腦膠質(zhì)瘤藥物治療新進(jìn)展

張洪偉 綜述，李宏 審校

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津 300211

膠質(zhì)瘤起源于外胚層，是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的50%以上。其特點(diǎn)為生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)、手術(shù)后易復(fù)發(fā)、病死率高。在所有新發(fā)腫瘤中，膠質(zhì)瘤占1.4%，而死于膠質(zhì)瘤的患者占所有腫瘤死亡患者的2.4%[1]。雖然手術(shù)治療明顯改善了膠質(zhì)瘤患者生存期，但因其根治困難，藥物治療仍是治療膠質(zhì)瘤的重要手段之一。據(jù)2012NCCN指南建議，除了低級(jí)別、全切且無(wú)高危因素的膠質(zhì)瘤外，均應(yīng)采取化療措施。本文主要就膠質(zhì)瘤的代表性藥物治療做一綜述。

膠質(zhì)瘤化療藥物一般要求非極性、低分子量的有機(jī)溶劑。包括新陳代謝類藥物，如：甲氨蝶呤、巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤等；烷化劑類，如：亞硝基脲類、鉑類、丙卡巴肼、替莫唑胺等；拓?fù)涿敢种苿?，如：依托泊苷、伊利康唑、替尼泊苷等；還有植物類藥物，如：長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿等。還有近年來新興的藥物靶向治療，以單克隆抗體貝伐單抗為代表。

1 替莫唑胺

替莫唑胺作為一種新型咪唑四嗪類烷化劑，容易進(jìn)入血腦屏障，在腦組織內(nèi)的濃度可達(dá)血液濃度的30%～40%。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，特別是惡性膠質(zhì)瘤化療中得到廣泛應(yīng)用，成為膠質(zhì)瘤化療進(jìn)展的“里程碑”[2,3]。于已成為臨床上治療惡性膠質(zhì)瘤的一線化療藥物[4]。王寧等通過對(duì)比四種化療藥物的效果發(fā)現(xiàn)替尼泊苷抗膠質(zhì)瘤作用較強(qiáng)，而替莫唑胺對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤化療效果好[5]。替莫唑胺對(duì)復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤具有更好的治療效果[6]。李瑜等經(jīng)過對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)：甲潑尼龍可以減輕放療副反應(yīng)，但也可以誘導(dǎo)放療抵抗，而替莫唑胺正好可以抵消這種放療抵抗，達(dá)到更好的治療效果[7]。替莫唑胺口服后快速吸收，生物利用度近100%。在生理pH值條件下，替莫唑胺迅速轉(zhuǎn)化為甲基三氮烯咪唑酰胺，使得腫瘤細(xì)胞DNA烷基化發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用[8]。替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺可以上調(diào)U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬及凋亡相關(guān)基因表達(dá)水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及自噬性死亡，明顯優(yōu)于單藥化療[9]。

在給藥途徑上，替莫唑胺也在向多向性發(fā)展。經(jīng)典替莫唑胺給藥為口服給藥。天士力集團(tuán)最新開發(fā)了幾種局部緩釋制劑，其中替莫唑胺-聚酸酐緩釋微球由于聚酸酐表面溶蝕等特性，具有良好的緩釋特性，鼠顱內(nèi)植入試驗(yàn)顯示，比口服替莫唑胺具有更好的治療效果[10]。袁苗苗等研制的替莫唑胺殼聚糖微球也表現(xiàn)出對(duì)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯著的抑制作用[11]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔給藥可為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑[12]，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所發(fā)明的經(jīng)鼻腔給藥的替莫唑胺腦靶向制劑，與其他方法如腦室給藥相比，是無(wú)侵入性地將藥物導(dǎo)入腦脊液，其給藥方法方便、快捷、吸收迅速，生物利用度高，患者順應(yīng)性好。對(duì)于目標(biāo)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，更容易繞過血腦屏障，且療效與腦功能有關(guān)的藥物及在常規(guī)給藥途徑下腦內(nèi)濃度極低的藥物，優(yōu)勢(shì)顯著。因此，經(jīng)鼻腔給藥的TMZ腦靶向藥物組合的腦膠質(zhì)瘤的靶向治療效果的研究對(duì)開辟腦膠質(zhì)瘤更佳的治療途徑有著至關(guān)重要的意義[13]。

替莫唑胺抗膠質(zhì)瘤治療效果確切，但長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)同樣存在耐藥情況。研究顯示，O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)表達(dá)水平升高是導(dǎo)致U251/TR細(xì)胞對(duì)替莫唑胺耐藥的主要機(jī)制，替莫唑胺可以通過自身消耗MGMT而改變U251/TR細(xì)胞的耐藥特性，發(fā)揮抗耐藥作用[14]。除此之外，耐藥機(jī)制尚存在非病理性原因。研究顯示，腫瘤進(jìn)展和假性進(jìn)展者M(jìn)GMT表達(dá)均呈陽(yáng)性，MRS分析提示腫瘤進(jìn)展者手術(shù)部位存在高水腫區(qū)和高乳酸代謝。因此，于替莫唑胺化療之前對(duì)非完全切除者進(jìn)行MGMT檢測(cè)和手術(shù)部位局部水腫程度及乳酸水平評(píng)估，有利于提高治療效果[15]。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)耐藥性是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的特性，逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞耐藥性將為高效化療提供保障[16]。

