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    涉及西他列汀的中國專利申請分析與預(yù)警

    2015-11-25 08:00:20呂飛歐陽雪宇李瑞豐趙靜雪魏永燕
    中國醫(yī)藥生物技術(shù) 2015年3期
    關(guān)鍵詞:原研申請?zhí)?/a>制藥

    呂飛,歐陽雪宇,李瑞豐,趙靜雪,魏永燕

    ·調(diào)查與研究·

    涉及西他列汀的中國專利申請分析與預(yù)警

    呂飛*,歐陽雪宇*,李瑞豐,趙靜雪,魏永燕

    二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一個(gè)以同型二聚體形式存在于細(xì)胞膜上的多功能酶,它可以裂解包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)在內(nèi)的多種肽類激素,而這兩者與 II 型糖尿病有著密切聯(lián)系[1]。DPP-IV 抑制劑通過抑制 DPP-IV 減少 GLP-1 的降解,增加 GLP-1 的血漿濃度,從而改善餐后血糖。此外,DPP-IV 抑制劑還可抑制GIP、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽和胃泌素釋放肽等參與調(diào)節(jié)血糖的其他肽類的降解[2]。磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate,商品名 Januvia)簡稱西他列汀(西格列?。?,系首個(gè) DPP-IV 抑制劑[3]。西他列汀能夠血糖依賴性地增加胰島素的分泌,降糖作用較為適中,不會引發(fā)低血糖的發(fā)生,并且無增加體重、惡心、嘔吐等副作用[4],其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖 1。

    本文希望通過對涉及西他列汀的中國專利申請進(jìn)行相應(yīng)的數(shù)據(jù)整理和分析,幫助國內(nèi)相關(guān)企業(yè)清楚認(rèn)識西他列汀的研究現(xiàn)狀及其市場前景,并在制定知識產(chǎn)權(quán)布局策略方面有所啟發(fā)和借鑒。

    1 美國原研公司的基本專利分析

    西他列汀是由美國默克公司研制開發(fā)的新型抗 II 型糖尿病藥物,該藥物于 2006 年 10 月 17 號被 FDA 批準(zhǔn)上市。通過 FDA 網(wǎng)站下載橙皮書記載的專利來確定專利藥公司的基本專利,從中分析專利藥公司的保護(hù)策略,結(jié)果見表 1。

    其中,專利 US6303661 和 US6890898 為 DPP-IV 抑制劑的制藥用途專利,但是沒有進(jìn)入中國;專利 US6699871涉及保護(hù)西他列汀的化合物結(jié)構(gòu);專利 US7326708 請求保護(hù)西他列汀的磷酸鹽;專利 US8414921 為西他列汀與二甲雙胍的藥物組合物。由上述基本專利的內(nèi)容可以看出,美國默克公司通過化合物專利、組合物專利和用途專利等多層次多方位的專利對其產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)。

    2 涉及西他列汀的中國專利申請概況

    在國家知識產(chǎn)權(quán)局提供的專利數(shù)據(jù)庫和 CA 美國化學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索,以關(guān)鍵詞、分類號和 CAS 號等作為主要檢索手段獲取專利信息。對檢索結(jié)果進(jìn)行逐一閱讀與手工篩選,最終確定涉及西他列汀的中國發(fā)明專利申請共計(jì)106 件(數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至 2014 年 10 月;由于 2013 - 2014年的部分專利申請至今尚未公開,故 2013 - 2014 年的申請量為不完全統(tǒng)計(jì))。

    2.1 涉及西他列汀的中國專利逐年申請與授權(quán)情況

    涉及西他列汀的中國專利申請,首個(gè)申請者為美國默克公司,其 2002 年申請的專利(申請?zhí)?CN02813558)首次將西他列汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)記載在專利申請文件中,該申請于2006 年獲得授權(quán)。在 2002 - 2007 年間,涉及西他列汀的中國專利申請量不多,且均為國外進(jìn)入中國的 PCT 專利申請。國內(nèi)申請人從 2008 年才開始陸續(xù)申請相關(guān)專利,第一個(gè)國內(nèi)申請人是上海博康精細(xì)化工有限公司,具體涉及一種西他列汀中間體的制備方法(申請?zhí)?CN200810036792)。自 2009 年開始,涉及西他列汀的中國專利申請量呈明顯增長趨勢,其中 2010 年和 2011 年的申請量均為 19 件(圖 2)。而正是在此期間,西他列汀的年銷售額呈現(xiàn)出快速增長趨勢,這表明相關(guān)專利申請量和產(chǎn)品銷售額之間存在一定聯(lián)系。從圖 2 中還可以看出,2012 年之前涉及西他列汀的中國專利申請授權(quán)量較少,但從 2013 年開始顯著提升,且獲得授權(quán)的主要是國內(nèi)申請人。

