng)面周圍循環(huán)加減防己黃芪湯(由炙黃芪15 g、當(dāng)歸10 g、蒼術(shù)10 g、忍冬藤15 g、玄參10 g、漢防己10 g、威靈仙10 g、鬼箭羽10 g組成) 可增加一氧化氮水平、降低血漿內(nèi)皮素1水平，緩解皮膚組織的缺血、缺氧狀態(tài)，促進(jìn)局部的血液循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合[31-32]。

4.4減少瘢痕形成生肌化瘀方(由白術(shù)15 g、黃芪45 g、太子參30 g、丹參 30 g、桃仁12 g、生地黃 15 g、川芎12 g、水蛭9 g 組成)及其拆方(生肌方由太子參30 g、黃芪45 g、白術(shù) 15 g、生地黃 15 g組成; 化瘀方由桃仁 12 g、丹參 30 g、川芎 12 g、水蛭9 g組成)通過調(diào)節(jié)創(chuàng)傷修復(fù)不同時(shí)期基質(zhì)金屬蛋白酶1的活性，調(diào)控Ⅰ、Ⅲ型膠原的比例，和它們各自合成與分解間的平衡，減少病理性瘢痕的形成[33]。生肌玉紅膏可促進(jìn)塑形期創(chuàng)面過度增生的膠原降解，使膠原排列有序，減少瘢痕形成。生肌玉紅膠原海綿可通過修復(fù)早期增加Ⅰ/Ⅲ型膠原比例及TGF-β1細(xì)胞數(shù)，而修復(fù)晚期降低Ⅰ/Ⅲ型膠原比例及TGF-β1細(xì)胞數(shù)的機(jī)制減少瘢痕形成[34]。

5結(jié)語

創(chuàng)傷愈合需要細(xì)胞及細(xì)胞和生長(zhǎng)因子參與，它們相互聯(lián)系和影響，在不同階段發(fā)揮修復(fù)作用。調(diào)節(jié)功能失控則引起創(chuàng)面難愈，或瘢痕形成。隨著分子生物學(xué)及組織工程技術(shù)的發(fā)展，治療方式日益增加。各種細(xì)胞及生長(zhǎng)因子的靶點(diǎn)較為明確，因此對(duì)創(chuàng)面的作用相對(duì)單一；細(xì)胞療法，尤其是干細(xì)胞療法，具有多向分化潛能，能改善創(chuàng)面微環(huán)境，釋放一種或多種細(xì)胞或生長(zhǎng)因子，對(duì)創(chuàng)面愈合具有良好的效果，通過與組織工程技相結(jié)合，能發(fā)揮更巨大的作用，但是目前來源較少，技術(shù)要求較高，尚需經(jīng)過不斷的努力探索。中醫(yī)藥可通過多靶點(diǎn)調(diào)控細(xì)胞及因子來實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面修復(fù)，效果顯著，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

參考文獻(xiàn)

[1]Plichta JK,Radek KA.Sugar-coating wound repair:a review of FGF-10 and dermatan sulfate in wound healing and their potential application in burn wounds[J].J Burn Care Res,2012,33(3):299-310.

[2]Shi HX,Lin C,Lin BB,etal.The anti-scar effects of basic fibroblast growth factor on the wound repair in vitro and in vivo[J].PLoS One,2013,8(4):e59966.

[3]Van Bergen T,Vandewalle E,Van de Veire S,etal.The role of different VEGF isoforms in scar formation after glaucoma filtration surgery[J].Exp Eye Res,2011,93(5):689-699.

[4]Penn JW,Grobbelaar AO,Rolfe KJ.The role of the TGF-beta family in wound healing, burns and scarring:a review[J]. Int J Burns Trauma,2012,2(1):18-28.

[5]Namazi MR,Fallahzadeh MK,Schwartz RA.Strategies for prevention of scars:what can we learn from fetal skin?[J]. Int J Dermatol,2011,50(1):85-93.

[6]Emmerson E,Campbell L,Davies FC,etal.Insulin-like growth factor-1 promotes wound healing in estrogen-deprived mice:new insights into cutaneous IGF-1R/ERα cross talk[J].J Invest Dermatol,2012,132(12):2838-2848.

[7]Lim JY,Choi BH,Lee S,etal.Regulation of wound healing by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after vocal fold injury[J].PLoS One,2013,8(1):e54256.

[8]You HJ,Han SK.Cell therapy for wound healing[J].J Korean Med Sci,2014,29(3):311-319.

[9]Li B,Wang JH-C.Fibroblasts and myofibroblasts in wound healing:Force generation and measurement[J].J Tissue Viability,2011,20(4):108-120.

[10]Han SK,Choi KJ,Kim WK.Clinical application of fresh fibroblast allografts for the treatment of diabetic foot ulcers:a pilot study[J].Plast Reconstr Surg,2004,114(7):1783-1789.

[11]Han SK,Kim WK.Revisiting fresh fibroblast allograft as a treatment for diabetic foot ulcers[J].Plast Reconstr Surg,2009,123(2):88-89e.

[12]Han SK,Kim HS,Kim WK.Efficacy and safety of fresh fibroblast allografts in the treatment of diabetic foot ulcers[J].Dermatol Surg,2009,35(9):1342-1348.

[13]You HJ,Han SK,Lee JW,etal.Treatment of diabetic foot ulcers using cultured allogeneic keratinocytes--a pilot study[J].Wound Repair Regen,2012,20(4):491-499.

