阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的不良反應及護理

程東艷 閻昭

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津300060）

腎癌也稱腎細胞癌（Renal cell cancer，RCC），是一種最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于腎小管上皮細胞，可發(fā)生于腎實質(zhì)的任何部分。2010年其發(fā)病率約占成人惡性腫瘤的3.8%，占腎臟腫瘤的90%～95%［1］。統(tǒng)計顯示：每年全世界約有21萬人被確診為 RCC，平均死亡率約10萬人次［2－3］。在確診為RCC的患者中，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者約占20%～30%。作為一種高度惡性的疾病，mRCC中位生存期為6～12月，5年生存率低于10%［4－5］，且一直以來臨床上對其治療效果并不理想。阿西替尼（Axitinib，商品名Inlyta）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，也是一種多靶點的靶向藥物，用于經(jīng)其他全身治療無效的晚期腎細胞癌患者［6－7］。本品是一種口服的第2代VEGFR抑制劑，選擇性作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，通過抑制VEGF介導的內(nèi)皮細胞增殖和存活，起到抑制腫塊生長和癌癥進展的作用。多項臨床試驗研究表明，阿西替尼對接受過多種藥物治療無效的mRCC患者顯示出了臨床活性。目前，阿西替尼在國內(nèi)沒有上市，我國臨床應用阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的數(shù)據(jù)較少。2009年，我院參加了由輝瑞制藥有限公司發(fā)起，在亞洲多個國家同時開展的阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的臨床試驗，試驗啟動前得到我院醫(yī)學倫理委員會的批準，每位患者用藥前均充分理解本臨床試驗的內(nèi)容，并簽署知情同意書，自愿參加本研究。自2009年7月－2011年3月共有16例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者參加本試驗，口服阿西替尼治療，隨訪至2014年8月。服藥治療過程中，雖然出現(xiàn)較多不良反應，但通過有效的對癥治療和護理取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者16例，男11例，女5例，年齡25～73歲，平均年齡53.7歲。均為符合轉(zhuǎn)移性腎細胞癌診斷標準的患者，之前均接受過一個一線全身化療（舒尼替尼／細胞因子／舒尼替尼＋細胞因子）后，出現(xiàn)疾病進展?；颊呒韧邮苓^干擾素和／或細胞因子的輔助治療，腫瘤復發(fā)在輔助治療完成后＞6個月；患者均無重要臟器功能不全，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美國東部腫瘤協(xié)作組）體力狀況評分均為0或1分。

1.2 給藥方法 阿西替尼口服劑量為5mg，每日2次（BID），與食物同服，兩次服藥間隔為12h，直至患者因疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應。

1.3 評價標準

1.3.1 治療后療效評價標準 依據(jù)RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）標準進行療效評價。分為完全緩解（Complete response，CR）；部分緩解（Partial response，PR）；疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）；疾病進展（Progressive disease，PD）。連續(xù)服藥治療12周后進行近期療效評價。參考國內(nèi)外同類研究，設定CR＋PR為疾病緩解率。

1.3.2 療效評價 16例患者至少完成12周口服藥物治療后進行療效評價，其中7例PR，8例SD，1例PD，疾病緩解率為43.75%。

1.3.3 藥物不良反應評價標準 依據(jù)（Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE）3.0版分為1～4級，1級為輕度、2級為中度、3級為重度、4級為危及生命或致殘。

1.3.4 藥物不良反應 見表1。

表1 藥物不良反應種類與程度 例（%）

2 藥物不良反應的護理

2.1 服藥期間用藥指導 醫(yī)護人員應詳細向患者講解阿西替尼的治療要點、作用機制、臨床效果、使用方法、注意事項以及可能出現(xiàn)的不良反應和預防、處理措施等，使患者對藥物做到充分的了解，消除疑慮，取得患者的合作。并向其講解治療后的療效和成功的范例，以增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心。服藥期間，督促患者按時按量服藥。叮囑患者嚴格遵醫(yī)囑執(zhí)行，不能自行減量或者漏服。如果有漏服，要及時向醫(yī)生匯報，確定是否需要補服及補服劑量，不可過量補服。觀察患者服藥后有無不良反應，及時報告醫(yī)生，給予對癥處理。叮囑患者詳細記錄服藥日記卡，以備核對用藥情況及用藥期間不良反應的收集。

