精準治癌

韓璐 姜中介

在中國，至少有6億人口曾經(jīng)感染過乙肝病毒，1億人左右成為病毒攜帶者，其中，約3000萬成為慢性肝炎患者。

江蘇安泰生物技術(shù)有限公司董事長、泰州新康基因數(shù)碼有限公司首席科學家閆小君解釋說：“究竟屬于6億分之一、1億分之一或者3000萬分之一，甚至更不幸，成為其他肝硬化或者肝癌患者，主要取決于個體免疫系統(tǒng)差異?！?/p>

若要阻斷乙型肝炎病毒感染持續(xù)的可能性，最治本的方法即早期介入，清除病毒。相比藥物治療，精準醫(yī)療概念下的“靶向細胞免疫治療法 ”正成為焦點。

近年來，致力于此研究的閆小君告訴《二十一世紀商業(yè)評論》（下稱《21CBR》）記者，其原理就是以自體免疫細胞“定向”修復免疫缺陷，治療方法的改變只是表象，實質(zhì)是技術(shù)發(fā)展重塑醫(yī)療理念，繼而實現(xiàn)醫(yī)療全流程的再設(shè)計，比如，肝癌應(yīng)定義在哪個病變階段，出現(xiàn)臨床癥狀還是慢性肝炎時期？這就直接決定治療進入的時間。

“現(xiàn)在的癌癥治療，大部分是出現(xiàn)臨床癥狀后的被動介入，而細胞治療的邏輯，更接近于‘治未病’，不再是治療一種疾病，而是扼殺一種患病的可能性，所有介入是一種主動行為?！边@正是閆小君在精準醫(yī)療時代的期待，受益于基因測序、大數(shù)據(jù)和云計算技術(shù)的“三流合一”，期待距離實現(xiàn)正越來越近。

如今，影像學的診斷已能發(fā)現(xiàn)腫瘤，隨后選擇不同治療方法，包括手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)藥。殘酷的現(xiàn)實是，中國每年約300萬的新發(fā)腫瘤病例，其中200多萬人只能面臨治療失敗帶來的死亡，中國工程院院士、中國協(xié)和醫(yī)科大學副校長詹啟敏曾經(jīng)公開表示：“全世界對腫瘤疾病的了解遠遠不夠，中國的問題是，發(fā)病率與全世界接近，死亡率卻遠高于國際水平，我們對于冰山下的‘冰床’知之更少?！?/p>

數(shù)據(jù)顯示，西方發(fā)達國家腫瘤早期診斷平均在50%以上，歐美個別國家甚至可達到70%-80%，中國只有20%，治療顯得被動而盲目，每一個臨床病人被施予“一藥千用”的治療方案，糟糕的是，由于個體化差異，藥物起到的實際效果恐怕不到50%。

主流的循證醫(yī)學更多仰仗于統(tǒng)計框架下的中位數(shù)與群體平均值，《顛覆醫(yī)療》作者埃里克.托普認為，循證醫(yī)學強調(diào)，嚴格試驗條件下大規(guī)模隨機對照、雙盲測試以及安慰劑對照的臨床試驗，依據(jù)來自于病人的主訴、臨床癥狀、生理生化指標、影像學的改變，依此進行的診療方法，只能有利于一個抽象的群體，卻無法惠及具體的個人。未來，治療真正的焦點應(yīng)該精準投向具有差異化的個體。

閆小君告訴《21CBR》記者，T-DC細胞治療技術(shù)（或靶向樹突細胞免疫治療的核心就是定向，即針對某一類具體病種或者某一個具體對象，利用靶向物質(zhì)修復或者重建免疫系統(tǒng)功能。如果說，化療是正常細胞和癌癥細胞一起殺死的話，靶向物質(zhì)激活的DC細胞則更精準地組織防御或者攻擊癌細胞。記者在泰州中國醫(yī)藥城見到閆小君時，他正與病人吳菁（化名）的父親通話，詢問吳的身體狀況。