2 貝伐單抗

惡性膠質(zhì)瘤是血管生成最為活躍的腫瘤之一，因此抑制血管生成成為最有效的治療方案之一。腦組織內(nèi)大部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞圍繞玻璃樣變的血管生長(zhǎng)，即所謂的血管中心性生長(zhǎng)[17]。由此，抑制腫瘤血管生成的藥物成為治療膠質(zhì)瘤的新興手段。血管在惡性膠質(zhì)瘤中通過3種信號(hào)通路生成：(1)Tie2/血管生成素信號(hào)通路；(2)VEGF 信號(hào)通路；(3)Notch信號(hào)通路。其中VEGF在惡性腫瘤中高度表達(dá)(96%)[18]，因而VEGF成為高級(jí)別膠質(zhì)瘤的重要靶點(diǎn)[19]。

貝伐單抗是一種重組的單克隆IgG抗體，可以特異性拮抗VEGF-A，阻礙VEGF-A和VEGF受體結(jié)合，從而減少新生血管生成，誘導(dǎo)血管正?；种颇[瘤生長(zhǎng)。貝伐單抗是目前新興的靶向治療藥物。Fisher等實(shí)驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用貝伐單抗后，腫瘤局部的血管出現(xiàn)正常化[20]。Reus等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤區(qū)的血管正?；梢詼p輕腦水腫[21]。

雖然貝伐單抗對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤有著明顯的抑制作用，但仍有其局限性。王勇等[22]采用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)涉及837例患者及12項(xiàng)臨床試驗(yàn)的樣本進(jìn)行Meta分析顯示，所有應(yīng)用貝伐單抗的患者6月無(wú)疾病進(jìn)展生存率為84.5%，12月無(wú)疾病進(jìn)展生存率為55.1%，1年總生存率為76%，2年總生存率為38.4%。結(jié)論顯示，貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療能夠延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但不能改善總生存期。在此基礎(chǔ)上再加用其他藥物，未能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

貝伐單抗短期治療可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，其作用減弱，且可繼發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)或惡化。其機(jī)制可能為：(1)Grau等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用貝伐單抗2周后，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中引起了VEGF-C和VEGF-D的表達(dá)，因而致使二次血管再生，影響抗腫瘤效果[23]。(2)腫瘤內(nèi)部壞死組織周圍存在假柵欄樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞處于缺氧條件下。血管正?；螅龠M(jìn)此類細(xì)胞轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。(3)原癌基因C-MET蛋白表達(dá)增加，被激活后，貝伐單抗在降低VEGF水平同時(shí)，降低了C-MET蛋白磷酸化，導(dǎo)致腫瘤組織促轉(zhuǎn)移表型的形成[24,25]。

3 中藥提取物

中藥抗腫瘤一直以來都是醫(yī)學(xué)秘境，隨著科技的發(fā)展，中藥中的藥效成分逐漸浮出水面，成為抑制腫瘤生長(zhǎng)的重要手段。柴昌等利用白花丹提取物白花丹素處理U25I膠質(zhì)瘤細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)白花丹素抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲遷移。促進(jìn)其凋亡，可能與其升高miR200b、miR200c和miR-203的表達(dá)，降低SOX2蛋白的表達(dá)有關(guān)[26]。吳麗等[27]發(fā)現(xiàn)黃連素可抑制U251細(xì)胞的增殖，并阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，其抗腫瘤的機(jī)制可能與上調(diào)p21 WAF1/CIP1、下調(diào)Cyclin D1表達(dá)相關(guān)。中藥姜黃素可以調(diào)控體外培養(yǎng)的人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44的周期進(jìn)程，誘導(dǎo)Bcl-2及Caspase 8的差異性表達(dá)，并且具有顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促凋亡的作用[28]。

4 小結(jié)

腦膠質(zhì)瘤病惡性度高、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差，雖然各種化療藥物都被證實(shí)有效，但應(yīng)用后多因腫瘤耐受影響治療效果。因而需要各系藥物聯(lián)合[29]，化療藥物與手術(shù)聯(lián)合[30]，化療藥物與放療聯(lián)合治療、基因技術(shù)、生物治療對(duì)抗膠質(zhì)瘤。近年來，隨著納米技術(shù)和醫(yī)用高分子材料研究的發(fā)展，磁性微粒負(fù)載化療藥物作為一種新的靶向化療系統(tǒng)，在外置磁場(chǎng)的作用下將攜載的化療藥物定向聚集于靶區(qū)，增加局部藥物濃度，有效發(fā)揮其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，在提高化療藥物效果的同時(shí)，明顯減少正常組織和代謝器官的毒性作用[31]。為膠質(zhì)瘤的治療提供更多更好的手段。

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