難治性肺炎支原體肺炎患兒血清炎性細(xì)胞因子水平變化及意義

甄波，胡國(guó)斌，曾艷

(遼寧省人民醫(yī)院，沈陽(yáng)110016)

肺炎支原體(MP)是兒童和青少年中社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的常見(jiàn)病原體之一，感染MP后可導(dǎo)致肺炎支原體肺炎(MPP)［1］。在兒童和青少年CAP中，MPP患者占30%左右，在學(xué)齡期兒童和青少年中所占比例更高，5歲以上的兒童和青少年CAP中MPP患者可占到50%［2～4］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，兒童和青少年中難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)病例明顯增多［5，6］。一般認(rèn)為，RMPP 是一種經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療后病情仍得不到緩解的MPP，其病情發(fā)展較快、病程較長(zhǎng)且肺內(nèi)病變加重，容易引起各種肺外并發(fā)癥，甚至危及生命［5～7］。因此，如何在臨床上早期辨別RMPP，并且把握治療時(shí)機(jī)進(jìn)行合理的治療，成為MPP研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)課題。

RMPP的進(jìn)程與免疫反應(yīng)密切相關(guān)［8］，而炎性細(xì)胞因子在機(jī)體的防御機(jī)制激活中發(fā)揮重要作用［9］。有研究者提出，血清中某些炎性因子可作為早期識(shí)別 RMPP 的重要生物學(xué)標(biāo)志［5，10］，同時(shí)可為臨床治療方法和藥物的選擇提供重要信息，提高RMPP的治療效果。本研究對(duì)RMPP患兒急性期血清 IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 水平進(jìn)行了觀察，旨在進(jìn)一步探尋兒童和青少年RMPP的早期診斷方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2014年12月遼寧省人民醫(yī)院兒科就診并確診為MPP的168例住院患兒，男98例、女70例，年齡1～14(5.82±2.18)歲，均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)·上冊(cè)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除哮喘、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病及免疫缺陷者。符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)之一的MPP患兒定義為RMPP:①脫水;②小兒全身炎癥反應(yīng)綜合征;③經(jīng)X線胸片顯示雙側(cè)多肺葉受累;④經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療無(wú)效，且發(fā)熱癥狀(≥38.5℃)持續(xù)10天以上，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重［5］。根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，將MPP患兒分為RMPP組78例和普通MPP組90例。RMPP組男46例、女32例，年齡(5.91±2.40)歲;臨床表現(xiàn)為高熱78例，喘息18例，肺外并發(fā)癥53例;影像學(xué)改變:斑塊狀陰影12例，片狀或葉狀陰影45例，陰影伴胸腔積液24例。普通MPP組男52例、女38例，年齡(4.72±2.13)歲;臨床表現(xiàn)高熱59例，喘息17例，肺外并發(fā)癥28例;影像學(xué)改變?yōu)榘邏K狀陰影65例，片狀或葉狀陰影20例，陰影伴胸腔積液4例。

1.2 觀察指標(biāo) 兩組均于入院當(dāng)天采集靜脈血，行血常規(guī)檢查，測(cè)定血清CRP、ALT、LDH、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和炎性因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ)?；純喝朐呵拔词褂妹庖哒{(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行治療。采用ELISA法檢測(cè)血清炎性因子。所有檢測(cè)操作嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)程完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用Student t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(范圍)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 RMPP組年齡高于普通 MPP 組(t=3.386，P ＜0.01);臨床表現(xiàn)方面，RMPP組出現(xiàn)高熱、肺外并發(fā)癥的比例高于普通 MPP 組(χ2分別為 32.946、22.710，P 均 ＜0.01);影像學(xué)改變方面，RMPP組呈現(xiàn)片狀或葉狀陰影和陰影伴胸腔積液的比例高于普通MPP組(χ2分別為22.163、20.849，P 均 ＜ 0.01)，而呈現(xiàn)斑塊狀陰影的比例低于普通 MPP組(χ2=54.373，P＜0.01)。兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較見(jiàn)表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 RMPP組血清IL-6、IL-10和IFN-γ水平顯著高于普通 MPP組(Z分別為 10.725、8.104、6.603，P 均 ＜0.01)，而血清IL-2、IL-4和TNF-α水平兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清炎性因子水平比較(ng/L)

3 討論

近年來(lái)，RMPP得到了全世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注與報(bào)道，但其發(fā)病機(jī)制仍然不清楚。RMPP患者往往表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的臨床癥狀。本研究中，RMPP組高熱和肺外并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于普通MPP組;與普通MPP組比較，較為嚴(yán)重的肺部影像學(xué)改變?cè)?RMPP 組中更為常見(jiàn)［5，11，12］。MP 感染所致的直接損害和免疫應(yīng)答的過(guò)度激活均可導(dǎo)致肺部發(fā)生病變，出現(xiàn)多樣化的影像學(xué)改變。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中，RMPP組外周血嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平與普通MPP組相比明顯升高，提示RMPP患兒的炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重。此外，RMPP組LDH水平明顯高于普通MPP組，提示RMPP導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)使機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，引發(fā)高碳酸血癥，細(xì)胞膜通透性增高，LDH 釋放至血液［13，14］。這些發(fā)現(xiàn)與以前的大多數(shù)研究結(jié)果一致，表明RMPP患兒的病情更為嚴(yán)重。

免疫功能紊亂是RMPP發(fā)病及病情加重的重要原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，RMPP組具有較高的總IgG、IgA和IgM水平，提示RMPP可能導(dǎo)致機(jī)體體液免疫功能紊亂。然而，該結(jié)果也可能是由于免疫系統(tǒng)發(fā)育較為完善的高年齡兒童和青少年容易產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫反應(yīng)［15］。本研究結(jié)果與以前的大多數(shù)研究結(jié)果一致［5，11，12］。本研究 RMPP 組年齡顯著高于普通MPP組，因此體液免疫功能的紊亂是否是RMPP發(fā)病及病情加重的原因還有待更為深入的研究。

