• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    絕經后骨質疏松癥的防治研究進展

    2015-10-25 08:40:43夏孟紅張周周
    中國藥業(yè) 2015年18期
    關鍵詞:雙膦酸鹽骨質疏松癥

    夏孟紅,張周周

    (重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院,重慶408400)

    絕經后骨質疏松癥的防治研究進展

    夏孟紅,張周周

    (重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院,重慶408400)

    過去的幾年里,絕經后骨質疏松領域有了一些重要的研究發(fā)現(xiàn)。長期持續(xù)的雙膦酸鹽類藥物治療會提高患者非典型股骨骨折的風險。在骨折高風險的絕經后患者中,特立帕肽和狄諾塞麥聯(lián)合治療組與兩藥分別單用組相比,聯(lián)合治療組患者的骨密度明顯增加。目前,一些治療骨質疏松新的策略正處于不同的研究階段,如組織蛋白酶K抑制劑、重組甲狀旁腺激素。

    絕經后婦女;骨質疏松;預防;治療;進展

    2004年,美國在關于骨健康與骨質疏松癥的報告中指出,骨質疏松癥已經影響了美國800萬女性及200萬男性患者,此外還有約3 400萬人屬于低骨質含量人群[1]。目前,脊椎、髖骨和前臂的骨密度(BMD)可作為骨質疏松癥診斷的金標準,BMD評分T分值(個體與年輕的正常個體BMD均值的標準差值)不高于-2.5即可診斷為骨質疏松[2]。T分值反映了個體發(fā)生骨外傷或脆弱性骨折意外的可能性。2011年,美國預防保健服務工作小組(USPSTF)批準了BMD檢查項目,并將其推薦給絕經后的女性群體[3]。2013年,美國國家骨質疏松癥基金會(NOF)指南建議對所有60周歲及以上的女性進行BMD檢查。BMD檢查能很快篩檢出具有臨床骨折風險的女性,這些風險因素包括體重較輕、之前有過骨折、骨質疏松家族史、酒精攝入過度或長期服用高危藥物(如糖皮質激素)。在此,探討了絕經后女性骨質疏松癥的防治措施,包括通過非藥物措施減少患者的風險因素,以及目前常用藥物的治療效果和可能存在的風險。

    1 非藥物措施

    目前,臨床普遍推薦的用于降低骨折風險的措施包括攝入充足的鈣和維生素D、戒煙、戒酒、參加定期的負重和肌肉強化訓練及對跌倒風險進行評估。

    攝入充足的鈣和維生素D:這是預防和治療骨質疏松的關鍵。婦女健康協(xié)會(WHOI)的最新研究[4]發(fā)現(xiàn),鈣和維生素D的補充能大大降低髖骨骨折的風險[危險比0.65,95%置信區(qū)間(CI)0.44-0.98],且不會引起其他明顯的不良后果??筛鶕€人的喜好來補充鈣和維生素D,目前推薦絕經后女性的鈣攝入量為1 200mg/d[5],如果通過日常的飲食無法獲得所需的攝入量,建議通過其他方式來補充。

    預防跌倒:患者視力不佳、聽力不好、平衡能力差或肌無力都是構成跌倒風險的關鍵因素。目前行之有效的預防跌倒措施包括事先對高風險或視覺受損患者、精神藥物戒斷人員、白內障手術患者進行家庭安全評估,通過運動改善肌肉強度和提高平衡能力訓練(如太極拳訓練),并對低維生素D水平人群進行維生素D的補充[6]。此外,人們應該穿著合適的鞋類,盡量避免使用樓梯、臺階等,從而減少跌倒的風險。

    2 藥物治療

    目前,美國食品藥物管理局(FDA)批準可用于絕經后女性的骨活化藥物見表1。大量的隨機臨床試驗已驗證了這些藥物的應用效果,且提供了骨折復位的大量證據。老年患者可能會有多種疾病共存的情況,基于風險與受益評估的考量,不同患者需要采用個性化的治療方法[2,7]。

    表1 FDA批準用于絕經后女性適應證的藥物及其對骨折復位的效果[2]

    降鈣素:可通過直接作用于破骨細胞而抑制骨吸收。預防絕經后骨質疏松癥患者再發(fā)生骨質疏松骨折的研究證實,使用200U/d的鮭降鈣素噴鼻劑可使5年內再次發(fā)生脊椎骨折的風險降低到33%~36%[8]。但相對于其他骨活化藥物,降鈣素的抗骨折療效相對較弱,由于沒有更多的患者選擇這一治療手段,導致可供選擇的研究人群不多,故研究結束時的研究終止率高達59%。

