同等鎮(zhèn)靜深度下應(yīng)用右美托咪定不能降低抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)所需的瑞芬太尼用量

施蕾蕾，陳 正，邵東華

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院麻醉科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

同等鎮(zhèn)靜深度下應(yīng)用右美托咪定不能降低抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)所需的瑞芬太尼用量

施蕾蕾，陳 正，邵東華

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院麻醉科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

目的：以體動(dòng)反應(yīng)為觀察指標(biāo)，觀察相同的鎮(zhèn)靜深度下，右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用是否能降低術(shù)中鎮(zhèn)痛藥的使用量。方法：擬行乳房良性腫瘤切除術(shù)患者90例，隨機(jī)分為3組：對(duì)照組、右美托咪定0.5 μg/kg組（低劑量組）和右美托咪定1.0 μg/kg組（高劑量組），每組30例，分別輸注生理鹽水、右美托咪定0.5和1.0 μg/kg，泵注持續(xù)時(shí)間為10 min，然后分別持續(xù)輸注生理鹽水和右美托咪定0.17、0.33 μg·kg-1·h-1。效應(yīng)室靶控輸注丙泊酚，對(duì)照組、低劑量組和高劑量組初始濃度分別設(shè)定為2.5、1.5和0.5 mg/L，每隔3 min調(diào)節(jié)靶濃度直至患者對(duì)推搖無反應(yīng)（OAA/S評(píng)分=1分），然后效應(yīng)室靶控輸注瑞芬太尼。采用改良Dixon’s序貫法進(jìn)行試驗(yàn)，各組瑞芬太尼初始靶濃度均設(shè)定為2.0 μg/L，相鄰濃度差值為0.2 μg/L，靶控瑞芬太尼3 min后切開乳房皮膚5 cm，觀察患者有無體動(dòng)反應(yīng)。繪制序貫圖，體動(dòng)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成無反應(yīng)的中點(diǎn)對(duì)應(yīng)瑞芬太尼濃度的均值即為瑞芬太尼抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)的半數(shù)有效效應(yīng)室濃度（Ce50）。Ce50組間比較采用t檢驗(yàn)并用Bonferroni法校正，P＜0.016 7為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：對(duì)照組、低劑量組和高劑量組瑞芬太尼抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)的Ce50（95％CI）分別為1.43 ng/mL（1.33～1.53 ng/mL）、1.58 ng/mL（1.43～1.72 ng/mL）和1.53 ng/mL（1.36～1.69 ng/mL），3組間Ce50差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）。結(jié)論：全麻輔助應(yīng)用右美托咪定時(shí)，在相同的鎮(zhèn)靜深度下術(shù)中抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)所需的瑞芬太尼用量沒有降低。

右美托咪定；哌定類；劑量效應(yīng)；應(yīng)激

全身麻醉未用肌松藥時(shí)，體動(dòng)反應(yīng)是可靠的麻醉深度指標(biāo)，在足夠的鎮(zhèn)靜深度下可反映術(shù)中鎮(zhèn)痛藥的需求［4］。本研究擬在丙泊酚全麻中靜脈應(yīng)用右美托咪定，在維持相同的鎮(zhèn)靜深度下以切皮體動(dòng)反應(yīng)為指標(biāo)，觀察術(shù)中瑞芬太尼需求量的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 擇期擬行乳房良性腫瘤切除術(shù)，預(yù)計(jì)手術(shù)切口至少5 cm的患者，年齡20～50歲，ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTRTRC-13003216），患者和家屬均簽署知情同意書。

1.1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) 體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2、心血管疾?。òǜ]性心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯）、神經(jīng)肌肉疾病、近1周服用鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物、酒精成癮、服用抗精神病藥物和對(duì)α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑過敏的患者。

1.1.3 分組 以EXCEL隨機(jī)數(shù)發(fā)生器生成隨機(jī)數(shù)，每個(gè)病例按對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)大小排序等分為3組：對(duì)照組、右美托咪定0.5 μg/kg（低劑量組）和右美托咪定1.0 μg/kg（高劑量組），每組30例。

1.2 OAA/S評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

5分，對(duì)正常語調(diào)的呼名反應(yīng)迅速；4分，對(duì)正常語調(diào)的呼名反應(yīng)冷淡；3分，僅對(duì)大聲或反復(fù)呼名有反應(yīng)；2分，僅對(duì)輕度的推搖肩膀或頭部有反應(yīng)；1分，對(duì)輕度的推搖無反應(yīng)。

