SERPINA3與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究進(jìn)展

賈洪燕(綜述)，尹香花(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，江蘇揚(yáng)州225001)

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率僅次于宮頸癌。在美國，子宮內(nèi)膜癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌［1］。子宮內(nèi)膜癌最常見的癥狀是陰道不規(guī)則出血，對(duì)于絕經(jīng)后陰道出血或尚未絕經(jīng)月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長或月經(jīng)紊亂者，輔助B超、診斷性刮宮、宮腔鏡檢查、磁共振成像和腫瘤標(biāo)志物等可得到早期診治［2］。臨床上治療采取以手術(shù)為主的綜合治療，尋找更敏感無創(chuàng)的早期診斷方法、基因靶向治療和監(jiān)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)，成為人們研究的重點(diǎn)。絲氨酸蛋白酶抑制因子A類3(serpin peptidase inhibitor clade A member 3，SERPINA3)是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一員，已有研究證實(shí)其在肝癌［3］、前列腺癌［4］、肺癌［5］、乳腺癌［6］、結(jié)腸癌［7］等多種腫瘤中異常表達(dá)，但在子宮內(nèi)膜癌中的研究較少，現(xiàn)就SERPINA3及其與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 SERPINA3分子基礎(chǔ)與功能

SERPINA3又名α-1-抗胰凝乳蛋白酶，是人血漿中主要的蛋白酶抑制劑。SERPINA3屬絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族A亞型，由423個(gè)氨基酸組成，含有一個(gè)位于N端的信號(hào)肽和一個(gè)具有絲氨酸蛋白酶抑制劑活性的serpin結(jié)構(gòu)域，C端含有一個(gè)具有23個(gè)氨基酸長度的活性反應(yīng)中心環(huán);相對(duì)分子質(zhì)量為55 000～66 000，具有多個(gè)糖基化位點(diǎn)，但這些糖基化位點(diǎn)不參與絲氨酸蛋白酶抑制劑功能［8］。人SERPINA3基因位于染色體14q32.1，編碼的SERPINA3蛋白是典型的急性炎癥反應(yīng)蛋白，受炎性細(xì)胞因子的調(diào)控，在炎癥反應(yīng)時(shí)明顯增加。SERPINA3基因的啟動(dòng)子受3種轉(zhuǎn)錄因子(SP1、MZF1和ZBTB7B)的轉(zhuǎn)錄激活，而SERPINA3基因的轉(zhuǎn)錄水平則受位于啟動(dòng)子內(nèi)部的單核苷酸多態(tài)性(rs1884082)的影響［9］。故在炎癥反應(yīng)時(shí)，炎性細(xì)胞因子通過以上3種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控SERPINA3基因序列中的單核苷酸多態(tài)性，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促進(jìn)急性炎癥反應(yīng)蛋白SERPINA3的合成。

SERPINA3蛋白的表達(dá)對(duì)細(xì)胞有益也有弊，具有抗炎、抗凋亡的作用。有研究認(rèn)為，SERPINA3能進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合促進(jìn)染色體濃縮，抑制細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而阻止細(xì)胞增殖［10］。而SERPINA3大量表達(dá)則對(duì)細(xì)胞有害，可降低細(xì)胞間的黏附，抑制細(xì)胞凋亡［9］。這預(yù)示著SERPINA3蛋白大量表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系。

2 SERPINA3蛋白在惡性腫瘤中的研究

SERPINA3蛋白是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一員，在多種惡性腫瘤中有異常表達(dá)。SERPINA3蛋白結(jié)合DNA聚合酶和DNA引物，抑制DNA過度復(fù)制，從而抑制細(xì)胞惡變，當(dāng)SERPINA3蛋白結(jié)構(gòu)中關(guān)鍵部位發(fā)生突變，即突變的SERPINA3蛋白，其功能發(fā)生改變，抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［11］。

惡性腫瘤一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，人類白細(xì)胞抗原結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，缺少抗原呈遞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能被細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞識(shí)別和清除［12］。Kloth等［13］應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組織化學(xué)方法研究117例宮頸癌患者組織中SERPINA3和SERPINA1蛋白表達(dá)的臨床意義，認(rèn)為在人類白細(xì)胞抗原表達(dá)陽性的宮頸癌組織中，無論SERPINA3蛋白還是SERPINA1蛋白高表達(dá)都會(huì)嚴(yán)重影響宮頸癌患者的預(yù)后。Dimberg等［7］在研究結(jié)腸癌時(shí)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中SERPINA3水平明顯低于結(jié)腸正常組織，血漿中SERPINA3水平在結(jié)腸癌組織和正常組織中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在癌灶擴(kuò)散或發(fā)生浸潤的結(jié)腸癌組織中SERPINA3水平明顯高于癌灶限于局部的結(jié)腸癌組織，結(jié)合免疫組織化學(xué)，認(rèn)為組織中SERPINA3蛋白的水平可作為結(jié)腸癌疾病診斷和病情進(jìn)展的潛在標(biāo)志物。以上結(jié)果表明，檢測(cè)SERPINA3蛋白的表達(dá)情況可能對(duì)腫瘤疾病的診斷、病情進(jìn)展的判斷、指導(dǎo)治療、改善預(yù)后有一定的價(jià)值。

