認(rèn)識糖尿病前期的表型

李小英

上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

認(rèn)識糖尿病前期的表型

Understanding Phenotypes of Prediabetes: Essential to Influencing Progression to Type 2 Diabetes

李小英

上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

李小英 博士生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科教授、主任醫(yī)師，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所副所長；上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人；中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常委，上海市糖尿病學(xué)會副主任委員；Journal of Diabetes副主編，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》編委；在JCI、Diabetes、Gastroenterology、Gut、JCEM、Journal of Hepatology、Cancer Research等雜志發(fā)表論文82篇，撰寫專著3部。

圖1　脂肪肝、胰腺脂肪細(xì)胞、胰島巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子相互作用

第 51屆EASD的Claude Bernard獎授予德國蒂賓根大學(xué)Hans-Ulrich Haring教授。大量研究表明，機(jī)體隨著胰島素敏感性的降低，胰島β細(xì)胞代償性分泌胰島素減少，血糖逐漸增高，從糖尿病前期，發(fā)展為糖尿病。Haring教授詳盡地分析了胰島β細(xì)胞、脂肪、肌肉、肝臟和中樞幾方面在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用。Haring教授領(lǐng)銜的蒂賓根家庭研究（TUEF研究），收集了3000例有家族史或空腹血糖受損的糖尿病高風(fēng)險人群，對其中358例受試者進(jìn)行了為期一年的生活方式干預(yù)（TULIP研究），之后繼續(xù)隨訪8年。結(jié)果顯示，基線胰島素分泌較好的受試者，8年后葡萄糖耐量顯著好于基線胰島素分泌不足的受試者［1］。通過對其中1013例TUEF研究參與者的胰島素分泌基因研究，發(fā)現(xiàn)攜帶易感基因位點較多者其胰島素分泌顯著低于攜帶易感基因較少者［2］。攜帶TCF7L2 SNP rs7903146易感位點，胰島β細(xì)胞對腸促胰素的反應(yīng)明顯降低，C肽分泌也顯著減少。體脂分布研究發(fā)現(xiàn)，代謝非健康肥胖（MUHO）者，常常伴有脂肪肝，肝臟分泌的Fetuin A增多，作用在外周胰島素敏感組織，通過TLR-4負(fù)調(diào)控胰島素敏感性［3］。代謝健康肥胖個體常常不伴有脂肪肝。還有一種特殊類型的脂肪肝，比如PNPLA3基因突變所致的脂肪肝，肝內(nèi)脂質(zhì)沉積的種類與肥胖相關(guān)的脂肪肝不同，不引起全身的代謝紊亂。Haring教授，采用核磁共振波譜（MRS）方法，在糖耐量受損個體，觀察到胰腺脂肪含量與胰島素/C肽分泌呈負(fù)相關(guān)，在胰島周圍出現(xiàn)脂肪細(xì)胞和CD68陽性的巨噬細(xì)胞［4］。采用Fetuin A體外處理血管周圍脂肪細(xì)胞，其產(chǎn)生IL-6、IL-8和MCP-1明顯增多。因此，Haring教授提出脂肪肝、胰腺脂肪細(xì)胞和炎癥共同作用，影響胰島β細(xì)胞功能（圖1）。

骨骼肌在運動介導(dǎo)的代謝獲益中起到關(guān)鍵作用。然而，運動獲益存在個體差異。Haring教授的研究發(fā)現(xiàn)，運動獲益較大者，骨骼肌中PGC-1α表達(dá)顯著增加。運動獲益不顯著個體，骨骼肌中TGF-β增加，從而抑制了PGC-1α的表達(dá)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗通常認(rèn)為是全身胰島素抵抗的一部分，發(fā)生在周圍胰島素抵抗之后。然而，Haring教授的研究認(rèn)為，中樞胰島素抵抗可以在全身胰島素抵抗之前出現(xiàn)。并且提出2型糖尿病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的新觀念（圖2）。

圖2　門冬胰島素50與人胰島素50R降糖療效對比

1 Stefan N， Sun Q， Fritsche A， et al. Impact of the Adipokine Adiponectin and the Hepatokine Fetuin-A on the Development of Type 2 Diabetes： Prospective Cohort- and Cross-Sectional Phenotyping Studies. PlosOne，2014，9：e92238.

2 Friedrich B， Weyrich P， Stancáková A， et al. Variance of the SGK1 gene is associated with insulin secretion in different European populations： results from the TUEF， EUGENE2，and METSIM studies. PLoS One，2008，3：e3506.

3 Stefan N， H ring HU. Circulating fetuin-A and free fatty acids interact to predict insulin resistance in humans. Nat Med，2013，19：394-395.

4 Hennige AM， Ranta F， Heinzelmann I， et al. Overexpression of kinase-negative protein kinase Cdelta in pancreatic beta-cells protects mice from diet-induced glucose intolerance and beta-cell dysfunction. Diabetes，2010，59：119-127.

EASD 2015年年會獲獎?wù)呔蕡蟾妫ǘ狹inkowski獎

Minkowski獎旨在獎勵對增進(jìn)糖尿病知識做出貢獻(xiàn)的中青年研究者，獲獎?wù)咭竽挲g不超過45歲。

Oskar Minkowski：以糖尿病研究最為著名的科學(xué)家，其劃時代的研究是發(fā)現(xiàn)移除狗的胰腺會誘導(dǎo)糖尿病，他還是數(shù)學(xué)家Hermann Minkowski的哥哥，天體物理學(xué)家Rudolph Minkowski的父親。

2015 Minkowski獎獲得者M(jìn)atthias Blüher（DE）

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.10.001