1.3 麻醉方法

Sij,i=1,2,3,…,n,j=1,2,3,…,k 表示采用式（5）或（6）計(jì)算的第i 個(gè)用戶到與第j 個(gè)聚類中心的相似度。

所有患者均未術(shù)前用藥，入室后經(jīng)肘靜脈置入18 G留置針，輸注乳酸林格氏液10 mL·kg-1· h-1，鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量5 L/min，使用Datex-Ohmeda S/5監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)血壓、心率、心電圖和脈氧飽和度。將右美托咪定（批號(hào)：13071034，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）稀釋至4 μg/mL。對(duì)照組、低劑量組和高劑量組分別輸注生理鹽水、右美托咪定0.5和1.0 μg/kg，泵注持續(xù)時(shí)間為10 min，然后分別持續(xù)輸注生理鹽水和右美托咪定0.17和0.33 μg·kg-1· h-1。生理鹽水或右美托咪定負(fù)荷量輸注結(jié)束后，用靶控注射泵（思路高CP-600 TCI，內(nèi)嵌Marsh藥代學(xué)參數(shù)）效應(yīng)室靶控丙泊酚（批號(hào)：KM716，意大利AstraZeneca公司），對(duì)照組、低劑量組和高劑量組初始濃度分別設(shè)定為2.5、1.5和0.5 mg/L。每隔3 min待丙泊酚濃度穩(wěn)定后由1名麻醉醫(yī)師在不知分組的情況下進(jìn)行OAA/S評(píng)分。根據(jù)評(píng)分結(jié)果調(diào)節(jié)靶濃度，直至OAA/S評(píng)分=1分。如OAA/S≥3分，丙泊酚靶濃度增加0.5 mg/L，如OAA/S=2分，則靶濃度增加0.2 mg/L。

當(dāng)患者OAA/S評(píng)分=1分時(shí)，用靶控注射泵效應(yīng)室靶控輸注瑞芬太尼（批號(hào)：6131214，湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司）。采用改良Dixon’s序貫法進(jìn)行試驗(yàn)，3組瑞芬太尼初始靶濃度均設(shè)定為2.0 μg/ L，出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)時(shí)，下1例患者上調(diào)1個(gè)濃度梯度，未出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)時(shí)，下1例患者下調(diào)1個(gè)濃度梯度，相鄰濃度差值為0.2 μg/L。靶控3 min待瑞芬太尼濃度穩(wěn)定后，由外科醫(yī)生切開乳房皮膚5 cm，由1名麻醉醫(yī)生在不知分組的情況下觀察患者有無體動(dòng)反應(yīng)。體動(dòng)反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)軀干、四肢或頭頸可見的運(yùn)動(dòng)。

試驗(yàn)中當(dāng)呼吸抑制時(shí)應(yīng)用面罩加壓給氧，如收縮壓＜90 mmHg，則靜脈注射去氧腎上腺素50 μg，心率＜50次/min時(shí)靜注阿托品0.3 mg，必要時(shí)重復(fù)。

試驗(yàn)結(jié)束后根據(jù)手術(shù)方案繼續(xù)手術(shù)，置入喉罩行正壓通氣維持PetCO2于35～40 mmHg，靶控丙泊酚和瑞芬太尼維持麻醉，調(diào)節(jié)瑞芬太尼靶濃度以維持收縮壓≥90 mmHg、心率≥50次/min和無體動(dòng)反應(yīng)，必要時(shí)給予去氧腎上腺素和阿托品?？p皮前停用丙泊酚和瑞芬太尼，靜注芬太尼0.1 mg抑制術(shù)后疼痛，待患者完全清醒后拔出喉罩送麻醉恢復(fù)室。

1.4 觀察指標(biāo)

