丙型肝炎病毒NS5A抑制劑的3D-QSAR研究

孟令鑫，劉蒙蒙，王遠(yuǎn)強(qiáng)，林治華，2（重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院，重慶400054；2.重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，重慶400044）

丙型肝炎病毒NS5A抑制劑的3D-QSAR研究

孟令鑫1，劉蒙蒙1，王遠(yuǎn)強(qiáng)1，林治華1，2
（1重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院，重慶400054；2.重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，重慶400044）

丙型病毒性肝炎感染是輸血后肝炎的主要病因之一。NS5A蛋白的小分子抑制劑顯示出很強(qiáng)的體外抑制病毒生長(zhǎng)的活性，并且初步的臨床評(píng)價(jià)也證實(shí)了NS5A抑制劑能很好地抑制體內(nèi)丙型肝炎病毒的生長(zhǎng)。因此，研發(fā)高效的NS5A小分子抑制劑為治療丙型肝炎提供了新的策略。進(jìn)行了daclatasvir丙型肝炎病毒NS5A復(fù)制抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）研究，通過(guò)SYBYL-X 2.1.1分子模擬軟件系統(tǒng)搜尋方法搜尋出化合物的最低能量構(gòu)象，然后在Triops力場(chǎng)中用共軛梯度最小化進(jìn)行優(yōu)化。應(yīng)用比較分子力場(chǎng)分析（CoMFA）和比較分子相似性指數(shù)分析（CoMSIA）進(jìn)行分子活性構(gòu)象的選擇、分子疊合、建立空間場(chǎng)范圍以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。用22個(gè)衍生物作為訓(xùn)練集建立模型，用6個(gè)衍生物作為測(cè)試集來(lái)驗(yàn)證模型的優(yōu)劣。結(jié)果表明：CoMFA模的交叉相互驗(yàn)證系數(shù)q2=0.578，回歸系數(shù)r2=0.939，CoMSIA模型的q2=0.584，r2=0.968。這些結(jié)論為丙型肝炎病毒NS5A復(fù)合體抑制劑的藥物設(shè)計(jì)和篩選提供了理論依據(jù)。

丙型肝炎病毒NS5A抑制劑；三維定量構(gòu)效關(guān)系；比較分子場(chǎng)方法；比較分子相似性指數(shù)分析法

HCV是主要的人類病原體，全球感染人數(shù)約1.7億，是人免疫缺陷病毒I型感染人數(shù)的5倍［1］。這些HCV感染個(gè)體中的相當(dāng)一部分會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌［3］。對(duì)HCV生命周期［2］的探討使我們得以研究針對(duì)不同病毒復(fù)制階段直接作用的抗病毒藥物。很多新型抗病毒藥物，如NS3/4A蛋白酶抑制劑、核苷（酸）類似物和非核苷類抑制劑，以及NS5A抑制劑均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段［4］。丙型肝炎病毒NS5A復(fù)制抑制劑是可用于治療HCV感染患者的化合物，可選擇性地抑制HCV病毒的復(fù)制［5］。目前治療HCV的標(biāo)準(zhǔn)方法為使用聚乙二醇化-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合療法，目前該方法在達(dá)到持續(xù)病毒響應(yīng)上沒(méi)有理想的成功率，且會(huì)引起多種副作用［6］。因此，對(duì)開(kāi)發(fā)解決當(dāng)下這種醫(yī)學(xué)需要的有效療法是十分必要的。