2014年，罹患急性淋巴白血病的吳菁，通過“細胞治療”獲得好轉(zhuǎn)，恢復了正常生活?！皬慕Y(jié)束治療到現(xiàn)在，差不多1年時間，沒法確定是否治愈，從定期檢查來看，指標非常正常，”閆小君說，“如果3-5年不再復發(fā)，可基本確定治愈了疾病?！?/p>

細胞治療領(lǐng)域分為兩大類，免疫細胞治療與干細胞治療，閆小君的安泰生物專注前者。形象來說，免疫系統(tǒng)堪稱人體衛(wèi)隊，抵御外來微生物，清除體內(nèi)變異細胞或組織；而免疫細胞又可分為效應(yīng)細胞與樹突細胞，前者是免疫系統(tǒng)中的士兵，直接發(fā)生作用；樹突細胞則是系統(tǒng)的樞紐，指揮效應(yīng)細胞發(fā)揮防御作用。

以治療乙型肝炎為例，細胞治療的邏輯，是研究如何令樹突細胞能夠認知乙肝病毒，即檢測到病毒細胞的表位信息，并且指揮效應(yīng)細胞清除體內(nèi)病毒；同樣，向樹突細胞提供白血病細胞的表位 信息，就可以用同樣原理清除并治療白血病。

2014年9月，閆小君見到吳菁時，她已結(jié)束放療，效果不佳且持續(xù)性高燒，且被確認屬于病原微生物感染，并且伴隨基因融合，產(chǎn)生了潛在白血病細胞。基于病因?qū)W分析，在細胞治療方案中，閆小君設(shè)置了2個“靶點”進行治療：清除病原微生物以及帶有突變基因的細胞。在治療的同時，進一步控制預防復發(fā)的可能性。

閆小君說，他們所發(fā)現(xiàn)的治療白血病特異性靶向物質(zhì)，已為600多個成人病例注射治療，治愈率50%-60%。與白血病相比，HPV（人類乳頭瘤病毒）治愈率更高，這是閆小君20年前嘗試的第一個細胞治療項目，他本人是國內(nèi)最早從事基因診斷技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的科學家之一，2005年，安泰成功制造了首批HPV基因分型芯片。

“HPV的特殊性在于，持續(xù)感染的時候，病毒本身發(fā)生突變，致病能力增強，”據(jù)閆小君介紹，分析HPV病毒時，需要分為3個步驟：首先，通過液態(tài)基因芯片分析法感染HPV病毒是否屬于高危亞型；第二步，對所感染的HPV病毒進行基因檢測，分析其基因突變的發(fā)生情況；第三，利用細胞分子學手段，檢測宮頸粘膜上皮細胞內(nèi)癌基因和抑癌基因的突變情況。

“所謂個性化醫(yī)療，并非一查出陽性就要清除病毒，而是基于精準評估以決定是否干預，采取什么樣的方法進行干預?！遍Z小君笑言，這就是20年前“精準醫(yī)療”的臨床案例，“在治療后再進行取樣分析，確保清除干凈，也要保持隨訪，防止因取樣原因漏查?！?/p>

早期HPV病毒復發(fā)率高達70%，使用細胞治療后可以將復發(fā)率降低到20%，之所以降低，即依靠精準檢測選用了更精準的靶向物質(zhì)，當采用其原創(chuàng)的單表位多聚抗原肽（Single Epitope Multiple Antigen Peptide，SEAMAP）篩選合成技術(shù)后，復發(fā)率更是一路降低到5%。

在閆小君看來，細胞治療在慢性肝炎、白血病或者其他腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用，同樣會延續(xù)HPV的發(fā)展路徑。

細胞治療中，靶向物質(zhì)的精準至關(guān)重要，其應(yīng)用的前提是，病患體內(nèi)存在“靶點”，其中，EGFR 基因突變即與癌癥的發(fā)生相關(guān)。患者基因突變是小概率事件，只有約30%的發(fā)生率，如果不顧及“靶點”是否存在，即可能存在靶向藥濫用（可參考本刊2013年3月刊報道《濫用靶向藥》）。美國食品藥品監(jiān)督管理委員會（FDA）規(guī)定，基因檢測是靶向藥物治療的必要前提，只有相應(yīng)基因突變的患者，才能成為靶向治療的適用對象。

