達(dá)比加群對(duì)老年非瓣膜性房顫患者凝血功能的影響

李迪

(肇慶市第二人民醫(yī)院，廣東肇慶526020)

非瓣膜性房顫是老年人常見的一種心律失常，屬于慢性持續(xù)進(jìn)展性心血管疾病。非瓣膜性房顫的治療策略包括抗凝治療、心率和心律的轉(zhuǎn)復(fù)治療、控制心室率的同時(shí)對(duì)基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療［1］，尤其以抗凝治療效果最明顯［2］。華法林是最常用的抗凝劑，但因起效時(shí)間相對(duì)較慢、藥物代謝周期長，停藥后藥物易在體內(nèi)蓄積，治療期間需監(jiān)測(cè)凝血功能［3］。達(dá)比加群為一種新型的人工合成抗凝藥物，2012年1月～2013年1月，我們觀察了其對(duì)老年非瓣膜性房顫患者凝血功能的影響，現(xiàn)分析結(jié)果，探討其臨床應(yīng)用的安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期選擇我院收治的老年非瓣膜性房顫患者80例，男37例、女43例，年齡(68.6±2.8)歲，病程(6.1 ±1.1)年，房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CHA2DS2-VASc評(píng)分)為(3.4 ±0.3)分。診斷標(biāo)準(zhǔn):心電圖提示心房快而無序的搏動(dòng)，心房率＞350次/min，與心室無關(guān)，并排除因合并心臟瓣膜疾病所致。排除存在有明確的先天性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓心臟病、嚴(yán)重肺部疾病、肺動(dòng)脈壓增高、肝腎功能異常及合并精神異常者。按隨機(jī)數(shù)字法將患者分為觀察組、對(duì)照組各40例。兩組性別、年齡、病程及CHA2DS2-VASc評(píng)分等具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 治療方法 兩組均行內(nèi)科常規(guī)對(duì)癥支持治療，復(fù)律和應(yīng)用抗心律失常藥物，減慢心室率，抗凝處理等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組口服達(dá)比加群抗凝治療，肌酐清除率＞30 mL/min者150 mg/次，肌酐清除率15～30 mL/min者75 mg/次，每天2次;對(duì)照組每天晨起口服華法林2.5～7.5 mg。兩組均連續(xù)治療4周。每周測(cè)定兩次凝血功能，控制國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2.0～3.0。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 凝血功能 治療前及治療后4周，采集晨起肘靜脈血，置于底部未加抗凝劑的試管內(nèi)。采用光化學(xué)透明比濁法檢測(cè)凝血指標(biāo)，包括PT、APTT、FIB及INR。采用全血自然法行血栓彈力圖檢查，主要觀察反應(yīng)時(shí)間(R值)、凝固時(shí)間(K值)、血栓最大幅度(MA值)。R值為凝血因子生物活性反應(yīng)時(shí)間，K值為機(jī)體血凝塊形成速率，MA值反映正在形成血凝塊最大強(qiáng)度及其穩(wěn)定性。

1.3.2 不良反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥 統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)(包括惡心嘔吐、便秘、失眠及低血壓等)發(fā)生情況。隨訪1年，觀察出血及血栓形成等相關(guān)并發(fā)癥情況。其中出血情況包括因服用本研究治療藥物所致的出血性腦卒中、消化道出血、泌尿系統(tǒng)出血以及皮膚瘀血瘀斑等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，結(jié)果比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，結(jié)果比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 n PT(s) APTT(s) FIB(g/L)INR觀察組40治療前 33.4 ±4.0 36.5 ±3.4 3.1 ±0.6 1.3 ±0.2治療后 33.2 ±3.9 36.3 ±3.3 2.8 ±0.5*#2.5 ±0.4*#對(duì)照組 40治療前 33.6 ±4.0 36.8 ±3.6 3.5 ±0.7 1.3 ±0.3治療后 33.8 ±3.5 37.1 ±3.5 3.2 ±0.6* 1.8 ±0.3*

2.2 兩組治療前后血栓彈力圖指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組治療前后血栓彈力圖指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組治療前后血栓彈力圖指標(biāo)比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 n R值(s) K值(s) MA值(mm)觀察組40治療前 8.5 ±1.7 6.1 ±0.8 23.5 ± 3.1治療后 17.5 ±4.5*# 11.8 ±3.3*# 57.5 ±18.3*#對(duì)照組 40治療前 8.6 ±1.8 6.0 ±0.8 23.6 ± 3.2治療后 11.3 ±3.3* 8.4 ±2.2* 45.8 ±15.1*