    雷洛昔芬:是目前唯一經FDA批準可用于預防和治療絕經后骨質疏松癥的雌激素活化與拮抗藥物。研究發(fā)現(xiàn),兩組使用雷洛昔芬患者脊椎骨折的風險均有所降低,60mg/d給藥組的相關風險降低30%,120mg/d給藥組降低50%[9]。最新的一項群體回顧性研究指出,雷洛昔芬的使用者8年內都能維持很低的骨折概率[10-11]。雖女性服用雷洛昔芬后會增加血栓栓塞的風險,但同時也能降低乳腺癌疾病的風險。

    雙膦酸鹽類藥物:雙膦酸鹽可通過進入破骨細胞內降低骨折后的骨吸收,從而導致骨吸收功能的喪失和促進破骨細胞程序性死亡[12]。1995年,阿侖膦酸鈉首個被FDA批準用于骨質疏松治療。隨后依次被批準的是2000年的利塞膦酸鈉、2001年的唑來膦酸鈉及2005年的伊班膦酸鈉。所有FDA批準的雙膦酸鹽類藥物都在美國國內進行了持續(xù)3~4年的藥效研究,一些藥物的研究時間更長,如唑來膦酸、利塞膦酸鈉和阿侖膦酸鈉分別為6,7,10年[12-14]。長期的阿侖膦酸鈉骨折干預研究試驗(干預研究的延長試驗,F(xiàn)LEX)中,受試者約治療5年,試驗開始后的第2個5年期里,受試者被隨機地分入阿侖膦酸鈉組或安慰組,研究結束時長期治療組與安慰劑組相比有一些椎骨骨折的臨床差異[相關風險系數(RR)=0.45,P=0.013][14]。事后分析FLEX數據發(fā)現(xiàn),之前發(fā)生椎骨壓縮性骨折的患者中,非椎骨型骨折的風險降低了,但這種情況只出現(xiàn)于那些參與FLEX研究的、股骨頸處T分值等于或小于-2.5的患者[15]。另一項研究結果表明,具有高骨折風險的患者持續(xù)使用唑來膦酸比安慰劑更有效[12]?!八幬锛倨凇笔侵冈陂L期持續(xù)服用雙膦酸鹽類藥物治療后停藥的一段時間。這是考慮到藥代動力學特點,雙膦酸鹽能在骨骼沉積,停藥后的數月或數年仍能持續(xù)釋放。雖然雙膦酸鹽類藥物治療后的3~5年有利于骨折復位,但長達10年的持續(xù)藥物治療似乎更有利于骨折高風險的患者[16]。

    狄諾塞麥:是一種人源全長的單克隆抗體,對人核因子κB配體受體激活劑(RANKL)即破骨細胞分化因子起作用,可抑制破骨細胞的形成而導致骨吸收減少[17]。FDA于2010年批準狄諾塞麥作為治療絕經后骨質疏松癥的藥物,采用每6個月1次皮下注射的給藥方式。在使用狄諾塞麥每6個月骨折復位效果評估(FREEDOM)延長試驗中,用藥5年后的絕經后骨質疏松癥患者表現(xiàn)出BMD增加,但有持續(xù)的骨轉換降低,并表現(xiàn)出較低的骨折率和比較有利的變化[18]。隨后對試驗的分析發(fā)現(xiàn),使用狄諾塞麥3年后,顯著降低了75歲或以上絕經后骨折高風險、曾骨折過、股骨頸T分值不超過-2.5患者發(fā)生髖骨骨折的風險[19]。在臨床試驗中,患者服用狄諾塞麥后耐受性普遍良好。狄諾塞麥主要的安全問題是具有潛在的感染性和惡性風險,這是由于大多數組織包括細胞免疫系統(tǒng)中普遍存在RANKL。在FREEDOM延長試驗中,長期的狄諾塞麥治療并沒有增加藥物的惡性和感染性。然而,隨后詳細分析FREEDOM試驗的研究顯示,狄諾塞麥組有嚴重不利的感染事件(如皮膚、胃腸、耳、泌尿系統(tǒng)和心血管感染),高于安慰劑組,盡管這些不利事件的發(fā)生率并不高[20]。

