鹽酸吡咯列酮固體分散體的制備及體外溶出度研究

王 潔 金 剛 薛健飛 展瑞巖

（吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022）

鹽酸吡咯列酮固體分散體的制備及體外溶出度研究

王 潔 金 剛 薛健飛 展瑞巖

（吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022）

目的：采用冷凍干燥法制鹽酸吡格列酮(Pioglitazone Hydrochloride, PGH)速釋固體分散體（SD）來提高其體外溶出度。方法：將PGH與載體及酸性調(diào)節(jié)劑制備成固體分散體，通過測(cè)定藥物的體外溶出度，來選擇最優(yōu)輔料及比例，結(jié)果：當(dāng)以羥丙甲基纖維素（HPMC）為載體，酒石酸（TA）為酸性調(diào)節(jié)劑，且 PGH：HPMC：TA=1：1：10%時(shí)藥物呈現(xiàn)了很好的水溶性。在2h內(nèi)累積溶出度可達(dá)65%以上，溶出速率顯著提高。

鹽酸吡咯列酮；固體分散體；體外溶出度

鹽酸吡格列酮是治療II型糖尿病藥[1]。但是由于它水溶性較差，嚴(yán)重影響了藥物的體內(nèi)吸收和生物利用度。一般難溶性藥物的口服生物利用度較低，提高藥物的溶出度是改善其生物利用度的有效途徑。固體分散體（solid dispersion，SD）是將難溶性藥物高度分散在水溶性載體材料中，藥物以分子、無定形或微晶狀態(tài)分散存在，利于提高藥物的溶出度[2-4]。微環(huán)境pH（microenvironment pH，pHM）調(diào)控技術(shù)是指通過在處方中加入一定量的pHM調(diào)節(jié)劑（有機(jī)酸或堿化劑） 對(duì)pHM進(jìn)行調(diào)控，使藥物按預(yù)設(shè)模式釋放，而和環(huán)境pH 無關(guān)，是一種增加藥物溶出度的有效手段[5,6]。本研究通過將固體分散技術(shù)及pHM調(diào)控技術(shù)聯(lián)合使用的方式來提高難溶性藥物鹽酸吡咯列酮的體外溶出度。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

FD5-2.5冷凍干燥機(jī)（西盟國(guó)際集團(tuán)）；UV-752N紫外分光光度計(jì)（上海申光儀器儀表有限公司）；TGL-20M高速冷凍離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司）；RCZ-6B2溶出度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；SHJ-4數(shù)顯磁力攪拌水浴鍋（常州賽普實(shí)驗(yàn)儀器廠）。

鹽酸吡咯列酮（華東醫(yī)藥股份有限公司）；羥丙甲基纖維素（上海晶純生化科技股份有限公司）；聚乙二醇（PEG）（國(guó)際特品公司）；聚乙烯吡咯烷酮k30（PVPk30）（上海源葉生物科技有限公司）；酒石酸（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；甲醇為分析純。

1.2實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1載體及酸性調(diào)節(jié)劑的選擇

配制1%（w/v）的HPMC、PEG6000、PEG4000、PVPk30及TA的水溶液（10mL），放入離心管中，將 1g原料藥分別加入到上述水溶液及無輔料的蒸餾水中，密封后水浴振蕩24h，離心取上清液用甲醇稀釋定容后測(cè)吸光度。選取可以提高原料藥溶解度的載體及酸性調(diào)節(jié)劑。

1.2.2鹽酸吡咯列酮固體分散體的制備工藝

精密稱取300mg PGH原料藥，用適量甲醇超聲充分溶解后，再將300mg載體及60mg酸性調(diào)節(jié)劑用適量蒸餾水溶解，將上述兩種溶解完全的溶液進(jìn)行混合，45℃下磁力攪拌2h，除去大部分甲醇及蒸餾水，置超低溫冰箱中迅速冷凍，-56℃下冷凍干燥24h，所得粉末即PGH固體分散體（10份），進(jìn)行篩分后，放入40℃烘箱中進(jìn)一步干燥。

1.2.3物理混合物（PM）的制備

精密稱取PGH原料藥300mg、載體300mg及酸性調(diào)節(jié)劑60mg放入帶蓋離心管中，放置在混勻器上振蕩處理10min，既得與固體分散體同一比例的物理混合物（10份）。

1.2.4體外溶出度的測(cè)定

按藥典標(biāo)準(zhǔn)，分別稱取PGH原料藥、固體分散體及物理混合物粉末（含PGH 30mg），采用槳法進(jìn)行體外溶出度的測(cè)定，以900mL蒸餾水為溶出介質(zhì)，100r/min轉(zhuǎn)速下，分別在5、10、15、30、45、60、90、120min時(shí)取5mL溶液，同時(shí)補(bǔ)充5mL蒸餾水，樣品離心，取上清液用甲醇稀釋定容后測(cè)吸光度。