比較分子場(chǎng)分析方法（CoMFA）原理：如果作用在一個(gè)受體上的是一組相似的化合物，并且作用方式相同，那么這組化合物的生物活性就由每個(gè)化合物周圍分子場(chǎng)的差別來(lái)決定，這種分子場(chǎng)可以顯示出受體與藥物分子之間非鍵的相互作用特點(diǎn)。本文根據(jù)合理的重疊規(guī)則，將已經(jīng)確立好的研究體系中各個(gè)化合物的藥效構(gòu)象重疊在一個(gè)空間網(wǎng)格上，這個(gè)空間網(wǎng)格將包容全部的化合物分子；使用一個(gè)探針原子，利用其在網(wǎng)格中移動(dòng)的一定步長(zhǎng)，計(jì)算在化合物構(gòu)象式與每個(gè)點(diǎn)之間的靜電勢(shì)、疏水性和立體阻障作用；利用偏最小二乘法（partial least square，PLS）來(lái)確定區(qū)分被研究化合物活性的最少網(wǎng)格點(diǎn)（以障疏水性、靜電勢(shì)、立體阻相互之間的作用來(lái)表示），即得出3D-QASR；作出CoMFA系數(shù)圖，根據(jù)系數(shù)圖上的圖像特征分析出哪些地方其場(chǎng)強(qiáng)弱對(duì)被研究化合物的生物活性影響最大，并以此為據(jù)，設(shè)計(jì)出具有更強(qiáng)生物活性的新化合物。而比較分子相似因子分析方法（COMSIA）與CoMFA方法最大的區(qū)別是分子場(chǎng)的能量函數(shù)采用的是與距離有關(guān)的高斯函數(shù)。在CoMSIA方法中，以化合物的立體場(chǎng)、疏水場(chǎng)、靜電場(chǎng)和氫鍵場(chǎng)表示其分子特征，其中氫鍵場(chǎng)可分為氫鍵的給予體和氫鍵的受體兩種。這種與距離有關(guān)的高斯函數(shù)彌補(bǔ)了CoMFA方法中只由靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)的函數(shù)表達(dá)的缺陷。

本實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)運(yùn)用sybyl 2.1軟件將分子優(yōu)化，獲取了分子最優(yōu)的疊合構(gòu)象，并且通過(guò)比較分子場(chǎng)分析（CoMFA）建模，通過(guò)比較分子相似性指數(shù)分析（CoMSIA）考察模型的合理性。這些模型通過(guò)22個(gè)具有生物活性的化合物作為訓(xùn)練集來(lái)預(yù)測(cè)作為測(cè)試集的6個(gè)衍生物，從而驗(yàn)證模型的有效性，預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值能較好吻合會(huì)使模型具有強(qiáng)大的說(shuō)服力。

1　研究方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源

該化合物（見(jiàn)表1）的基本骨架結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，從28個(gè)化合物中抽取6個(gè)作為預(yù)測(cè)集（含“*”號(hào)），余下22個(gè)作為訓(xùn)練集。以訓(xùn)練集建立3D-QSAR模型，并對(duì)預(yù)測(cè)集中化合物活性進(jìn)行預(yù)測(cè)［7］，進(jìn)而檢驗(yàn)所建模型的可靠性與預(yù)測(cè)能力。在CoMFA分析中這28個(gè)化合物以半最大效應(yīng)制濃度（EC50）表示，實(shí)驗(yàn)值見(jiàn)表1。

表1　目標(biāo)化合物（1-28）的結(jié)構(gòu)與活性

1.2生物活性分子構(gòu)象的優(yōu)化

本文研究的丙型肝炎病毒NS5A復(fù)制抑制劑的結(jié)構(gòu)通式如圖1所示。建立分子定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）的重要步驟之一就是化合物活性構(gòu)象的確定［8］。本文選用Tripos力場(chǎng)MMFF94電荷將28個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，將最大重復(fù)次數(shù)增加到1 000，Gradient［21-23］減到0.005，從而得到各分子的優(yōu)化構(gòu)象，進(jìn)而在3D定量構(gòu)效關(guān)系中建立模型以進(jìn)行研究分析。

圖1　化合物的結(jié)構(gòu)通式

1.3分子疊合

構(gòu)象分子的疊合在3D-QSAR中是一個(gè)至關(guān)重要的步驟［9］。本文采用了將原子疊合的方式，即以生物活性最高的14號(hào)化合物作為模板分子，將各個(gè)分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，得到了32個(gè)疊合位點(diǎn)，然后將分子中有相同原子特征的骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行疊合。28個(gè)化合物分子的疊合如圖2所示。