    2.2 申請人的區(qū)域分布

    圖 3 雖然從整體上反映出國內(nèi)申請占主要地位(54%),但是,在市場發(fā)展的主要時(shí)期(2002 - 2008 年),涉及西他列汀的國內(nèi)專利申請只占該時(shí)期相關(guān)中國專利申請總量的 11%,而這期間進(jìn)入中國國家階段的相關(guān) PCT申請卻占到了 89%,這表明國內(nèi)制藥行業(yè)對于西他列汀缺乏敏銳的市場分析能力。從國內(nèi)各地區(qū)的申請態(tài)勢來看,申請地區(qū)主要集中在江浙一帶,該區(qū)域也一直是我國藥物專利申請比較活躍的地區(qū),其中浙江(24%)、江蘇(8%)和上海(7%)等省市對西他列汀的專利申請最為關(guān)注,這些申請也對國內(nèi)制藥企業(yè)在涉及西他列汀藥物的研發(fā)和專利保護(hù)方面起到了積極的推動作用。

    圖3 涉及西他列汀的中國專利申請人區(qū)域分布

    2.3 涉及西他列汀的中國專利申請的技術(shù)主題分布

    2002 - 2014 年間,涉及西他列汀的中國專利申請的技術(shù)主題分布情況見表 2。通過統(tǒng)計(jì)分析,我們可以看到,該領(lǐng)域的中國專利申請對化合物、制藥用途、新晶型、新制劑、化合物制備方法、中間體和藥物組合物等主要技術(shù)主題均有涉及,其中關(guān)于中間體、化合物制備方法和藥物組合物的申請量最多,這說明探索新型中間體、改進(jìn)化合物制備方法以及聯(lián)合用藥是國內(nèi)制藥企業(yè)主要的研發(fā)思路,基本化合物以及新晶型的研發(fā)因其本身的技術(shù)局限性而導(dǎo)致相關(guān)專利申請量相對較少。

    3 涉及西他列汀的中國專利申請?jiān)谥袊谋Wo(hù)狀況分析

    截至 2014 年 9 月,涉及西他列汀的中國專利申請?jiān)谥袊@得的授權(quán)案件共計(jì) 28 件,駁回案件共計(jì) 9 件,視撤案件共計(jì) 21 件,未審或在審案件共計(jì) 48 件。通過分析涉及西他列汀的中國專利申請?jiān)谥袊谋Wo(hù)狀況,將有利于國內(nèi)制藥企業(yè)制定和實(shí)施相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)計(jì)劃。

    表2 2002 - 2014 年涉及西他列汀的中國專利申請的技術(shù)主題分布

    3.1 授權(quán)案件——專利壁壘

    美國默克公司作為原研公司,于 2002 年在中國首次對西他列汀進(jìn)行化合物專利保護(hù)(申請?zhí)?CN02813558),并且在 2004 - 2006 年間相繼對西他列汀的制備方法(申請?zhí)朇N200480007313)、西他列汀的磷酸鹽(申請?zhí)朇N200480017544)、西他列汀的磷酸鹽新晶體(申請?zhí)朇N200480025043)、西他列汀和二甲雙胍的藥物組合物(申請?zhí)?CN200680047103)等不同技術(shù)主題申請了專利保護(hù),上述各申請于 2006 - 2011 年間陸續(xù)被專利局授予專利權(quán)??梢?,美國默克公司在其核心活性化合物的外圍申請了大量的相關(guān)專利,形成了原研化合物的多層次專利保護(hù)壁壘,從而使其產(chǎn)品的市場份額更為穩(wěn)固。

    表3 涉及西他列汀中間體的已授權(quán)的中國專利申請

    值得注意的是,在目前已授權(quán)的中國專利申請中,西他列汀中間體的制備是授權(quán)量最多的技術(shù)主題,且申請人均為國內(nèi)申請人,其主要涉及的中間體信息如表 3 所示。

