芬太尼透皮貼劑或嗎啡緩釋片治療中重度癌痛的系統(tǒng)評價(jià)

陳路佳，唐榕，向帆，胡文利，盧海波，胡正波

（中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川成都610021）

芬太尼透皮貼劑或嗎啡緩釋片治療中重度癌痛的系統(tǒng)評價(jià)

陳路佳，唐榕，向帆，胡文利，盧海波，胡正波

（中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川成都610021）

目的系統(tǒng)評價(jià)芬太尼透皮貼劑或嗎啡緩釋片治療國人中重度癌痛的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國醫(yī)院知識(shí)總庫（CHKD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WANFANG）等相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至2014年7月。由2名數(shù)據(jù)員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選試驗(yàn)，并對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，提取資料；用RevMan 5.16統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入14項(xiàng)RCT共1 440例患者；芬太尼透皮貼劑對疼痛緩解有效率優(yōu)于嗎啡緩釋片［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］；芬太尼透皮貼劑對生活質(zhì)量評分改善優(yōu)于嗎啡緩釋片［MD=-1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］；芬太尼透皮貼劑嗜睡、惡心嘔吐、便秘、頭暈及尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于嗎啡緩釋片，僅瘙癢發(fā)生率顯著高于后者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論芬太尼透皮貼劑在國人中重度癌痛治療中可有效緩解疼痛，改善生活質(zhì)量評分，且安全性良好。

芬太尼透皮貼劑；嗎啡緩釋片；中重度癌痛；隨機(jī)對照試驗(yàn)；系統(tǒng)評價(jià)

癌性疼痛是晚期癌癥患者的主要痛苦之一。芬太尼透皮貼劑與嗎啡緩釋片均屬第三階梯鎮(zhèn)痛藥物，廣泛應(yīng)用于治療中重度癌痛［1-2］。近年來的研究證實(shí)，芬太尼透皮貼劑在安全性方面較其他阿片類藥物更有優(yōu)勢［3-4］。筆者采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法，對芬太尼透皮貼劑與嗎啡緩釋片治療國人中重度癌痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行分析，以了解芬太尼透皮貼劑的有效率與安全性，為臨床治療癌痛提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：RCT，無論是否使用盲法。研究對象：疼痛由癌癥引起且疼痛程度在中級(jí)以上；根據(jù)三階梯原則經(jīng)第一、二階梯治療，疼痛控制不理想且進(jìn)行第三階梯的治療；近4周未進(jìn)行放射治療（簡稱放療）、化學(xué)治療（簡稱化療）等治療；患者對使用阿片類藥物知情同意；臨床資料完整。干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛，72 h更換透皮貼，調(diào)整粘貼部位；對照組患者給予鹽酸嗎啡緩釋片或硫酸嗎啡緩釋片鎮(zhèn)痛，口服30mg，1日2次；根據(jù)實(shí)際鎮(zhèn)痛效果調(diào)整劑量。結(jié)局指標(biāo)：①疼痛緩解有效率，為中度（2度）、明顯（3度）及完全緩解（4度）患者數(shù)占總患者數(shù)的比例；②生活質(zhì)量評分改善；③不良反應(yīng)發(fā)生率；④藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)等。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國醫(yī)院知識(shí)總庫（CHKD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WANFANG）等。各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)限均從創(chuàng)建至2014年7月。檢索詞為芬太尼透皮貼劑、嗎啡緩釋片、中重度癌痛、隨機(jī)、對照等。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，若有分歧，討論解決或與第三方協(xié)助解決。如納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能與原作者取得聯(lián)系獲取資料。納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚參考Cochrane Handbook 5.10［5］的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性6項(xiàng)因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.16統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性。無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時(shí)采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性，則盡量找出異質(zhì)性來源。對于二分變量采用相對危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）表示分析統(tǒng)計(jì)量，對于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%CI表示分析統(tǒng)計(jì)量。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得261篇中文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物試驗(yàn)等后得到文獻(xiàn)69篇，通過閱讀全文再做進(jìn)一步篩選，最終納入14個(gè)中文RCT，共1 440例患者，其中試驗(yàn)組682例，對照組758例。

2.2納入研究的基本特征

納入研究試驗(yàn)特征見表1。14個(gè)試驗(yàn)［6-19］均為RCT，其中1個(gè)試驗(yàn)［19］描述了隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法，其余試驗(yàn)均為隨機(jī)方法；隱藏分組和盲法均未描述，不完整資料偏倚均完整，選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來源均不清楚。2個(gè)試驗(yàn)［9，11］分別包含了對照組為鹽酸嗎啡緩釋片及硫酸嗎啡緩釋片的亞組，故分別統(tǒng)計(jì)。

2.3M eta分析結(jié)果

疼痛緩解有效率：有13個(gè)試驗(yàn)［6-14，16-19］報(bào)道。根據(jù)對照組的干預(yù)措施不同分為2個(gè)亞組，各亞組異質(zhì)性分析P＞0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。芬太尼透皮貼劑對比鹽酸嗎啡緩釋片［6，9，11-12，17-19］，試驗(yàn)組疼痛緩解有效率優(yōu)于對照組［OR=1.15，95%CI（0.66，2.00），P=0.61］；芬太尼透皮貼劑對比硫酸嗎啡緩釋片［7-11，13-16］，試驗(yàn)組疼痛緩解有效率優(yōu)于對照組［OR= 1.20，95%CI（0.78，1.83），P=0.41］。結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑對疼痛緩解有效率優(yōu)于嗎啡緩釋片［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］，見圖1。