2 結(jié)果與討論

2.1制備固體分散體載體及酸性調(diào)節(jié)劑的選擇

對(duì)比PGH在蒸餾水及不同輔料水溶液中的溶解度柱形圖（圖1）可以看出，PGH在其他載體水溶液的溶解度都高于藥物在水中的溶解度2.138mg/mL，相對(duì)于PGH在水中的溶解度，在酸性調(diào)節(jié)劑TA水溶液中的溶解度最高，達(dá)到了3.297 mg/mL。因此，確定使用TA作為調(diào)節(jié)藥物溶出時(shí)微環(huán)境pH值的附加劑，并通過PGH分別與各載體制備的SD在水中的溶出度結(jié)果來確定最優(yōu)載體及用量。

圖1　PGH在水中及各輔料水溶液中的溶解度

2.2載體及酸性調(diào)節(jié)劑用量的選擇

從圖 2中的溶出度曲線可以看出，當(dāng)藥物與載體的比例為1∶1時(shí)，2h內(nèi)SD中藥物的溶出度都高于PGH原料藥，PGH原料藥僅能溶出5%，且以HPMC為載體時(shí)最高，累積溶出百分率為PGH原料藥的2倍，故選用HPMC為主要載體來制備SD。

圖2　PGH及PGH分別與不同載體相同比例制備的SD在水中的溶出度

當(dāng)以HPMC為載體時(shí)，從圖3中曲線可以看出，當(dāng)PGH與HPMC的比例為1:1、1:3及1:5時(shí)，2h內(nèi)的累積溶出百分率分別可達(dá)到9%、11%及14%，雖然有遞增趨勢(shì)，但不顯著。以盡可能減少載體使用量為原則，確定1:1為PGH與HPMC的最佳比例。

圖3　含有不同比例HPMC的PGH-HPMC SD在水中的溶出度

如圖4所示，在PGH-HPMC SD中加入不同比例的酸性調(diào)節(jié)劑TA，隨著TA的加入量增加累積溶出百分率逐漸提高，且在添加藥物與載體總量10%的TA后， 2h內(nèi)溶出度達(dá)到了65%以上，顯著提高了藥物的溶出速率，且酸性調(diào)節(jié)劑使用量有一定限制，因此不能無限制增加，進(jìn)而確定該比例為制備PGH速釋SD的最優(yōu)處方。

圖4　含有不同比例TA的PGH-HPMC SD在水中的溶出度

如圖5所示，對(duì)比PGH原料藥、最優(yōu)處方PM及SD的溶出度曲線可以看出，SD中藥物的累積溶出度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原料藥及其PM。進(jìn)而表明在制備SD時(shí)，藥物、載體及酸性調(diào)節(jié)劑之間并不是簡(jiǎn)單的物理混合，而是這三種成分之間產(chǎn)生了一定的相互作用，進(jìn)而提高了藥物的水溶性。

圖5　PGH、最優(yōu)處方的PM及SD在水中的溶出度

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用冷凍干燥法將水難溶性藥物PGH制備成SD后，藥物的溶出速率顯著提高。主要是因?yàn)樗苄暂d體材料及酸性調(diào)節(jié)劑的共同作用，在水溶性載體材料提高難溶性藥物高度分散性的前提下，加入酸性調(diào)節(jié)劑可以改變藥物溶出時(shí)微環(huán)境的pH值，不僅可以進(jìn)一步提高藥物的溶出百分率，還可以減少載體的使用量，降低了成本。如何采用該方法制備的 SD來進(jìn)一步用于制備生物利用度更高的口服固體劑型是今后將要研究的重點(diǎn)。

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Research on the preparation and dissolution rate of the solid dispersion of pioglitazone hydrochloride

Objective: Prepare the solid dispersions of pioglitazone Hydrochloride （PGH） by the freeze-drying method to enhance the dissolution rate of the drug. Methods: The solid dispersions of PGH have been prepared with carrier and acidifier, then chose the optimal materials and the ratio by the dissolution rate data. Conclusion: The dissolution rate improved to the 65% during 2h, when used HPMC as the carriers, TA as the acdifier and the ratio of PGH: HPMC: TA was 1:1:10% in this solid dispersion system. The dissolution rate of the drug has been increased significantly.

Pioglitazone hydrochloride; solid dispersion; in vitro dissolution

R91

A

1008-1151(2015)12-0037-02

2015-11-12

王潔（1986-），女，吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院教師，研究方向?yàn)樗幬飫┬图八籴?、緩控釋制劑等方面的研究?/p>