圖2　目標(biāo)化合物的疊合圖

1.4CoMFA模型的建立

采用SYBYL軟件的QSAR模塊進(jìn)行分析。將上述疊加好的活性構(gòu)象分子置于SYBYL/CoMFA自動(dòng)生成的作用區(qū)域中。首先用PLS方法進(jìn)行l(wèi)eave-one-out（LOO）交互驗(yàn)證，從而計(jì)算出所建立模型的最佳主成份數(shù)（n）和交叉驗(yàn)證的回歸系數(shù)［10］。一般認(rèn)為，交叉驗(yàn)證系數(shù)q2值大于0.5時(shí)，所建立的模型就有較可靠的預(yù)測(cè)能力［11］。然后再利用非交叉驗(yàn)證法對(duì)其進(jìn)行回歸計(jì)算，從而得到較好的CoMFA模型［12］。

1.5CoMSIA模型的建立

對(duì)于CoMSIA模型的建立，選取靜電場(chǎng)（E）、立體場(chǎng)（S）、疏水場(chǎng)（H）、氫鍵受體場(chǎng)（A）和氫鍵供體場(chǎng)（D）來(lái)考慮受體與化合物之間的影響［13］。首先將全部5種場(chǎng)考慮用于建立CoMSIA模型，若所得到的計(jì)算結(jié)果中q2并不理想，即沒(méi)有很好的預(yù)測(cè)能力，則選擇通過(guò)對(duì)各種場(chǎng)組合的計(jì)算來(lái)獲得具有較好交叉驗(yàn)證系數(shù)的分子場(chǎng)［14］。對(duì)于最佳的CoMSIA結(jié)果，交叉驗(yàn)證采用leave-one-out（LO0）得到最佳組分?jǐn)?shù)和交叉驗(yàn)證的回歸系數(shù)。然后進(jìn)行非交叉驗(yàn)證，建立CoMSIA模型［15］。

2　結(jié)果與討論

2.1統(tǒng)計(jì)結(jié)果

在CoMSIA模型的建立中，由于當(dāng)把全部5種場(chǎng)考慮進(jìn)去后所得到的q2大于0.5時(shí)才具有很好的預(yù)測(cè)能力，因此選擇通過(guò)分別對(duì)各種場(chǎng)的組合進(jìn)行計(jì)算來(lái)獲得具有較好交叉驗(yàn)證系數(shù)的分子場(chǎng)。表2為其中一組活性的組合對(duì)CoMSIA和CoMFA結(jié)果的影響。最佳分子場(chǎng)組合為立體場(chǎng)（S）、靜電場(chǎng)（E）、疏水場(chǎng)（H）、氫鍵受體場(chǎng)（A）和氫鍵供體場(chǎng)（D）［16］。

表3顯示了CoMFA和CoMSIA的3D-QSAR模型的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。在CoMSIA當(dāng)中，只考慮了立體場(chǎng)（S）、靜電場(chǎng)（E）、氫鍵受體場(chǎng)（A）和氫鍵供體場(chǎng)（D）的貢獻(xiàn)，所得交叉驗(yàn)證系數(shù)較為滿意［17］（q2=0.584，R2=0.968，F(xiàn)=46.813，最佳組分?jǐn)?shù)為2）。

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，CoMFA和CoMSIA方法都能對(duì)該系列化合物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系給出較好相關(guān)模型［18］。CoMFA所得q2值比CoMSIA略低，CoMSIA的最佳組分?jǐn)?shù)比相應(yīng)CoMFA結(jié)果大，CoMFA模型考慮了靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)的貢獻(xiàn)，而CoMSIA則考慮了立體場(chǎng)（S）、靜電場(chǎng)（E）、氫鍵受體場(chǎng)（A）和氫鍵供體場(chǎng)的貢獻(xiàn)［19］。從表4來(lái)看，除了個(gè)別化合物，兩種模型對(duì)于訓(xùn)練集和測(cè)試集中化合物的活性預(yù)測(cè)還是比較準(zhǔn)的。