炎性細(xì)胞因子由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及一些特殊細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答激活的過(guò)程中產(chǎn)生并發(fā)揮重要作用［9］。機(jī)體感染病原體后，炎癥的發(fā)生與發(fā)展主要是促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間相互作用的結(jié)果。一方面，機(jī)體通過(guò)產(chǎn)生IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等促炎細(xì)胞因子以達(dá)到清除病原體，促進(jìn)組織修復(fù)的目的;另一方面，機(jī)體也通過(guò)產(chǎn)生IL-4和IL-10等抗炎細(xì)胞因子以下調(diào)或平衡炎癥反應(yīng)［16］。本研究 RMPP 組血清 IL-6、IL-10 和 IFN-γ水平明顯高于普通MPP組，表明IL-6、IL-10和IFN-γ可能參與了RMPP的發(fā)生、發(fā)展;與以前的研究結(jié)果一致，即免疫反應(yīng)與炎性因子刺激越強(qiáng)烈，臨床表現(xiàn)與組織病變?cè)絿?yán)重［5，10］。IL-6可以誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，進(jìn)而加強(qiáng)其他炎性因子的釋放，促進(jìn)炎癥發(fā)生。IFN-γ由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，能夠激活巨噬細(xì)胞以發(fā)揮其吞噬受病原體感染的細(xì)胞的功能，并可破壞病原體。而作為一種抗炎細(xì)胞因子，IL-10通過(guò)T細(xì)胞下調(diào)或控制由促炎細(xì)胞因子引發(fā)的過(guò)度炎癥反應(yīng)［10］。本研究RMPP組急性期血清IL-2、IL-4和TNF-α水平與普通MPP組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IL-2、IL-4和TNF-α可能在RMPP患兒的機(jī)體免疫反應(yīng)過(guò)程中未能發(fā)揮主導(dǎo)作用［10］。

綜上所述，IL-6、IL-10和IFN-γ可能在RMPP的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。檢測(cè)血清IL-6、IL-10和IFN-γ有助于對(duì)兒童和青少年RMPP進(jìn)行早期診斷，從而提高RMPP的治療效果。然而，闡明RMPP相關(guān)免疫反應(yīng)機(jī)制與各炎性因子的相互影響以及實(shí)現(xiàn)RMPP的免疫干預(yù)等，均有待更為系統(tǒng)、深入的研究。

［1］Meyer Sauteur PM，van Rossum AM，Vink C.Mycoplasma pneumoniae in children:carriage，pathogenesis，and antibiotic resistance［J］.Curr Opin Infect Dis，2014，27(3):220-227.

［2］Liu G，Talkington DF，F(xiàn)ields BS，et al.Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae in young children from China with community-acquired pneumonia［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2005，52(1):7-14.

［3］Gentile A，Bardach A，Ciapponi A，et al.Epidemiology of community-acquired pneumonia in children of Latin America and the Caribbean:a systematic review and meta-analysis［J］.Int J Infect Dis，2012，16(1):e5-e15.

［4］Vervloet LA，Marguet C，Camargos PA.Infection by Mycoplasma pneumoniae and its importance as an etiological agent in childhood community-acquired pneumonias［J］.Braz J Infect Dis，2007，11(5):507-514.

［5］Wang M，Wang Y，Yan Y，et al.Clinical and laboratory profiles of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］.Int J Infect Dis，2014，(29):18-23.

［6］ Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al.Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］.J Infect，2008，57(3):223-228.

［7］曹蘭芳.兒童難治性肺炎支原體肺炎的診治現(xiàn)狀和進(jìn)展［J］.臨床兒科雜志，2010，28(1):94-97.

［8］Shimizu T，Kida Y，Kuwano K.Cytoadherence-dependent induction of inflammatory responses by Mycoplasma pneumoniae［J］.Immunology，2011，133(1):51-61.

［9］Schmitz ML，Weber A，Roxlau T，et al.Signal integration，crosstalk mechanisms and networks in the function of inflammatory cytokines［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1813(12):2165-2175.

［10］施弦，黃秋玲，郁峰，等.兒童難治性肺炎支原體肺炎血清炎性細(xì)胞因子的檢測(cè)［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35(2):221-223.

［11］盧志威，劉慧，鄭躍杰，等.兒童難治性與普通性肺炎支原體肺炎的比較［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34(6):936-938.

［12］梅玉霞，蔣瑾瑾，蔡斌，等.兒童難治性支原體肺炎臨床危險(xiǎn)因素分析［J］.臨床兒科雜志，2014，32(12):1138-1140.

［13］張宇，孫景輝，韓燕燕.血清乳酸脫氫酶變化在嬰幼兒重癥肺炎中的診斷價(jià)值［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，15(1):144-145.

［14］陳莉莉，劉金榮，趙順英，等.常規(guī)劑量甲潑尼龍治療無(wú)效的兒童難治性肺炎支原體肺炎的臨床特征和治療探討［J］.中華兒科雜志，2014，52(3):172-176.

［15］ Drummond P，Clark J，Wheeler J，et al.Community acquired pneumonia-a prospective UK study［J］.Arch Dis Child，2000，83(5):405-412.

［16］喬紅梅，龐煥香，張?jiān)品澹?肺炎支原體肺炎患兒IL-6、IL-10、TNF-α 的變化［J］.臨床兒科雜志，2012，30(1):59-61.