[14]Gallego L,Junquera L,Villarreal P,etal.Use of cultured human epithelium for coverage:a defect of radial forearm free flap donor site[J].Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2010,15(1):e58-60.

[15]Choi J,Minn KW,Chang H.The efficacy and safety of platelet-rich plasma and adipose-derived stem cells:an update[J].Arch Plast Surg,2012,39(6):585-592.

[16]Shan GQ,Zhang YN,Ma J,etal.Evaluation of the effects of homologous platelet gel on healing lower extremity wounds in patients with diabetes[J].Int J Low Extrem Wounds,2013,12(1):22-29.

[17]Jeong SH,Han SK,Kim WK.Treatment of diabetic foot ulcers using a blood bank platelet concentrate[J].Plast Reconstr Surg,2010,125(3):944-952.

[18]Kim JY,Suh W.Stem cell therapy for dermal wound healing[J].Int J Stem Cells,2010,3(1):29-31.

[19]Sasaki M,Abe R,Fujita Y,etal.Mesenchymal stem cells are recruited into wounded skin and contribute to wound repair by transdifferentiation into multiple skin cell type[J].J Immunol,2008,180(4):2581-2587.

[20]Wu Y,Chen L,Scott PG,etal.Mesenchymal stem cells enhance wound healing through differentiation and angiogenesis[J].Stem Cells,2007,25(10):2648-2659.

[21]Han SK,Kim HR,Kim WK.The treatment of diabetic foot ulcers with uncultured,processed lipoaspirate cells:a pilot study[J].Wound Repair Regen,2010,18(4):342-348.

[22]Feng G,Hao D,Chai J.Processing of CXCL12 impedes the recruitment of endothelial progenitor cells in diabetic wound healing[J].FEBS J,2014,281(22):5054-5062.

[23]Raftery R,O′Brien FJ, Cryan SA.Chitosan for gene delivery and orthopedic tissue engineering applications[J].Molecules,2013,18(5):5611-5647.

[24]Zhang J,Xia W,Liu P,etal.Chitosan modification and pharmaceutical/biomedical applications[J].Mar Drugs, 2010,8(7):1962-

1987.

[25]Naderi-Meshkin H, Andreas K,Matin MM,etal.Chitosan-based injectable hydrogel as a promising in situ forming scaffold for cartilage tissue engineering[J].Cell Biol Int,2014,38(1):72-84.

[26]Lee SH,Jin SY,Song JS,etal.Paracrine effects of adipose-derived stem cells on keratinocytes and dermal fibroblasts[J].Ann Dermatol,2012,24(2):136-143.

[27]Gomathysankar S,Halim AS,Yaacob NS.Proliferation of keratinocytes induced by adipose-derived stem cells on a chitosan scaffold and its role in wound healing,a review[J].Arch Plast Surg,2014,41(5):452-457.

[28]Gobin AS,Butler CE,Mathur AB.Repair and regeneration of the abdominal wall musculofascial defect using silk fibroin-chitosan blend[J].Tissue Eng,2006,12(12):3383-3394.

[29]董建勛,張美吉,路廣林,等.回陽(yáng)生肌脂質(zhì)體凝膠促進(jìn)慢性皮膚潰瘍大鼠創(chuàng)面愈合機(jī)制的研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,32(7):473-476.

[30]王一飛,李欣,李斌.中醫(yī)藥促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)制[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(6):860-864.

[31]闕華發(fā),朱元穎,王云飛,等.益氣化瘀中藥對(duì)糖尿病皮膚潰瘍大鼠缺氧誘導(dǎo)因子-1α 和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2007,5(2):165-169.

[32]黃在委,柴可夫,宋光明,等.加減防己黃芪湯對(duì)糖尿病皮膚潰瘍大鼠血清 NO,ET-1 水平的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,34(2):151-152.

[33]賈連城,盛巡,孫明杰,等.回陽(yáng)生肌膏治療慢性難愈性皮膚潰瘍療效觀察及作用機(jī)制探討[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(10):10-12.

[34]楊澔俠,高衛(wèi)衛(wèi),姚昶,等.生肌玉紅膏膠原海綿對(duì)創(chuàng)面膠原塑形的影響及機(jī)制[J].山東醫(yī)藥,2011,51(31):10-12.

Research Progress of Treatment of Skin Wound RepairSUNGui-fang1,ZHANGXiao-fen1,CHENYa-feng2,FENGDian-xu2.(1.PutuoClinicalMedicalCollegeofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200062,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,ShanghaiPutuoDistrictCentralHospital,Shanghai200062,China)

Abstract：The process of wound repair is complex,involving a variety of cells and factors.Abnormality of the regulation mechanisms leads to refractory wounds or scars.There are more and more therapies and products for wound repairing. The researches on wound healing have deepened into the cellular and molecular biology level,including a variety of cytokines,cells and traditional Chinese medicine,though much of which is not systematic yet.The combination of tissue engineering and stem cell therapy is opening up a better prospect for wound repair,waiting for further development. With multiple targets,traditional Chinese medicine has distinctive curative effect,while the relevant mechanisms need further clarification.

Key words：Wound； Repair； Stem cells； Factor； Traditional Chinese medicine

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：上海中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(B-X-75)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.025

中圖分類號(hào)：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3330-04