    此外,蘇州市立德化學(xué)有限公司的“一種西他列汀游離堿的制備方法”(申請?zhí)?CN201010126431),江蘇施美康藥業(yè)有限公司的“一種西他列汀的制備方法”(申請?zhí)朇N201210108469),南京工業(yè)大學(xué)的“一種合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法”(申請?zhí)?CN201110047439)和蘇州新凱生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司的“西他列汀的制備方法”(申請?zhí)?CN201210150725)等專利申請致力于研究新的西他列汀制備途徑,并相繼被授予制備方法類的發(fā)明專利權(quán);武漢大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了磷酸西他列汀在制備防治熱性驚厥藥物中的新用途(申請?zhí)?CN201110426464);深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司制備了一種西他列汀的新劑型——緩釋微丸,該緩釋微丸能夠降低藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速率,避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象,降低藥物對人體的毒副作用,提高患者的順應(yīng)性(申請?zhí)?CN201210586436);美國 Metabolex 公司將G 蛋白偶聯(lián)受體 119 激動劑與 DPP-IV 抑制劑(如西他列?。┞?lián)合使用作為治療糖尿病的藥物組合物,具有較好的療效(申請?zhí)?CN200980110894)。

    表4 已被駁回或視撤的涉及西他列汀的中國專利申請

    3.2 駁回、視撤案件——公知技術(shù)

    對于涉及西他列汀的中國專利申請,在已經(jīng)結(jié)案的 58 件案件中,駁回和視撤案件總計(jì)占已結(jié)案件總數(shù)的 52%。其中,以駁回和視撤案件的總數(shù)計(jì),涉及藥物組合物和制藥用途發(fā)明主題的案件所占比例達(dá)到了 56%,且絕大多數(shù)都是進(jìn)入中國的 PCT 申請。這表明,已授權(quán)的核心專利申請對后續(xù)申請形成了強(qiáng)有力的壁壘作用,特別是對于藥物組合物來講,在缺乏明顯藥效協(xié)同作用效果數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,其申請很難被批準(zhǔn)。表 4 中對已駁回或視撤的涉及西他列汀的中國專利申請進(jìn)行了總結(jié),其中所公開的內(nèi)容均已成為現(xiàn)有技術(shù),現(xiàn)歸納在此,以期為該領(lǐng)域的研發(fā)工作與建立知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系提供可參考的事實(shí)依據(jù)。

    3.3 未審或在審案件——潛在壁壘

    在未審或在審的涉及西他列汀的 48 件案件中,按申請人區(qū)域劃分,PCT 進(jìn)入中國的申請占 39%,國內(nèi)申請占61%;按技術(shù)主題類型劃分,合成中間體占 36%,制備方法占 19%,新劑型占 15%,藥物組合物占 13%,制藥用途、化合物和新晶型占比例較少,分別為 8%、5% 和 4%。進(jìn)一步分析可知,國外申請的申請主題集中在制藥用途和藥物組合物,而國內(nèi)申請則主要涉及合成中間體、制備方法和新劑型等主題。表 5 中列出了未審或在審的涉及西他列汀的中國專利申請,這些未審或在審案件公開的內(nèi)容可能會構(gòu)成后續(xù)申請的潛在專利壁壘。

    表5 未審或在審的涉及西他列汀的中國專利申請

    對于國內(nèi)制藥企業(yè)來講,在藥品研發(fā)過程中,充分檢索并清楚知曉現(xiàn)有技術(shù)中是否已經(jīng)存在同類產(chǎn)品及其技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀是十分必要的。如果企業(yè)在沒有充分檢索現(xiàn)有技術(shù)的前提下就開始進(jìn)行科研項(xiàng)目,可能會造成十分嚴(yán)重的后果,除了浪費(fèi)大量的時(shí)間和人力財(cái)力外,甚至還有可能被控侵權(quán)。因此,當(dāng)制藥企業(yè)希望通過專利途徑保護(hù)自己的科研成果時(shí),應(yīng)切實(shí)提高專利檢索水平并積極關(guān)注專利信息動態(tài),進(jìn)而制訂保護(hù)范圍合理的申請方案,這樣才能使科研工作的成果得到有效的保護(hù)。