    特立帕肽:通過降低骨的再吸收、優(yōu)先增加骨形成而降低骨吸收,從而促進骨的再建。特立帕肽于2002年被FDA認可,用于治療絕經后骨質疏松癥,每日皮下注射。當患者不能耐受或不能使用雙膦酸鹽類藥物時,可選用特立帕肽[21]。一項研究中將曾接受至少18個月阿侖膦酸鈉的患者分為加用特立帕肽組和換用特立帕肽藥物組,結果顯示,隨后的18個月中,前者腰椎和髖骨的BMD水平明顯提高[22]。最近的一項研究比較了絕經后骨折高風險患者單用特立帕肽(每天皮下注射20μg)或狄諾塞麥(每6個月皮下注射60mg)或兩者聯(lián)用的效果,結果1年后兩藥聯(lián)用比單用患者的腰椎、股骨頸、髖骨BMD水平增加更明顯[23]。但特立帕肽可能使患者發(fā)生骨肉瘤的風險增高。自2002年起,在超過100萬已接受特立帕肽的受試者中發(fā)現(xiàn)了3例,盡管這一概率低于流行病學期望值[24-25]。但特立帕肽的“黑框警告”里仍標明具有骨肉瘤風險因素的患者禁用,其中包括骨佩吉特氏?。≒aget′s)、曾做過骨骼放射和骨骺還未閉合的兒童。FDA指出,一生中使用特立帕肽治療的時間不要超過2年。

    3 新興療法

    目前一些用于治療骨質疏松癥的新治療方法正處于不同的研究階段。組織蛋白酶K抑制劑(如奧達卡替)可抑制基質溶解、減少骨吸收和增加絕經后女性BMD水平[26]。組織蛋白酶K抑制劑與其他骨吸收抑制劑如雙膦酸鹽類藥物或狄諾塞麥具有不同的藥代動力學方式,且其為小分子物質,具有很好的口服生物利用度,不必通過與骨的結合來發(fā)揮作用[27]。

    Wnt信號通路在骨的形成和再生中發(fā)揮著重要作用,Wnt信號通路抑制劑硬骨素和Dickkopf-1(DDKL)與骨量的變化相關聯(lián)。動物研究發(fā)現(xiàn),使用針對硬骨素的單克隆抗體抑制劑DKK1能增加骨形成、骨密度并增強骨強度,且在未成年動物中可促進骨形成,而對成年動物骨形成的促進作用略?。?8-29]。因此,硬骨素和DKK1可作為骨質疏松癥和骨修復疾病治療的新靶點。另外,臨床試驗正在評估SCL-Ab在人體中治療骨質流失的效果。

    目前,已有許多不同的設計方案用于重組甲狀旁腺激素,有望能通過臨床試驗評估其安全性和有效性。如重組甲狀旁腺激素經改造后能通過每日口服的方式給藥[30]。此外,甲狀旁腺激素相關蛋白(1-36)[PTHrP(1-36)]和人工合成的PTHrP類似物已顯示出能作為骨骼合成代謝藥物的潛力[31-32]。

    4 治療依從性

    患者的藥物依從性差是臨床實踐中主要的制約因素。影響患者依從性的主要因素包括年齡、藥品不良反應、用藥所致疼痛、未合理確定BMD檢測結果,以及患者的健康觀念和受教育程度[33-35]??诜p膦酸鹽類藥物的特殊使用說明也有很大影響,如服藥期間需節(jié)制飲食,服藥后需喝一大杯水、保持身體直立、30~60 min不能進食,這些對患者來說也是一種挑戰(zhàn)。近期關于評估骨質疏松治療依從性策略的報告建議,應盡可能地減少患者的用藥頻率[36]。另外,合理監(jiān)控患者的骨標志物和BMD檢測,及時為患者提供反饋信息,同時對患者進行充分說明、咨詢服務、教育材料和病情研討也很重要[37]。

    5 結語

    骨質疏松性骨折具有很高的發(fā)病率。目前有大量的方法用于研究降低發(fā)生骨折的風險,許多潛在的造成骨質疏松的因素需要確定和應對,以避免在絕經后骨質疏松癥患者中可能發(fā)生的骨質流失。目前,可以通過非藥物和藥物的手段改善骨骼的健康狀況。建議患者及時補充鈣和維生素D,同時做好預防跌倒的可行措施;部分絕經后女性患者需要進行適當的降低骨折風險的藥物治療。FDA認可的用于骨質疏松癥治療的藥物包括雷洛昔芬、降鈣素、雙膦酸鹽類藥物、狄諾塞麥及特立帕肽,必須針對患者個性化的發(fā)病因素加以使用,以達到降低骨折發(fā)生風險的效果。

    [1]Iwamoto J,Sato Y,Takeda T,etal.Whole body vibration exercise improvesbody balance and walking velocity in postmenopausal osteoporotic women treated with alendronate:Galileo and Alendronate Intervention Trail(GAIT)[J].JMusculoskeletNeuronal Interact,2012,12:136-143.