瑞芬太尼靶濃度、丙泊酚靶濃度、瑞芬太尼靶控前靜注去氧腎上腺素和阿托品的患者數(shù)、達(dá)到OAA/S=1分所需時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。改良Dixon’s序貫法計(jì)算瑞芬太尼抑制體動(dòng)反應(yīng)半數(shù)有效效應(yīng)室靶濃度（Ce50），先繪制序貫圖，找出反應(yīng)轉(zhuǎn)變成無反應(yīng)時(shí)的中點(diǎn)對(duì)應(yīng)的瑞芬太尼靶濃度，然后計(jì)算其均值即為Ce50，并計(jì)算Ce50的95％可信區(qū)間。采用Probit法計(jì)算瑞芬太尼抑制反應(yīng)50％和95％有效效應(yīng)室靶濃度（EC50和EC95）。Ce50、EC50和EC95組間比較采用t檢驗(yàn)，為避免累積Ⅰ類錯(cuò)誤增加，應(yīng)用Bonferroni法校正，將0.05除以兩兩比較的次數(shù)3次后以0.016 7作為比較的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，這樣3次比較后總的Ⅰ類錯(cuò)誤仍能控制在0.05，P＜0.016 7為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料和觀察指標(biāo)比較

3組患者年齡、體質(zhì)量、瑞芬太尼靶控前靜注去氧腎上腺素的患者數(shù)、OAA/S=1分所需時(shí)間、基礎(chǔ)收縮血壓和心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。低劑量組和高劑量組OAA/S=1分所需丙泊酚靶濃度低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），高劑量組OAA/S=1分所需丙泊酚靶濃度低于低劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。高劑量組中瑞芬太尼靶控前靜注阿托品的患者所占比例高于低劑量組和對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組患者一般資料和各觀察值的比較n=30

2.2 組間Ce50、EC50和EC95的比較

改良序貫法計(jì)算各組瑞芬太尼抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)的Ce50（95％CI）分別為1.43 ng/mL（1.33～1.53 ng/mL）、1.58 ng/mL（1.43～1.72 ng/mL）和1.53 ng/mL（1.36～1.69 ng/mL）。Probit法計(jì)算對(duì)照組、低劑量組和高劑量組瑞芬太尼抑制體動(dòng)反應(yīng)的EC50（95％CI）分別為1.37 ng/mL（1.26～1.46 ng/ mL）、1.50 ng/mL（1.35～1.63 ng/mL）和1.49 ng/ mL（1.36～1.60 ng/mL），與改良序貫法計(jì)算結(jié)果相似。對(duì)照組、低劑量組和高劑量組EC95（95％CI）分別為1.58 ng/mL（1.48～2.03 ng/mL）、1.81 ng/ mL（1.66～2.50 ng/mL）和1.76 ng/mL（1.63～2.35 ng/mL）。3組間Ce50、EC50和EC95差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）。見圖1-2。

3 討論

靜脈輸注右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用一直有爭(zhēng)議。動(dòng)物研究表明，靜注右美托咪定能產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，但使用的劑量明顯高于人體所能使用的最大劑量［5-6］。在人體研究右美托咪定的鎮(zhèn)痛效果受到其鎮(zhèn)靜作用的干擾，逐漸提高健康志愿者右美托咪定血藥濃度，能濃度依賴性降低實(shí)驗(yàn)性疼痛的強(qiáng)度，但同時(shí)伴隨著鎮(zhèn)靜深度加深［7］，并且Angst等［8］的研究顯示，即使健康志愿者血漿右美托咪定濃度達(dá)1.23 ng/mL產(chǎn)生深度的鎮(zhèn)靜作用，也未能影響實(shí)驗(yàn)性疼痛的強(qiáng)度和閾值。本研究在排除右美托咪定抗交感和鎮(zhèn)靜作用的前提下，顯示其未能降低抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)所需的鎮(zhèn)痛藥用量，這也表明臨床常用劑量的右美托咪定缺乏明顯鎮(zhèn)痛作用。

圖1 各組瑞芬太尼靶濃度序貫變化

圖2 對(duì)照組、低劑量組和高劑量組瑞芬太尼抑制切皮體動(dòng)反應(yīng)量效關(guān)系曲線

與既往研究相似［9］，右美托咪定抗交感和增加迷走神經(jīng)張力作用會(huì)增加全麻誘導(dǎo)過程中心動(dòng)過緩的發(fā)生率，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用阿托品治療。本研究中右美托咪定未增加升壓藥的使用，原因可能是一方面泵注右美托咪定對(duì)血壓具有雙相作用，其作用于外周α2腎上腺素能受體從而收縮外周血管升高血壓，另一方面能減少誘導(dǎo)所需的丙泊酚用量。