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)及隨訪1年內(nèi)出血及血栓相關(guān)并發(fā)癥比較 治療過程中觀察組及對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.0%(4/40)、40.0%(16/40)，P＜0.05。隨訪1年，觀察組及對(duì)照組分別有2、11例出現(xiàn)出血，分別有2、11例出現(xiàn)心肌梗死及腦梗死。兩組出血及血栓形成相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。

3 討論

華法林為老年非瓣膜性房顫患者常用的抗凝劑，出血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較高，可與多種藥物和食物相互作用，安全性較差，且需臨床長期監(jiān)測(cè)，患者治療依從性較低［5，7，8］。

達(dá)比加群為一種新型的抗凝劑，具有直接抑制凝血酶活性的作用，且其起效不依賴于肝臟細(xì)胞色素P450，口服后起效較迅速，一般單次口服后1 h發(fā)揮抗凝作用，2～3 h達(dá)血漿峰濃度，半衰期僅12 h，藥物蓄積量較?。?］，且與其他藥物和食物的相互作用少［5］，無需監(jiān)測(cè) INR［6］。美國食品和藥品管理局推薦其用于降低常見的非瓣膜性房顫患者出現(xiàn)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制是以濃度依賴的方式特異性和凝血酶的纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷游離型或血栓結(jié)合型凝血酶的活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用，從而阻斷纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，導(dǎo)致血栓無法形成。本研究?jī)山M治療后PT、APTT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明達(dá)比加群應(yīng)用后早期均具有一定的抗凝效果;觀察組治療后FIB顯著低于對(duì)照組，說明達(dá)比加群應(yīng)用后并不引起纖維蛋白原增高，臨床應(yīng)用較為安全;觀察組 INR控制在2.0～3.0，符合抗凝治療標(biāo)準(zhǔn)。

血栓彈力圖可反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化(包括纖維蛋白的形成速度，溶解狀態(tài)和血凝塊的堅(jiān)固性，彈力度)，主要通過高敏感懸垂絲對(duì)血液凝固過程中血凝塊的大小及其生成圖形進(jìn)行描述，能真實(shí)有效地還原體內(nèi)凝血過程，具有敏感性高、檢測(cè)效率精準(zhǔn)以及結(jié)果直觀等優(yōu)點(diǎn)。本研究?jī)山M治療后R值、K值、MA值均升高，表明應(yīng)用達(dá)比加群后患者靜脈血凝血因子生物活性反應(yīng)時(shí)間變慢，生物活性降低，機(jī)體形成血凝塊速度減慢，但在形成血凝塊后，血凝塊的最大強(qiáng)度和穩(wěn)定性均升高。提示機(jī)體形成血栓的概率降低，但所形成的血栓穩(wěn)定性增強(qiáng)［2］。

達(dá)比加群的主要不良反應(yīng)是消化道癥狀及出血［9］。目前達(dá)比加群尚無特效解毒劑，故一旦出現(xiàn)出血癥狀，應(yīng)立即停藥，在出血嚴(yán)重甚至無法有效止血的情況下，可以考慮進(jìn)行緊急的血液透析治療［10］。本研究觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐及便秘各1例，對(duì)癥治療后緩解。另有部分患者使用達(dá)比加群后出現(xiàn)肝功能受損，故建議定期復(fù)查肝功能，尤其是合并肝炎、肝硬化者，及時(shí)復(fù)查，必要時(shí)使用護(hù)肝藥物干預(yù)。此外，觀察組出血及血栓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)達(dá)比加群抗凝治療安全性高于華法林。雖然達(dá)比加群的臨床應(yīng)用安全性高于華法林，但因其屬于新型抗凝藥物，一旦治療后出現(xiàn)出凝血功能異常等相關(guān)并發(fā)癥，目前尚無特殊有效拮抗藥物，僅能通過停藥處理，故建議臨床使用過程中密切觀察患者病情變化［11］。

綜上所述，達(dá)比加群用于老年非瓣膜性房顫患者的抗凝治療效果理想，安全性高。

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