    [2]Diab DL,WattsN.Diagnosisand treatmentofosteoporosisin olderadults[J]. EndocrinolMetab Clin North Am,2013,42:305-317.

    [3]U.S.Preventive Services Task Force.Screening for osteoporsis:U.S.preventive services task force recommendation statement[J].Ann Intern Med,2011,154:356-364.

    [4]Prentice RL,Pettinger MB,Jackson RD,et al.Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation;Women′s Health Initiative clinical trial and cohortstudy[J].Osteoporos Int,2013,24:567-580.

    [5]Verbrugge FH,Gielen E,Milisen K,etal.Who should receive calcium and vitamin D supplementation?[J].Age ageing,2012,41:576-580.

    [6]Waldron N,Hill AM,Barker A.Falls prevention in older adults-assessmentandmanagement[J].Aust Fam Physician,2012,41:930-935.

    [7]Curtis JR,Safford MM.ManagementofOsteoporosisamong the Elderly with other chronicmedical conditions[J].Drugs Aging,2012,29:549-564.

    [8]Chesnut CH 3rd,Silverman S,Andriano K,et al.PROOF Study Group.A Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis:the prevent recurrence ofosteoporotic frac-tures study[J].Am JMed,2000,109:267-276.

    [9]Ettinger B,Black DM,Mitlak BH,et al.Reduction of vertebal frature risk in postmenopausalwomen with osteoporosis treated with raloxifene:results from a 3-year randomized clinical trial.Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation(MORE)Investigators[J].JAMA,1999,282:637-645.

    [10]Foster SA,Shi N,Curkendall S,et al.Fractures in women treated with raloxifene or alendronate:a retrospective database analysis[J].BMC Womens Health,2013,13:15.

    [11]Diab DL,Watts NB.Bisphosphonates in the treatmentof osteoporosis[J]. EndocrinolMetab Clin North Am,2012,41:487-506.

    [12]Black DM,Reid IR,Boonen S,etal.The effectof3 versus6 yearsof zoledronic acid treatment of osteoporosis:a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial(PFT)[J].Jbone Miner RES,2012,27:243-254.

    [13]Mellstrom DD,Sorensen OH,Goemaere S,et al.Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis[J].Calcif Tissue Int,2004,75:462-468.

    [14]Black DM,Schwartz AV,Ensrud KE,et al.Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment:the Fracture Intervention Trial Long-term Extension(FLEX):a randomized trial[J].JAMA,2006,296:2 927-2 938.

    [15]Schwartz AV,Bauer DC,Cummings SR,etal,Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture:the FLEX trial[J].JBone Miner Res,2010,25:976-982.

    [16]Diab DL,Watts NB.Use of drug holidays in women taking bisphosphonates[J].Menopause,2014,21:195-197.

    [17]Josse R,Khan A,Ngui D,etal.A new pharmacotherapy option for postmenopausalosteoporosis[J].CurrMed ResOpin,2013,29:205-216.

    [18]Papapoulos S,ChapurlatR,LibanatiC,etal.Five yearsof denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis:results from the first two years of the FREEDOM extension[J].JBone Miner Res,2012,27:694-701.

    [19]McClung MR,Boonen S,Torring O,et al.Effect of denosumba treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteo-porosis[J].JBoneMiner Res,2012,27:211-218.

    [20]Watts NB,Roux C,Modlin JF,etal.Infections in postmenopausalwomen with osteoporosis trated with denosumab or placebo:coincidence of causal association?[J].Osteoporos Int,2012,23:327-337.

    [21]Neer RM,Arnaud CD,Zanchetta JR,et al.Effectof parathyroil dhormone(1-34)on fractures and bonemineral density in postmenopausalwomen with osteoporosis[J].N Engl JMed,2001,344:1 434-1 441.

    [22]Cosman F,Wermers RA,Recknor C,etal.Effectsof teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis on prior alendronate or raloxifene:differences between stopping and continuing the antiresorptive agent[J]. JClin EndocrinolMetab,2009,94:3 772-3 780.

    [23]Tsai JN,Uihlein AV,Lee H,et al.Teriparatide and denosumab,alone or combined,in women with postmenopausal osteoporosis:the DATA study randomized trial[J].Lancet,2013,382:50-56.

    [24]Subbiah V,Madsen VS,Raymond AK,et al.Ofm ice and men:divergent risks of teriparatide-induced osteosarcom[J].Osteopros Int,2010,21:1 041-1 045.

    [25]Cipriani C,Irani D,Bilezikian JP.Safety of osteoanabolic therapy:a decade of experience[J].JBone Miner Res,2012,27:2 419-2 428.