本研究的不足之處為未能使用靶控輸注右美托咪定的方法來維持恒定的右美托咪定血藥濃度。但目前國(guó)內(nèi)沒有右美托咪定靶控輸注泵，我們根據(jù)右美托咪定說明書，分別輸注負(fù)荷量0.5和1.0 μg/ kg，持續(xù)10 min，然后持續(xù)輸注右美托咪定0.17和0.33 μg·kg-1·h-1，血漿濃度能維持0.3和0.6 ng/mL，因此減少了在觀察體動(dòng)反應(yīng)時(shí)組內(nèi)不同患者血藥濃度不同對(duì)結(jié)果的影響。

綜上所述，全身麻醉輔助應(yīng)用右美托咪定時(shí)，在維持相同的鎮(zhèn)靜深度下術(shù)中抑制體動(dòng)反應(yīng)所需鎮(zhèn)痛藥用量沒有降低。目前在臨床麻醉中常需使用肌松藥來滿足手術(shù)需要，術(shù)中血壓和心率等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)仍是常用的反映手術(shù)應(yīng)激大小的指標(biāo)，因右美托咪定的抗交感作用使術(shù)中鎮(zhèn)痛藥用量降低，盡管能維持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，但鎮(zhèn)痛藥使用減少后機(jī)體其他應(yīng)激指標(biāo)的變化仍有待研究。

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Systemic dexmedetomidine does not attenuate remifentanil requirements for inhibiting body movement at the similar sedative depth in propofol anaesthesia

SHI Lei-iei，CHEN Zheng，SHA0 Dong-hua
（Department of Anaesthesio1ogy，the Affi1iated Peop1e′s Hospita1 of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212002，China）

Objective：To observe the effect of ana1gesic action of dexmedetomidine（DEX）on perioperative opioid requirement using body movement as observation indicator at the simi1ar sedative depth in propofo1 anaesthesia.Methods：Ninety patients were random1y a11ocated to one of three groups：contro1 group（group D0），0.5 μg/kg DEX group（group D1）and 1.0 μg/kgDEX group（group D2）.Sa1ine and DEX 0.5 and 1.0 μg/kg were administrated intravenous1y for 10 minutes，fo11owed by sa1ine and dexmedetomidine at infusion rates of 0.17 and 0.33 μg/（kg·h），in D0，D1 and D2 group，respective1y.After DEX and sa1ine administration，patients received effect-site target-contro11ed infusion of propofo1.Initia11y，the effect-site concentrations were set at 2.5，1.5 and 0.5 g/mL in D0，D1 and D2 group，respective1y. These were increased every 3 min unti1 OAA/S score reached to 1.When OAA/S=1，an effect-site contro11ed infusion of remifentani1 started.The concentration of remifentani1 b1unting body movement in response to skin incision in 50％of patients（Ce50）was determined using a modified Dixon′s sequentia1 up-and-down method.The concentration of remifentani1 given to the patient was determined according to the response of the preceding patient.In a11 three groups，the initia1 concentration of remifentani1 was set at 2.0 ng/mL and the test space was 0.2 ng/mL.Three minutes fo11owing remifentani1 administration，a 5 cm incision wasmade by surgeon.Movement was defined as visib1e movement of body，1imbs，head or neck.The Ce50（with 95％CI）of remifentani1 was defined as the average of mid-point concentration of a11 independent pairs of patients who showed a cross-over from‘movement’to‘no movement’.The comparison of Ce50was performed using a Student′s t test with Bonferroni correction.The significance 1eve1 for this ana1ysis was set at 0.0167.Results：The Ce50（95％CI）of remifentani1 b1unting body movement were 1.43 ng/mL（1.33-1. 53 ng/mL），1.58 ng/mL（1.43-1.72 ng/mL）and 1.53 ng/mL（1.36-1.69 ng/mL）in D0，D1 and D2 group，respective1y.There was no significant differences in Ce50between groups（P＞0.0167）.Conclusion：Adjunctive dexmedetomidine does not attenuate remifentani1 requirements for inhibiting body movement at the simi1ar sedative depth in genera1 anaesthesia.

dexmedetomidine；piperidines；dose-response re1ationship；stress

R971.2

A

1671-7783（2015）06-0491-04

10.13312/j.issn.1671-7783.y150194

2015-09-06 ［編輯］ 陳海林

施蕾蕾（1984—），女，江蘇響水人，主治醫(yī)師，主要從事臨床麻醉學(xué)研究。