    4 總結(jié)與建議

    通過上面的數(shù)據(jù)分析,對涉及西他列汀的中國專利申請狀況進(jìn)行了總體梳理。自首個(gè)西他列汀化合物專利申請到申請量急劇增長,其間經(jīng)歷了 5 ~ 6 年的平靜期,這與新藥真正投入市場前通常需要進(jìn)行 3 ~ 5 年的臨床研究以及市場培育有關(guān)。美國默克公司作為原研公司,擁有化合物、制備方法、晶體、藥物組合物等多項(xiàng)核心專利,且專利保護(hù)期還有較長時(shí)間,這也為該公司的西他列汀產(chǎn)品在中國成功上市和后期市場穩(wěn)定提供了重要保障。在涉及西他列汀的中國專利申請中,雖然國內(nèi)申請人的申請總量居多,但申請時(shí)間均較晚,第一件申請由上海博康精細(xì)化工有限公司于 2008 年提出,申請時(shí)間落后于原研公司近 7 年,并且后續(xù)的國內(nèi)申請多數(shù)為外圍專利申請,所涉及的技術(shù)內(nèi)容主要是在原研公司或其他國外制藥企業(yè)已有的科研成果基礎(chǔ)上進(jìn)行簡單改進(jìn),例如提供西他列汀中間體的新合成方法、與已知活性成分聯(lián)合制備藥物組合物、西他列汀制劑輔料的替換等,這些專利申請技術(shù)含量有限,導(dǎo)致授權(quán)率偏低,因而也無法真正起到防止他人壟斷市場的目的。

    對于我國制藥企業(yè)而言,不僅需要關(guān)注銷售市場,更需要關(guān)注專利技術(shù)市場,及時(shí)提前關(guān)注相關(guān)信息將有利于構(gòu)筑自己的專利戰(zhàn)略。專利申請策略運(yùn)用得成功與否,會直接決定產(chǎn)品能否在市場競爭中占據(jù)長期的優(yōu)勢地位。深入分析原研公司的基本專利,并通過針對組合物、晶型、制備方法等專利申請形成外圍專利防線,不僅可以有效阻止原研公司的壟斷,而且可以為其后可能的市場爭取足夠的研究時(shí)間。此外,國內(nèi)的仿制藥、原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極關(guān)注國外相關(guān)專利進(jìn)展和相關(guān) PCT 專利申請,尤其需要關(guān)注這些專利申請的狀態(tài)及其是否進(jìn)入了中國國家階段,這將有助于制定本企業(yè)的相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)策略和專利保護(hù)戰(zhàn)略。最后,對于未授權(quán)而正處于實(shí)審階段的申請,國內(nèi)藥企在此期間可根據(jù)相關(guān)規(guī)定提出公眾意見,盡可能在復(fù)審或司法程序前將競爭方的保護(hù)范圍縮小,以保證自身的市場地位。目前,我國制藥企業(yè)與發(fā)達(dá)國家的制藥企業(yè)相比,在基礎(chǔ)研究投入、研發(fā)水平以及自主知識產(chǎn)權(quán)藥品的擁有量上都存在比較大的差距。對于制藥企業(yè)來說,開發(fā)全新的分子實(shí)體藥物是一個(gè)漫長的過程,需要大量的藥效和安全性試驗(yàn),開發(fā)周期長且投資額大。但是,國內(nèi)相關(guān)企業(yè)要想在競爭中取得先機(jī),就必然要面對上述困難,要主動實(shí)施專利進(jìn)攻戰(zhàn)略,力爭取得基本化合物的專利保護(hù)。在這方面,山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司為國內(nèi)制藥企業(yè)作出了很好的示范,該公司在現(xiàn)有技術(shù) DPP-IV抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良和優(yōu)化,制備了多種具有新結(jié)構(gòu)且治療糖尿病效果顯著的新型 DPP-IV 抑制劑,所申請的 4 件發(fā)明專利(CN200810145063、CN200810145064、CN200810145065、CN200810145066)先后被授予專利權(quán),從而在后續(xù)的市場競爭中占據(jù)了有利先機(jī)。

    綜上,希望國內(nèi)相關(guān)企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)密切關(guān)注專利技術(shù)的進(jìn)展,充分利用現(xiàn)有技術(shù),大力進(jìn)行自主創(chuàng)新,力爭開發(fā)出具備自主知識產(chǎn)權(quán)的活性藥物分子,同時(shí)形成保護(hù)嚴(yán)密的專利網(wǎng),進(jìn)而保證自身在市場競爭中擁有核心競爭力。

    [1]Zhang LH, Wang LL, Li S. Progress in the pharmacological effects and mechanisms of DPP-IV inhibitors. Chin J New Drugs, 2009,18(11):1000-1004. (in Chinese)

    張立宏, 王莉莉, 李松. 二肽基肽酶-IV抑制劑藥理學(xué)作用及機(jī)制的研究進(jìn)展. 中國新藥雜志, 2009, 18(11):1000-1004.

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    10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.03.017

    100190 北京,國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥生物部

    呂飛,Email:lvfei@sipo.gov.cn

    2015-02-02

    *同為第一作者

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