    [26]Brixen K,Chapurlat R,Cheung AM,etal.Bone density,turnover,and estimated strenghth in postmenopausal women treated with odanacatib:a randomized trial[J].JClin EndocrinolMetab,2013,98:571-580.

    [27]ZerbiniCA,McClung MR.Odanacatib in postmenopausalwomen with low bonemineral density:a review of current clinical evidence[J].Ther Adv Muscu-loskeletDis,2013,5:199-209.

    [28]Ke HZ,Richards WG,Li X,et al.Sclerostin and Dickkopf-1 as therapeutic targets in bone diseases[J].Endocr Rev,2012,33:747-783.

    [29]Lewiecki EM.Monoclonal antibodies for the treatmentof osteoporosis[J]. ExpertOpin Biol Ther,2013,13:183-196.

    [30]Henriksen K,Andersen JR,Riis BJ,et al.Evaluation of the efficacy,safety and pharmacokinetic profile of oral recombinant human phrathyroid hormone[rhPTH(1-31)NH(2)]in postmenopausal women with osteoporosis[J].Bone,2013,53:160-166.

    [31]Horwitz MJ,Augustine M,Kahn L,etal.A comparison of parathyroid hormone-related protein(1-36)and p arathyroid hormone(1-34)on markers ofbone turnover and bone density in postmenopausalwomen:The Prop study[J].JBoneMiner Res,2013,28(11):2 266-2 276.

    [32]Esbrit P,AlcarazMJ.Currentperspectives on parathyroid hormone(PTH)and PTH-related protein(PTHrP)ad bone anabolic therapies[J]. Biochem Pharmacol,2013,85:1 417-1 423.

    [33]Gold DT,Silverman S.Review of adherence tomedications for the treatmentof osteoporosis[J].Curr Osteoporos Rep,2006,4:21-27.

    [34]Penning-vand Beest FJ,Erkens JA,Olson M,etal.Determinats of noncompliancewith bisphosphonates in women with postmenopausalos-teoporosis[J].CurrMed Res Opin,2008,24:1 337-1 344.

    [35]Barrett-Connor E,Wade SW,Do TP,et al.Treatment satisfaction and persistence among postmenopausal women on osteoporosis medication:12-month results from POSSIBLE US[J].Osteoporos Int,2012,23:733-741.

    [36]Guanabens N,Monegal A,Cerda D,et al.Randomized trial comparing monthly ibandronate and weekly alendronate for osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2013,58:2 070-2 078.

    [37]Sewerynek E,Horst-Sikorska H,Stepien-Klos W,et al.The role of counseling and other factors in compliance of postmenopausal osteoporotic patients toalendronate70 therapy[J].ArchMed Sci,2013,9:288-296.

    Prevention and Treatment Development of Postmenopausal Osteoporosis

    Xia Menghong,Zhang Zhouzhou
    (Chongqing Nanchuan District People′s Hospital,Chongqing,China 408400)

    During the past 1 to 2 years,there′re some important discoveries in the domain of postmenopausal osteoporosis.Study showed the risk for vertebral fractures became obviously higher for women who were continuously taking Azole phosphonic acid drugs.In postmenopausal patients with high risk of fracture,by comparing with the combined medication group using Teriparatide and Prolia with the separate medication group,it was found out that bone mineral density in patients with combined medication was obviously increased.Some new treatment strategy for osteoporosis is now in different stages of development,e.g.,cathepsin K inhibitor and recombinant parathyroid hormone.

    postmenopausal women;osteoporosis;prevention;treatment;development

    R982

    A

    1006-4931(2015)18-0135-03

    夏孟紅,男,大學本科,副主任醫(yī)師,主要研究方向為脊柱關節(jié)疾病的診治,(電話)023-71411756。

    2015-02-13)