閆小君告訴《21CBR》記者，不論是方法學角度或具體靶點上的分析，靶向物質(zhì)特異性好的前提，一定是以基因檢測的精準與穩(wěn)定性為基礎(chǔ)。

就基因檢測技術(shù)而言，大致分為三個階段，分別以PCR（Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈式反應(yīng)）、基因芯片與基因測序的出現(xiàn)為節(jié)點。其中，基因測序完全精準分析基因序列，準確度最高，想象力最大；而芯片分析技術(shù)，現(xiàn)主要適用于分析某一個特定結(jié)果，比如診斷一個人體內(nèi)有無乙肝病毒，就沒必要將其個人基因組提取出進行全測試，只要針對乙肝病毒，用PCR加芯片分析即可 ，芯片分析技術(shù)和測序技術(shù)相比的優(yōu)勢在于高通量，劣勢在于假陽性率略高。

弘暉資本合伙人余同樂深耕醫(yī)療領(lǐng)域多年，他告訴《21CBR》記者，從基因診斷角度看，三種技術(shù)在各自適用領(lǐng)域均擁有巨大市場機會，“現(xiàn)在人體上可查的3000多種指標中，很多常規(guī)指標運用傳統(tǒng)方法測試，準確性穩(wěn)定、成本低且便捷，短期內(nèi)不會被替代?！币訮CR平臺為例，諸多產(chǎn)品已完全國產(chǎn)化，成本正持續(xù)降低，“最早期，實驗室一個人一天只能出幾個標本，就測幾個位點，效率極低，現(xiàn)在從擴增到檢測，都已實現(xiàn)全自動工作，芯片技術(shù)的成本也正趨于合理?！?/p>

唯有基因測序依然成本高企，同時最具想象力。

一般來說，一次基因檢測的成本主要分為三塊：試劑、人工、儀器。余同樂分析道，基因測序采用大量計算分析，精密儀器與耗材的高成本不可避免，上游儀器設(shè)備現(xiàn)在被進口品牌壟斷，國外代表性的二代測序設(shè)配制造商包括Illumina、Life technologies、羅氏等，“國產(chǎn)設(shè)備水平不穩(wěn)定，如果說國內(nèi)基因測序在應(yīng)用層與國際有1-2年的延遲，在產(chǎn)品上可能有5-10年的落后。但是，國內(nèi)廠商正大規(guī)模投入設(shè)備與耗材的研發(fā)，一旦實現(xiàn)國產(chǎn)替代，成本將持續(xù)下降，現(xiàn)在一個標本測試收費幾千元，以后可能跌破千元。”余同樂說。

“我們通過跟國外廠家合作，已可以自己生產(chǎn)試劑。”達安基因大眾基因產(chǎn)品負責人陳英杰興奮地告訴《21CBR》記者，試劑批量生產(chǎn)后，試劑成本可以被大大壓縮，但他以商業(yè)機密為由，拒絕透露具體比例。

種種跡象表明，基因檢測已經(jīng)具備相當?shù)慕档涂臻g以推向民用市場，尤其，隨著第二代基因檢測技術(shù)的普及，測序效率已大幅度提高，測序費用明顯降低。根據(jù)Markets&Markets的報告顯示，2014年二代基因測序的全球市場達到25億美元，預計2020年將達到87億美元， 復合增長率達23%。

華大基因執(zhí)行總裁尹燁告訴《21CBR》記者，1990年到2003年，全球第一例個人基因組數(shù)據(jù)測序，其成本超過30億美金；等到2006年第二代測序技術(shù)出現(xiàn)，成本降到約1億元人民幣左右；華大完成了第一個中國人基因組測序計劃，當時在深圳耗資數(shù)千萬元人民幣。