3 SERPINA3與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

3.1 子宮內(nèi)膜癌分型 子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型雌激素依賴型和Ⅱ型非雌激素依賴型，Ⅰ型雌激素受體陽性率高，腫瘤分化較好，預(yù)后較好，均為子宮內(nèi)膜樣腺癌。Ⅱ型發(fā)病與雌激素?zé)o明確關(guān)系，其發(fā)病率雖低，但腫瘤惡性程度高，分化差，預(yù)后不良，如子宮內(nèi)膜漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌等。雖然Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌比Ⅱ型發(fā)病率較高，但Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌有較高的病死率［14］。隨著生活水平的提高和生活環(huán)境的變化，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率有上升和發(fā)病年齡年輕化的趨勢(shì)。近年來對(duì)子宮內(nèi)膜癌的研究雖多，但是如何對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行早期診斷和改善預(yù)后仍進(jìn)展緩慢。

3.2 SERPINA3蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)情況 近年來對(duì)子宮內(nèi)膜癌的研究逐漸增多，但對(duì)Ⅱ型非雌激素依賴型的研究甚少，目前比較肯定的是p53基因突變和人類表皮生長因子受體2基因過度表達(dá)為Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的常見分子事件［2］。我國Yang等［15］通過免疫組織化學(xué)和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)首次檢測(cè)了SERPINA3蛋白在正常組織和子宮內(nèi)膜癌組織、不同手術(shù)病理分期、不同組織學(xué)類型、雌激素受體有無等中的表達(dá)情況，認(rèn)為SERPINA3蛋白在子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)明顯上調(diào)，且與子宮內(nèi)膜癌低分化、較高的手術(shù)病理分期、發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移或血管癌栓和雌激素受體陰性緊密相關(guān)，提示預(yù)后不良。

3.3 SERPINA3基因在子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制中的作用Yang等［15］研究還發(fā)現(xiàn)用小干擾RNA干擾子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中SERPINA3基因的表達(dá)，結(jié)果絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase 1/2，MAPK/ERK1/2)和磷脂酰肌醇3羥基激酶/蛋白激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑明顯被阻斷，且SERPINA3基因表達(dá)沉默的細(xì)胞停留在G2/M期。故認(rèn)為SERPINA3蛋白通過MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂周期中的G2/M期，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。G2/M期是細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂前DNA損傷修復(fù)的時(shí)期，是細(xì)胞增殖的重要時(shí)期，已成為多種抗癌藥物的靶目標(biāo)［16］。

MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑，通過該途徑把信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核，影響基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖和凋亡［17］。MAPK是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族一員，在調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要的作用［18］。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多種，其中MAPK/ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制細(xì)胞生長和分化。MAPK/ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可被促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的因子激活，如生長因子、分化因子和促腫瘤生成的物質(zhì)，這些因子激活細(xì)胞外酪氨酸激酶受體或非受體類的胞質(zhì)內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶，使ERK受體活化，引發(fā)MAPK/ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑，通過磷酸化反應(yīng)，作用于下游的靶蛋白，影響基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝［17］。

PI3K能與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體相互作用，引起PI3K二聚體構(gòu)象改變而激活PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這些生長因子受體有表皮生長因子家族受體、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子1受體等［19］。另外，G蛋白偶聯(lián)受體通過催化亞基也可激活PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［20］。激活的PI3K轉(zhuǎn)到質(zhì)膜上，最終使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸磷酸化成磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸，磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸作為第二信使，與質(zhì)膜上的AKT結(jié)合，磷酸化AKT，活化的AKT通過磷酸化作用激活或抑制下游的靶蛋白，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及遷移等［20］。

SERPINA3蛋白通過MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖，且在Ⅱ型非雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)較高。而Ⅱ型非雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌比較肯定的常見分子事件HER2具有酪氨酸激酶活性，主要通過 PI3K/AKT途徑影響細(xì)胞的存活和凋亡［21］。SERPINA3和HER2在Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中是否有協(xié)同作用，還需進(jìn)一步探索。

4 結(jié)語

SERPINA3蛋白在多種惡性腫瘤中有異常表達(dá)，但在子宮內(nèi)膜癌中的研究甚少。對(duì)子宮內(nèi)膜癌分子機(jī)制的研究和理解，有助于尋找抑制促進(jìn)腫瘤發(fā)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新的靶向治療方案。SERPINA3蛋白在Ⅱ型非雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)較高，降低Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中SERPINA3蛋白的表達(dá)，可阻斷MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在G2/M期阻斷細(xì)胞分裂周期的進(jìn)展，進(jìn)而抑制Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌惡性程度高，分化差，預(yù)后不良，研究Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制有著重要的意義。

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