    猜你喜歡
    雙膦酸鹽骨質疏松癥
    惡性腫瘤高鈣血癥首個臨床指南發(fā)布
    健康老齡化十年,聚焦骨質疏松癥
    骨質疏松癥為何偏愛女性
    雙膦酸鹽在骨相關疾病診斷和治療中的研究進展
    高鐵酸鹽的制備、性質及在水處理中的應用
    從治未病悟糖尿病性骨質疏松癥的防治
    磷鉬釩雜多酸鹽MxHyP2Mo15V3O62的合成及其催化性能研究
    應用化工(2014年8期)2014-08-08 13:11:39
    雙膦酸鹽類藥物分析方法研究進展
    滋肝補腎法治療肝腎虧虛型骨質疏松癥40例
    Keggin結構雜多酸鹽的合成、表征及催化燃油超深度脫硫
    美女大奶头黄色视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久精品国产亚洲av涩爱| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 18禁观看日本| 在线精品无人区一区二区三| 久久久久久久久久久久大奶| 美女扒开内裤让男人捅视频| 精品久久久精品久久久| videos熟女内射| 视频区欧美日本亚洲| 一区在线观看完整版| 久久ye,这里只有精品| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲伊人色综图| 黄色视频不卡| 免费观看a级毛片全部| 青春草亚洲视频在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 日韩视频在线欧美| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲欧洲国产日韩| av福利片在线| 最黄视频免费看| 亚洲av成人精品一二三区| 青草久久国产| 久久这里只有精品19| 亚洲欧洲国产日韩| 国产一区亚洲一区在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 成在线人永久免费视频| 亚洲国产av影院在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产成人欧美| 国产在线视频一区二区| 精品国产乱码久久久久久小说| av天堂久久9| 一级黄片播放器| 精品一品国产午夜福利视频| 精品福利永久在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久 | 老司机亚洲免费影院| 丁香六月天网| 久久99一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx| 一本大道久久a久久精品| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美日本中文国产一区发布| 日本一区二区免费在线视频| 99九九在线精品视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲成色77777| 国产成人av教育| 91精品国产国语对白视频| 亚洲专区中文字幕在线| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产一区有黄有色的免费视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产成人一区二区在线| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲人成电影观看| 99香蕉大伊视频| 午夜久久久在线观看| 国产av国产精品国产| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产精品久久久久久精品古装| 国产真人三级小视频在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲天堂av无毛| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲综合色网址| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 美女福利国产在线| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 手机成人av网站| 久热爱精品视频在线9| 妹子高潮喷水视频| 97在线人人人人妻| 亚洲久久久国产精品| 欧美激情高清一区二区三区| 国产精品一国产av| 久久久久国产一级毛片高清牌| 看免费av毛片| 免费日韩欧美在线观看| 性色av一级| 国产真人三级小视频在线观看| 五月开心婷婷网| 男女边摸边吃奶| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 成人三级做爰电影| 中国国产av一级| 精品福利观看| 99re6热这里在线精品视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 丁香六月欧美| av在线app专区| 国产亚洲精品久久久久5区| 婷婷丁香在线五月| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产在线视频一区二区| 极品人妻少妇av视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| av在线老鸭窝| 久久性视频一级片| 精品高清国产在线一区| 国产主播在线观看一区二区 | 另类精品久久| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 狂野欧美激情性xxxx| 午夜激情av网站| 宅男免费午夜| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 无限看片的www在线观看| 少妇精品久久久久久久| 只有这里有精品99| 99久久99久久久精品蜜桃| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 在线观看国产h片| 老司机靠b影院| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 在线 av 中文字幕| 国产精品二区激情视频| 狂野欧美激情性xxxx| 国产精品一区二区精品视频观看| 日韩视频在线欧美| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久人妻熟女aⅴ| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品一区在线观看国产| a 毛片基地| 搡老岳熟女国产| 亚洲九九香蕉| 亚洲av成人精品一二三区| 国产1区2区3区精品| 亚洲av综合色区一区| 18禁国产床啪视频网站| 国产成人精品久久二区二区91| 国产97色在线日韩免费| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久久久久人人人人人| 尾随美女入室| 丝袜人妻中文字幕| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲国产精品成人久久小说| 少妇精品久久久久久久| 免费观看人在逋| 在线av久久热| 一本大道久久a久久精品| 在线观看人妻少妇| 国产高清不卡午夜福利| 人人妻人人澡人人看| av国产久精品久网站免费入址| 新久久久久国产一级毛片| 国产高清不卡午夜福利| 首页视频小说图片口味搜索 | 久久人妻熟女aⅴ| 午夜福利免费观看在线| 亚洲人成电影观看| 高清av免费在线| 色播在线永久视频| 18禁观看日本| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 免费观看a级毛片全部| 欧美久久黑人一区二区| 欧美日韩精品网址| 亚洲国产看品久久| 午夜福利在线免费观看网站| 日本色播在线视频| 国产一区二区 视频在线| 亚洲成人免费电影在线观看 | 国产亚洲欧美精品永久| 我要看黄色一级片免费的| 久久久国产欧美日韩av| 精品国产乱码久久久久久男人| 99热网站在线观看| 国产1区2区3区精品| 男女午夜视频在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美日韩av久久| 国产欧美日韩精品亚洲av| 在线av久久热| 久久久久久免费高清国产稀缺| 香蕉丝袜av| 久久ye,这里只有精品| 老熟女久久久| 久久九九热精品免费| 午夜91福利影院| 欧美黑人精品巨大| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 妹子高潮喷水视频| 