2.2 肝臟及甲狀腺功能毒性的護理 （1）肝臟毒性的護理：口服阿西替尼后易造成肝功能損害，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶的升高?；颊叻幥熬M行肝功能檢查，如有異常，先進行保肝治療，待肝功能恢復正常后，才允許用藥。在用藥過程中，定期監(jiān)測肝功能，如果發(fā)現(xiàn)異常，及時給予對癥處理，待肝功能恢復正常后，開始新一周期的治療。本組有3例患者服藥期間出現(xiàn)3級谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，給予及時輸注保肝藥物，均可恢復正常，開始新一周期治療。（2）甲狀腺功能減退的護理：阿西替尼治療腎細胞癌過程中甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，所有患者在接受治療時，應密切監(jiān)測甲減的癥狀和體征。本組有7例患者出現(xiàn)促甲狀腺激素升高現(xiàn)象，其嚴重程度為1或2級，未出現(xiàn)3級以上不良反應。出現(xiàn)甲狀腺功能減退后，給予補充甲狀腺激素，大部分癥狀可得到改善。用藥期間定時檢測甲狀腺功能，出現(xiàn)異常及時用藥。

2.3 高血壓的護理 高血壓是VEGF信號抑制后最常見的不良反應。見表2。其機制可能由于血管壁產(chǎn)生的NO減少。VEGR可上調(diào)內(nèi)皮細胞中NO合成酶的表達，促使NO的合成增加，而抑制VEGF將使NO合成減少［8］。NO能夠舒張血管，增加血管通透性，促進微血管生長。抑制VEGF導致的NO合成的減少將使血管收縮、腎臟排泄的鈉離子減少、外周血管阻力增加、血壓上升。此外，VEGF抑制后微血管的消退也可能是導致高血壓的因素之一，微血管減少后，微循環(huán)阻力增加，從而導致外周血管阻力加大，血壓升高。

表2 美國國立癌癥研究所制定的通用不良反應術(shù)語標準（CTCAE）之高血壓分級

高血壓多發(fā)生于用藥后1～2周，一般伴隨用藥持續(xù)存在，給予常規(guī)抗高血壓藥物治療后多可以控制，而發(fā)生難以控制的高血壓時，也可以通過藥物減量或停藥而得到緩解。對于既往有高血壓病史的患者，在開始治療前，保證血壓控制在18.7／12.0kPa（140／90mmHg）以下，針對可能出現(xiàn)的血壓升高，囑患者每日早晚兩次監(jiān)測血壓，認真觀察記錄血壓變化。本組16例患者中，4例有高血壓病史，服藥后共有12例患者出現(xiàn)高血壓癥狀，其中5例患者達到3級以上，給予口服降壓藥物。對于口服藥物控制不佳患者，降低阿西替尼劑量，均將血壓均控制20.0／13.3kPa（150／100mmHg）以下。

2.4 皮膚毒性的護理 皮膚毒性是靶向治療的最常見不良反應。特征表現(xiàn)為麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹或紅斑、脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴重的疼痛等。皮膚毒性大多發(fā)生在其它癥狀出現(xiàn)之前。一般用藥2周后達到最嚴重后會逐漸減輕，疼痛感一般6～7周會有明顯減輕或消失。本組12例患者出現(xiàn)皮膚毒性，其中1例達到3級不良反應，患者服藥前給予健康宣教，告知患者可能出現(xiàn)的皮膚毒性，讓患者有充分的心理準備，并合理解釋皮疹嚴重程度與療效及生存期的相關(guān)性，出現(xiàn)皮膚毒性后，給予正確的治療護理。本組無1例由于皮膚毒性退出試驗或藥物減量。