“到今天為止，一個人的全基因度測序試劑成本已降到1000美金以下，其分析成本則低于試劑的成本，”尹燁分析說，“以后一旦降到100美元就能檢測全部22000個序列，將來讀取一個基因的成本可能才幾厘錢，幾乎已經(jīng)免費了。”可以說，“摩爾定律”已在生命技術(shù)領(lǐng)域重現(xiàn)，美國奇點大學生物技術(shù)和信息學項目負責人Raymond McCauley公開宣稱，2020年，DNA測序的價格比“沖廁所”還便宜。

在中國，基因測序的商業(yè)化普及浪潮已經(jīng)開始。

中國的乳腺癌發(fā)病率正以每年3%的速度增長，已高居女性腫瘤發(fā)病率的第1位，而患病高峰期平均年齡僅為45～55歲，比國外平均年齡低10歲。卵巢癌已成為女性死亡率最高的惡性腫瘤。針對兩大女性腫瘤，達安基因已推出了多款產(chǎn)品，其中女性9個乳腺癌易感基因位點的檢測產(chǎn)品，定價為580元，“這是實實在在關(guān)乎性命的事情，我覺得應(yīng)該比那些外賣、打車的痛點更實在?！标愑⒔苷f。

為使基因檢測產(chǎn)品的定價降低到千元之內(nèi)，達安基因甚至學習互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)的思維，以互聯(lián)網(wǎng)為主要媒介進行傳播銷售，邀請90后創(chuàng)業(yè)者馬佳佳等進行宣傳，壓縮中間渠道的成本?！爱a(chǎn)品利潤只能說是微利，主要是需要一款產(chǎn)品來普及基因檢測?！?陳英杰坦言，市場方興未艾，達安基因正需要一款“殺手級”產(chǎn)品切入民用市場，獲得“入口”資源，其中的一大關(guān)鍵就是數(shù)據(jù)。

隨著基因測序價格越來越低，越來越多的基因數(shù)據(jù)將積累起來，基因技術(shù)對健康的影響，正變成計算和分析的能力問題?；驕y序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學分析技術(shù)的進步以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，正成為推動精準醫(yī)療的核心力量，這也為治癌提供了新助力。

尹燁解釋說，一滴血能查所有的基因，問題是哪個基因和哪個病對，這是一個長期研究的過程，“一滴血查22000個基因，肯定是準的，但是不是就有這個病，這是另外一件事?！遍Z小君向《21CBR》記者解釋說，只要建立大量基因數(shù)據(jù)庫，未來不必非要個體全部具體的堿基都要測試出來，才能做分析，只要取其差異化的部分，跟已知的進行對照即可，“一旦實現(xiàn)自動化匹配對照，實現(xiàn)基因測序的大數(shù)據(jù)化，將非常非常之厲害，檢測也能實現(xiàn)樣品的小型化，可能一滴眼淚、一點唾液就能進行分析。”

如何及時獲取、結(jié)構(gòu)化整合、快速分析這些數(shù)據(jù)，并與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，正成為當前首要解決的問題。“這不光是基因公司的事情，還需要其他行業(yè)的參與者共同開發(fā)。”尹燁說，2015年10月下旬，華大基因即聯(lián)合英特爾、阿里巴巴，由IT企業(yè)、基因和生命科學機構(gòu)及公有云服務(wù)提供商聯(lián)合打造精準醫(yī)療云平臺——BGI Online。

BGI Online是一個簡單高效安全的基因數(shù)據(jù)分析平臺，旨在為研究機構(gòu)、藥廠和臨床實驗室等用戶，提供基因組學的數(shù)據(jù)和應(yīng)用，滿足行業(yè)需要。作為開放科學的平臺，BGI Online準備吸引第三方的應(yīng)用開發(fā)者和數(shù)據(jù)分析服務(wù)廠商，將他們的應(yīng)用整合到公共資源中。生命科學領(lǐng)域數(shù)據(jù)爆炸式的增長，對海量數(shù)據(jù)的計算、存儲和分析提出新的挑戰(zhàn)，華大基因已在深圳、香港、北京和武漢等地建立多個大型生物信息超級計算中心，此前與英特爾有過多次合作。