表2　各種分子場(chǎng)的組合對(duì)CoMSIA和CoMFA結(jié)果的影響

表3　CoMFA和CoMSIA的3D-QSAR模型的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表4　目標(biāo)化合物的活性

2.2QSAR模型的驗(yàn)證

結(jié)合CoMFA和CoMSIA進(jìn)行3D-QSAR研究有助于得到更為可靠的預(yù)測(cè)模型［20］。在本研究中，最佳CoMFA模型和CoMSIA模型的R2值分別為0.939和0.968，CoMSIA的R2值要略高于CoMFA。用此CoMFA和CoMSIA模型來(lái)驗(yàn)證其穩(wěn)定性和可預(yù)測(cè)性。先預(yù)測(cè)了22個(gè)訓(xùn)練集化合物，然后把沒(méi)有進(jìn)行預(yù)測(cè)的6個(gè)測(cè)試集化合物放入已經(jīng)建好的模型中進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而對(duì)建立好的模型進(jìn)行驗(yàn)證。表4中列出了28個(gè)化合物在CoMFA和CoMSIA模型中活性的預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值。在建立好的模型中，所有化合物的預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值的活性相關(guān)性表現(xiàn)在圖3中。從實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值的相關(guān)圖中可以看出，建立好的CoMFA和CoMSIA模型都對(duì)化合物有很好的預(yù)測(cè)性，其中CoMSIA模型有著更好的預(yù)測(cè)性。CoMFA模型的相關(guān)圖顯示，所有的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)點(diǎn)并沒(méi)有都集中在趨勢(shì)線上，還是有些分散在趨勢(shì)線兩側(cè)；CoMSIA模型的相關(guān)圖顯示，基本上所有的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)點(diǎn)都集中于趨勢(shì)線。由此可以看出，通過(guò)22個(gè)訓(xùn)練集化合物所建立的3D-QSAR模型有較強(qiáng)的相關(guān)性［23］。利用已經(jīng)建立好的3D-QSAR模型對(duì)沒(méi)有進(jìn)行預(yù)測(cè)的6個(gè)測(cè)試集化合物進(jìn)行活性預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)值也都能靠近趨勢(shì)線且分布在其兩側(cè)，說(shuō)明這個(gè)3D-QSAR模型的預(yù)測(cè)性是比較好的，可以用于預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)中的模板化合物骨架結(jié)構(gòu)相似的分子的生物活性［24］。

2.3三維等值線圖

通過(guò)CoMFA的一系列計(jì)算，可以很明顯地看到分子在包括靜電場(chǎng)、立體場(chǎng)在內(nèi)的各種場(chǎng)性質(zhì)條件下生物活性的影響。疊合分子不同性質(zhì)的等值空間區(qū)域由不同顏色的等勢(shì)面區(qū)域表示。其中靜電效應(yīng)以藍(lán)色和紅色的區(qū)域來(lái)代表，立體效應(yīng)以黃色和綠色的區(qū)域來(lái)代表［25］。

圖4（見(jiàn)本期封三）為以化合物3為參照分子的CoMFA模型的三維立體場(chǎng)等值線圖，圖4（a）為CoMFA模型的立體等值線圖，圖4（b）為CoMFA模型的靜電場(chǎng)等值線圖。圖4（a）中綠色區(qū)域表示在該區(qū)域中增大取代基的體積，有利于增加化合物的生物活性，在黃色區(qū)域內(nèi)增大立體位阻將使化合物生物活性遞降。圖4（b）中藍(lán)色區(qū)域表示增加帶正電荷基團(tuán)有利于提高化合物的生物活性，而在紅色區(qū)域增加帶負(fù)電荷基團(tuán)可使化合物的生物活性上升［26］。

圖3 3D-QSAR模型中訓(xùn)練集和測(cè)試集EC50的實(shí)驗(yàn)值數(shù)據(jù)和預(yù)測(cè)值數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性