生活質(zhì)量評分改善：有3個(gè)試驗(yàn)［7，15，16］報(bào)道各亞組異質(zhì)性分析P＜0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。芬太尼透皮貼劑對食欲評分精神狀態(tài)評分改善明顯優(yōu)于嗎啡緩釋片（P＜0.05）；芬太尼透皮貼劑對睡眠評分的改善優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08）。結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑對生活質(zhì)量評分改善優(yōu)于嗎啡緩釋片［MD=1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］，見圖2。

表1　納入研究基本信息

圖1　疼痛緩解有效率的Meta分析

圖2　兩組患者生活質(zhì)量評分改善的Meta分析

不良反應(yīng)發(fā)生率：有14個(gè)試驗(yàn)［6-19］報(bào)道，各亞組異質(zhì)性分析P＞0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。芬太尼透皮貼劑嗜睡［RR=0.60，95%CI（0.43，0.83），P＜0.05］、惡心嘔吐［RR= 0.51，95%CI（0.42，0.62），P＜0.05］、便秘［RR=0.34，95%CI（0.27，0.43），P＜0.05］、頭暈［RR=0.67，95%CI（0.50，0.90），P＜0.05］，尿潴留［RR=0.37，95%CI（0.18，0.76），P＜0.05］。的發(fā)生率均低于嗎啡緩釋片瘙癢的發(fā)生率則高于嗎啡緩釋片［RR=3.84，95%CI（1.93，7.65），P＜0.05］。結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于嗎啡緩釋片［RR=0.53，95%CI（0.47，0.60），P＜0.05］，見圖3。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)：有4個(gè)試驗(yàn)［9，11-13］進(jìn)行了描述性報(bào)道。芬太尼透皮貼劑成本-效果比稍高于嗎啡緩釋片（P＞0.05）。

2.4敏感性分析和發(fā)表偏倚評價(jià)

采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后重新統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行敏感性分析，所有研究在剔除前后分析結(jié)果方面無顯著性差異，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。對疼痛緩解有效率研究進(jìn)行了漏斗圖分析，漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

3　討論

芬太尼透皮貼劑在國人中重度癌痛治療中可有效緩解疼痛，痛疼緩解率與嗎啡緩釋片類似，甚至略優(yōu)于后者。對于生活質(zhì)量評分改善在精神狀態(tài)和食欲改善方面也優(yōu)于嗎啡緩釋片，這也印證了目前兩者均為中重度癌痛治療一線用藥的觀點(diǎn)。

芬太尼透皮貼劑在鎮(zhèn)痛治療過程中，嗜睡、惡心嘔吐、便秘、頭暈及尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于嗎啡緩釋片，僅瘙癢發(fā)生率高于后者。該結(jié)果與芬太尼透皮貼劑的作用機(jī)制有直接關(guān)系，芬太尼通過透皮緩釋給藥系統(tǒng)特殊的微孔緩釋膜滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收。由于給藥不經(jīng)過消化道，故可明顯減少消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、便秘等，而上述不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，常成為患者終止治療的原因。中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)如嗜睡、頭暈和尿潴留等，也因非靜脈全身給藥而減少。值得注意的是，用藥部位皮膚瘙癢，在每72 h更換透皮貼劑時(shí)需改換貼用位置，該不良反應(yīng)可耐受［20-21］。本研究結(jié)果表明，芬太尼透皮貼劑具有良好的安全性，能增加患者的用藥依從性。

本研究結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑可有效緩解疼痛，改善生活質(zhì)量評分，且安全性良好，是用于治療國人中重度癌痛鎮(zhèn)痛安全、有效、經(jīng)濟(jì)的選擇。由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組、減少不完整資料偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚。本結(jié)論尚需要更多大樣本、高質(zhì)量臨床PCT予以證實(shí)。

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圖3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖4　疼痛緩解有效率的倒漏斗圖

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Systematic Review on Fentanyl Transdermal Patches and M orphine Sustained-Release Tablets for Treating M oderate-to-Severe Cancer Pain

Chen Lujia，Tang Rong，Xiang Fan，Hu Wenli，Lu Haibo，Hu Zhengbo
（452 Hospital of PLA，Chengdu，Sichuan，China 610021）

Objective To evaluate the effectiveness and safety of fentanyl transdermal patches and morphine sustained-release tablets for Chinese tumor patients with moderate-to-severe cancer pain.M ethods CNKI，CHKD，CBM，VIP and WF（from their inception to July 2014）were searched for RCTs.Two reviewers independently retrieved RCTs，assessed the methodological quality of included trials，and extracted data.The data analyses was performed by RevMan 5.16.Results Totally 14 RCTs involving 1 440 patients were included.The results of meta-analyses showed that effective rate of analgesia of fentanyl transdermal patches was superior to morphine sustained-release tablets［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］.The improvement of life quality of fentanyl transdermal patches was superior to morphine sustained-release tablet［MD=-1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］.Fentanyl transdermal patches had lower ADR rate on narcolepsy，nausea，vomiting，constipation，dizziness and uroschesis，and higher ADR rate on pruritus（P＜0.05）. Conclusion The results of meta-analyses indicate that fentanyl transdermal patches can relieve pain effectively，improve life quality and has good safety.

fentanyl transdermal patches；morphine sustained-release tablets；moderate-to-severe cancer pain；randomized controlled trial；systematic review

R969.4；R971+.2

A

1006-4931（2015）18-0051-05

陳路佳，在讀碩士研究生，臨床藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）028-86590459（電子信箱）askluke@qq.com；胡正波，副主任藥師，研究方向?yàn)樗幨鹿芾砼c臨床藥學(xué)，（電話）028-86590459（電子信箱）huzhengbo136@sohu.com。

2014-12-18）