精準醫(yī)療概念下的精準預防、精準診斷以及真正的個體化治療，普惠化的基因測序是其基礎(chǔ)，“所謂的精準預防，就是通過基因?qū)蛹壍那腥?，判斷先天患上哪一種疾病的風險比較高，肺或者胃哪部位出現(xiàn)問題，事先預防；再說診斷，癌癥完全是基因突變造成的，借助基因檢測，可以精準識別突變的細胞是什么，再采取相應(yīng)的措施，才能事先個體化地治療。”陳英杰這樣解釋說。

尹燁預測，以現(xiàn)在測序的“超摩爾定律”、云計算的技術(shù)進展，2020年，完全可以在20小時甚至8小時內(nèi)完成一個人全部基因組的檢測工作，“如果我們測序，可以在2個小時以內(nèi)完成一個人全基因序列，1小時之內(nèi)把數(shù)據(jù)全部用英特爾硬件系統(tǒng)生出一個數(shù)據(jù)，再傳達到阿里云上，阿里云可能再花點時間把這個報告所有的注釋做完，供醫(yī)生下載、給病人交互，今天談的精準醫(yī)療將再也不是無本之木?！?/p>

在閆小君看來，一旦精準醫(yī)療全面鋪開，整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將會發(fā)生顛覆性影響，包括小分子藥物研發(fā)在內(nèi)的醫(yī)藥領(lǐng)域，靶向化將成為重要趨勢，對治癌影響尤其巨大，“再研究廣譜、副作用很大藥物市場前景就有限了，當下常用的藥物，比如治療腫瘤的化療藥物，有部分會被淘汰掉，甚至有的種類再便宜也不太會有人愿意使用。 ”

尹燁預計，以后患者去醫(yī)院看病，檢測的費用可能越來越低，醫(yī)生應(yīng)該是越來越貴，“因為提供給患者的信息會越來越多”。

目前華大基因的產(chǎn)品和服務(wù)圍繞“一生一死一感染”，生是“出生缺陷”，死是“腫瘤治療”，感染則是“未知病原的檢測”，檢測服務(wù)收入是主要的收入來源，比如其無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測等貢獻了大量的利潤。在未來，華大基因追求的主要商業(yè)模式不是檢測，后續(xù)的整套關(guān)于精準醫(yī)療、精準防疫的解決服務(wù)方案將是其商業(yè)模式的核心。

現(xiàn)實的瓶頸僅僅在于如何擴大樣本數(shù)據(jù)庫的容量。

尹燁告訴《21CBR》記者，預計到年底，全球個人基因組數(shù)據(jù)可能將達到1萬-10萬人的級別，而基因數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)越多越好，最基礎(chǔ)的門檻至少要有1萬例，“尤其中國人南北方加起來13多億人口，一定是需要百萬級別的數(shù)據(jù)，才可能接近我們所要求的精準?！?/p>

要將精準醫(yī)學的各項技術(shù)推廣，GE醫(yī)療大中華區(qū)生命科學事業(yè)部總經(jīng)理李慶認為，困難和瓶頸在于，檢測樣本量不足導致的運營高成本和普通民眾對這項技術(shù)的需求度，至少當下來看，基因檢測只是一個加分項，不是決定項，其向大眾推廣仍處于教育普及階段，“如果安吉麗娜.朱莉不切乳腺，恐怕很多人都不知道基因檢測是什么，還好朱莉給切了，像我們把能切的都給切了，別人也不知道。” 尹燁這樣風趣地表達大眾推廣的困難。

尹燁認為，1000美元是一個臨界點，當成本降低到1000美元時，便會有一些先行者、極客、高收入者愿意嘗試，先行者會為后面普及提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)積累，而這正在發(fā)生。他預言，中國擁有著13億的人口基數(shù)，短期內(nèi)完成100多萬的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)積累存在著很高的可能性，這將是醫(yī)療領(lǐng)域一個新時代的標志。