电影成人av| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产xxxxx性猛交| 51午夜福利影视在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 久久久久久久精品精品| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 99国产精品99久久久久| 高清视频免费观看一区二区| 日韩av在线免费看完整版不卡| av天堂久久9| 国产亚洲精品第一综合不卡| 日本一区二区免费在线视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品av久久久久免费| 国产高清国产精品国产三级| 成人国产一区最新在线观看 | 国产成人免费无遮挡视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 免费高清在线观看日韩| 日韩制服骚丝袜av| 欧美成人午夜精品| 国产伦人伦偷精品视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 看免费成人av毛片| 国产高清videossex| 国产在线一区二区三区精| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 女性生殖器流出的白浆| 久久久久久久精品精品| 1024香蕉在线观看| 国产精品免费大片| 波多野结衣av一区二区av| 69精品国产乱码久久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 老鸭窝网址在线观看| 精品国产国语对白av| 熟女av电影| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久国产精品影院| 欧美xxⅹ黑人| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美黄色片欧美黄色片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲精品日本国产第一区| 色94色欧美一区二区| 制服人妻中文乱码| 国产xxxxx性猛交| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 国产男女内射视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 两个人看的免费小视频| 999久久久国产精品视频| 成年美女黄网站色视频大全免费| 男女边吃奶边做爰视频| 美女视频免费永久观看网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 黄片播放在线免费| 成人国产一区最新在线观看 | 天堂8中文在线网| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲av欧美aⅴ国产| 啦啦啦在线免费观看视频4| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产极品粉嫩免费观看在线| 丰满少妇做爰视频| 新久久久久国产一级毛片| 久久国产精品大桥未久av| 激情五月婷婷亚洲| 久久精品久久久久久久性| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 免费不卡黄色视频| 久久国产精品影院| 在线天堂中文资源库| 女人精品久久久久毛片| a 毛片基地| 黄色视频不卡| 成年人黄色毛片网站| 热re99久久国产66热| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲美女黄色视频免费看| 久久热在线av| 国产一级毛片在线| 岛国毛片在线播放| 1024视频免费在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久久久人人人人人| 免费观看av网站的网址| √禁漫天堂资源中文www| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 黄色一级大片看看| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲少妇的诱惑av| 99国产精品一区二区蜜桃av | 五月天丁香电影| 老司机深夜福利视频在线观看 | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲自偷自拍图片 自拍| av在线app专区| 亚洲九九香蕉| 日本wwww免费看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美黄色片欧美黄色片| 视频区图区小说| 最近手机中文字幕大全| 日韩电影二区| 日韩大码丰满熟妇| 91精品伊人久久大香线蕉| 日本91视频免费播放| 久久免费观看电影| 国产成人啪精品午夜网站| 一二三四在线观看免费中文在| 99国产精品免费福利视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产日韩欧美视频二区| 午夜福利在线免费观看网站| 日韩av免费高清视频| 亚洲精品在线美女| 欧美黑人精品巨大| 999久久久国产精品视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲精品美女久久av网站| av片东京热男人的天堂| 精品福利观看| 九草在线视频观看| 777米奇影视久久| 一本大道久久a久久精品| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品久久久精品久久久| 国产午夜精品一二区理论片| 大型av网站在线播放| 国产精品三级大全| 欧美成人午夜精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 激情五月婷婷亚洲| 久久精品国产a三级三级三级| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 高清不卡的av网站| 一区福利在线观看| 最黄视频免费看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 美女高潮到喷水免费观看| 国产精品免费大片| 国产爽快片一区二区三区| 久久免费观看电影| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲第一青青草原| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 欧美成人精品欧美一级黄| cao死你这个sao货| 久久久久久久精品精品| 久久久久久久国产电影| 岛国毛片在线播放| 一区在线观看完整版| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 一级片免费观看大全| 精品一区在线观看国产| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 一本综合久久免费| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲精品国产av成人精品| 欧美人与善性xxx| xxx大片免费视频| 欧美 日韩 精品 国产| cao死你这个sao货| 高清不卡的av网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲成人免费电影在线观看 | 久久久久久久精品精品| 欧美日韩精品网址| 成人亚洲欧美一区二区av| 精品久久久久久电影网| 欧美日韩av久久| 成年人免费黄色播放视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久精品成人免费网站| 精品久久久精品久久久| 在线精品无人区一区二区三| av又黄又爽大尺度在线免费看| 飞空精品影院首页| 日韩av在线免费看完整版不卡| 人妻人人澡人人爽人人| 91精品三级在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 涩涩av久久男人的天堂| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲精品第二区| 高清黄色对白视频在线免费看| 日日夜夜操网爽| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲国产最新在线播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产日韩欧美视频二区| 