圖5（見(jiàn)本期封三）顯示了以化合物3為參照分子的CoMSIA模型的三維等值線圖。圖5（a）為CoMSIA模型的立體場(chǎng)分布圖；圖5（b）為CoMSIA模型的靜電場(chǎng)分布圖；圖5（c）為CoMSIA模型的氫鍵受體場(chǎng)分布圖；圖5（d）為CoMSIA模型的氫鍵供體場(chǎng)分布圖；圖5（e）為CoMSIA模型的疏水場(chǎng)分布圖。從CoMSIA模型的立體場(chǎng)分布圖可以看出：它與CoMFA的立體場(chǎng)分布圖大致相同，說(shuō)明此模型的立體場(chǎng)等值線分布圖還是比較可靠的，其對(duì)化合物改造的指導(dǎo)作用也是大致相同。例如，從圖5（b）反映的靜電場(chǎng)分布圖上可以看出：在藍(lán)色的區(qū)域加強(qiáng)化合物的正電性，在紅色區(qū)域引入電負(fù)性較大的基團(tuán)有助于提高化合物的生物活性。圖5（c）提供了關(guān)于氫鍵供體場(chǎng)的有關(guān)信息，在藍(lán)綠色空間給化合物引人氫鍵供體的基團(tuán)或原子有利于提高化合物與受體的親和力從而增加其生物活性，而在黃色區(qū)域氫鍵受體場(chǎng)的增加對(duì)提高化合物的活性不利。從圖5（d）顯示的氫鍵受體場(chǎng)分布圖可以看出，在紫色給化合物引入氫鍵受體的基團(tuán)或原子有利于增加化合物與受體的親和力而提高活性，紅色區(qū)域增加氫鍵受體場(chǎng)不利于提高化合物的活性。

3　結(jié)論和展望

本文對(duì)丙型肝炎病毒NS5A復(fù)制抑制劑進(jìn)行了系統(tǒng)的3D-QSAR研究。通過(guò)分子力學(xué)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，選取分子的最低能量構(gòu)象并進(jìn)行了分子疊合。基于LOO法建立了在三維水平上的定量關(guān)系模型，其CoMFA的交互驗(yàn)證系數(shù)q2=0.578，傳統(tǒng)的相關(guān)系數(shù)R2=0.939，CoMSIA的交互驗(yàn)證系數(shù)q2=0.584，傳統(tǒng)的相關(guān)系數(shù)R2=0.968。利用此模型對(duì)6個(gè)化合物進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值非常吻合，表明所建模型具有良好的穩(wěn)定性及預(yù)測(cè)能力。根據(jù)CoMFA和CoMSIA的三維等值線圖，解釋了化合物中各位置上取代基對(duì)化合物活性的影響，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)、合成高活性的標(biāo)題化合物提供一定的理論依據(jù)。

查閱相關(guān)文獻(xiàn)與數(shù)據(jù)庫(kù)Reaxys后，以活性最高的模板骨架分子14號(hào)為例，筆者設(shè)計(jì)了其合成路線，見(jiàn)圖6和7。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中也有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步研究和探討：QSAR研究需要以大量高質(zhì)量的活性數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，而由于實(shí)驗(yàn)條件和方法的差異，不同來(lái)源的數(shù)據(jù)可比性差，往往不能綜合起來(lái)建模?；钚詳?shù)據(jù)樣本量直接影響著模型的好壞，一般認(rèn)為模型訓(xùn)練集的樣本量應(yīng)高于建模參數(shù)個(gè)數(shù)的5倍以上，即至少需要5個(gè)以上樣本的活性數(shù)據(jù)才能建立相對(duì)穩(wěn)健的單參數(shù)模型。此次試驗(yàn)可能會(huì)出現(xiàn)不穩(wěn)定因素。由于化合物的活性通常受到多個(gè)因素的制約，因而建模時(shí)又應(yīng)考察盡量多的相關(guān)結(jié)構(gòu)參數(shù)以獲得高擬合精度和強(qiáng)預(yù)測(cè)能力的模型。雖然數(shù)據(jù)庫(kù)有許多用于QSAR研究的結(jié)構(gòu)參數(shù)，但遠(yuǎn)不能滿足QSAR研究的需要。QSAR方法的研究不會(huì)只是停留在采用一些經(jīng)驗(yàn)參數(shù)定量描述有機(jī)化合物的活性，而是會(huì)向著更加注重模型的理論性、智能化和程序化方向發(fā)展。如何提取出表達(dá)物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)描述符才是QSAR研究的關(guān)鍵。