2.5 蛋白尿的護理 蛋白尿是阿西替尼治療中常見的不良反應，多為無癥狀性蛋白尿。推薦的治療期間出現(xiàn)蛋白尿的處理方法：（1）定期檢測尿常規(guī)或24h尿蛋白定量，如阿西替尼每4周為一給藥周期，每個新的周期開始前必須檢測。（2）出現(xiàn)1級蛋白尿可繼續(xù)阿西替尼治療。（3）出現(xiàn)2或3級蛋白尿，需行24h尿蛋白定量檢測。當24h尿蛋白＜2g，可繼續(xù)阿西替尼治療；24h尿蛋白≥2g，暫停阿西替尼治療，待恢復至2g以下，降低劑量繼續(xù)阿西替尼治療。向患者解釋蛋白尿為服藥所致，降低劑量或停止服藥癥狀會立即消失，消除患者緊張情緒，囑患者按要求定時監(jiān)測尿蛋白，按要求減量或停止服藥。本組7例患者出現(xiàn)蛋白尿，其中1例達到3級不良反應，由于及時監(jiān)測尿蛋白，給予停藥、藥物治療等措施，未有1例患者降低劑量或退出研究。

2.6 胃腸道反應的護理 阿西替尼作為靶向治療藥物，容易引起腹瀉、食欲減退、惡心、嘔吐等消化道反應，可發(fā)生于服藥的任何階段，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重的影響，甚至可危及生命。本組發(fā)生腹瀉11例，為主要的不良反應。1例患者達到3級以上程度。治療前對患者及家屬進行詳細的衛(wèi)生宣教，使其了解可能出現(xiàn)的毒性反應，做好心理準備。囑患者服藥期間合理安排飲食，進食清淡、少油、低渣的食物，減少食物纖維素的攝入，避免有刺激性的食物，避免受涼。對于出現(xiàn)腹瀉的患者，密切觀察腹瀉的次數(shù)，大便的顏色和量，有無粘液，有無腹痛，準確記錄，及時報告醫(yī)生。另外，遵醫(yī)囑選擇有效的止瀉劑，如思密達或洛哌丁胺等，控制腹瀉癥狀。同時監(jiān)測水電解質(zhì)是否平衡，每日補充足夠的液體量，防止發(fā)生脫水。腹瀉次數(shù)多的患者，應清潔肛門后，在肛周涂抹氧化鋅軟膏，預防肛門周圍皮膚受損和肛周膿腫。針對食欲減退的患者，向患者講解充足的營養(yǎng)可以增強體質(zhì)，更好的耐受治療，是戰(zhàn)勝疾病必不可少的條件。也可以向患者介紹些小竅門，如嚼生姜有刺激食欲和止吐的功效。觀察口腔黏膜有無破潰，保持口腔清潔。鼓勵患者少食多餐，每天5～7餐，變換飲食種類。本組患者經(jīng)上述護理后胃腸道反應得到良好的控制。

3 小結(jié)

腎細胞癌是難治性腫瘤之一，對放化療均不敏感，外科手術(shù)仍是目前治療RCC的主要手段，特別是早期局限性病變，但局限性腎癌僅占54%，術(shù)后有65%的患者出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，非特異性免疫治療，包括白細胞介素2（IL－2）、干擾素α（IFN－α）單獨或聯(lián)合化療被公認是RCC的一線治療方案，但只有少數(shù)患者明顯受益［9－10］。隨著RCC發(fā)病分子機制的研究進展，分子靶向藥物有望成為RCC治療的主導，因靶向藥物可阻斷腫瘤的信號傳導，進而達到抑制腫瘤生長的目的，其作用機制是在保護正常組織的同時，又顯著提高對腫瘤的殺傷率，而且與化療藥物比較毒性較輕，患者容易接受。目前已有7種靶向藥物先后被批準用于臨床，阿西替尼是最后批準的一個藥物。新靶向藥物的應用，使晚期RCC治療水平有了明顯的提高，無論是用于第一線還是第二線治療，均獲得了一定的治療效果。

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