欧美日韩福利视频一区二区| 精品人妻一区二区三区麻豆| 2018国产大陆天天弄谢| 免费看不卡的av| 午夜免费鲁丝| 成人亚洲欧美一区二区av| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 大话2 男鬼变身卡| 亚洲精品第二区| 日本av免费视频播放| 18禁观看日本| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产欧美日韩一区二区三 | 一本久久精品| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 免费看av在线观看网站| 精品国产一区二区久久| 精品一区二区三卡| 两个人看的免费小视频| 色94色欧美一区二区| 我要看黄色一级片免费的| 精品福利永久在线观看| 在线观看www视频免费| 99热国产这里只有精品6| 午夜免费成人在线视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 国产av国产精品国产| 99精国产麻豆久久婷婷| 在现免费观看毛片| 嫁个100分男人电影在线观看 | 亚洲综合色网址| 国产欧美日韩一区二区三 | av不卡在线播放| 一级,二级,三级黄色视频| 久久久精品区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 天天影视国产精品| 在线观看国产h片| 国产精品九九99| 亚洲欧美清纯卡通| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 欧美av亚洲av综合av国产av| 少妇的丰满在线观看| 精品人妻在线不人妻| 国产成人av激情在线播放| 国产免费现黄频在线看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费高清在线观看视频在线观看| 18禁观看日本| 一级片'在线观看视频| 宅男免费午夜| 亚洲国产欧美网| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产国语露脸激情在线看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 免费av中文字幕在线| 久久久久精品人妻al黑| 无限看片的www在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 免费在线观看影片大全网站 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲精品一二三| 真人做人爱边吃奶动态| 交换朋友夫妻互换小说| 少妇粗大呻吟视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 精品人妻在线不人妻| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 又大又黄又爽视频免费| 青春草视频在线免费观看| 亚洲国产精品一区三区| 国产男女超爽视频在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美日韩一级在线毛片| 精品国产一区二区三区四区第35| 色视频在线一区二区三区| 国产精品av久久久久免费| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲欧洲国产日韩| 午夜免费观看性视频| 日日夜夜操网爽| 久久精品国产亚洲av高清一级| 性色av一级| 免费不卡黄色视频| 亚洲精品一二三| 男男h啪啪无遮挡| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 日韩av免费高清视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产黄色免费在线视频| 日韩伦理黄色片| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲国产精品成人久久小说| 男女边摸边吃奶| 国产精品久久久久久精品古装| 午夜av观看不卡| 亚洲中文字幕日韩| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 免费日韩欧美在线观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲国产最新在线播放| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲成人手机| 国产精品一区二区在线观看99| 色播在线永久视频| 最近中文字幕2019免费版| 咕卡用的链子| 中文字幕人妻丝袜制服| 日本欧美国产在线视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 无限看片的www在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产在视频线精品| 黄频高清免费视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 性色av乱码一区二区三区2| 国产老妇伦熟女老妇高清| cao死你这个sao货| 一级黄色大片毛片| 亚洲人成电影观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品成人在线| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美日韩综合久久久久久| 国产视频一区二区在线看| 七月丁香在线播放| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费日韩欧美在线观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产主播在线观看一区二区 | 另类亚洲欧美激情| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久国产精品大桥未久av| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 大陆偷拍与自拍| 亚洲中文字幕日韩| 精品欧美一区二区三区在线| 捣出白浆h1v1| 水蜜桃什么品种好| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 1024香蕉在线观看| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美日韩视频精品一区| av欧美777| 好男人视频免费观看在线| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| av在线app专区| 国产成人av激情在线播放| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩一区二区三区影片| 久久99一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 在线观看免费日韩欧美大片| 嫩草影视91久久| 国产男女内射视频| 捣出白浆h1v1| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲av日韩在线播放| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 大香蕉久久成人网| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产成人免费观看mmmm| 成年动漫av网址| 青青草视频在线视频观看| videosex国产| 免费日韩欧美在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 晚上一个人看的免费电影| 操美女的视频在线观看| 国产淫语在线视频| 国产精品一区二区免费欧美 | 性色av乱码一区二区三区2| 一二三四在线观看免费中文在| 波多野结衣一区麻豆| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美中文综合在线视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 99久久综合免费| 男的添女的下面高潮视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产亚洲欧美精品永久| 老司机影院毛片| 美女视频免费永久观看网站| 精品久久蜜臀av无| 国产伦理片在线播放av一区| 中文字幕高清在线视频| 欧美激情高清一区二区三区|