本文對(duì)丙型肝炎病毒NS5A復(fù)制抑制劑進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系的研究，雖然得到了較好的結(jié)果，但還有待進(jìn)一步深入研究和不斷完善?？偟膩?lái)說(shuō)，丙型肝炎病毒NS5A復(fù)制抑制劑藥物的研究已經(jīng)取得了重大的成果，其構(gòu)效關(guān)系研究還有較廣闊的空間和發(fā)展前景，有效的丙型肝炎病毒NS5A復(fù)制抑制劑進(jìn)入臨床并走進(jìn)市場(chǎng)指日可待。

圖6　14號(hào)模板分子

圖7　合成路線

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（責(zé)任編輯何杰玲）

3D-QSAR Studies of Hepatitis C Virus NS5A Inhibitors

MENG Ling-xin1，LIU Meng-meng1，WANG Yuan-qiang1，LIN Zhi-hua1，2
（1.College of Pharmacy and Biological Engineering，Chongqing University of Technology，Chongqing 400054，China；2.Chemistry and Chemical Engineering，Chongqing University，Chongqing 400044，China）

Viral hepatitis C infection is one of themain causes of the hepatitis after blood transfusion. NS5A protein of smallmolecule inhibitors shows strong activity in inhibiting the growth of the vitro virus，and the preliminary clinical evaluation also confirmed that NS5A inhibitors can inhibit the growth of hepatitis c virus in the body.Therefore，the research and developmentof efficientNS5A smallmolecule inhibitors provides a new strategy for the treatment of hepatitis C.In this study，we investigatedthe daclatasvir hepatitis C virus NS5A inhibitor complex 3D-QSAR，and searched out the lowest energy conformations of compounds through SYBLE-X 2.1.1 molecularmodeling software system search method，and then Triops force field conjugate gradientminimization optimization.Comparative Molecular Field Analysis（CoMFA）and Comparative Molecular Similarity Indices Analysis（CoMSIA）were used to havemolecular active conformation selection，molecular alignment，as well as the establishmentof spatial statistics field range.In this experiment，taking 22 derivatives as the training set to build themodel，themerits of the model was validated with 6 derivatives as a test set.Results show that Cross CoMFA model's mutual authentication factor q2=0.578，and the regression coefficient r2=0.939，while CoMSIA model q2=0.584，and the r2=0.968.These conclusions laid a reliable theoretical basis for drug design and screening of hepatitis C virus NS5A complex inhibitors.

hepatitis C virus NS5A；3D-QSAR；CoMFA；CoMSIA

R914.2

A

1674-8425（2015）05-0052-09

10.3969/j.issn.1674-8425（z）.2015.05.010

2015-03-06

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81171508）；重慶市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（CSTC2013JJB10004）；重慶理工大學(xué)研究生創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目（YCX2013222）

孟令鑫（1987—），女，青海西寧人，碩士研究生，主要從事藥物設(shè)計(jì)與合成研究。

孟令鑫，劉蒙蒙，王遠(yuǎn)強(qiáng)，等.丙型肝炎病毒NS5A抑制劑的3D-QSAR研究［J］.重慶理工大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2015（5）：52-60.

format：MENG Ling-xin，LIUMeng-meng，WANG Yuan-qiang，etal.3D-QSAR Studies of Hepatitis CVirus NS5A Inhibitors［J］.Journal of Chongqing University of Technology：Natural Science，2015（5）：52-60.