腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制的研究

蔣鳳春等

中圖分類號(hào)：R54文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009_816X（2015）04_0318_04

doi：103969/jissn1009_816x20150419腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是多種因素誘導(dǎo)的具有遺傳傾向性潛在致命的心血管疾病。一般指一段或數(shù)段腹主動(dòng)脈中層彈性纖維斷裂，膠原蛋白降解，血管壁薄弱無法承受血流沖擊的壓力而出現(xiàn)的病理性擴(kuò)張最終導(dǎo)致動(dòng)脈壁膨出形成血管瘤，病程中患者常出現(xiàn)背部或下腹部疼痛。當(dāng)患者出現(xiàn)撕裂樣疼痛時(shí)常提示腹主動(dòng)脈瘤破裂，一旦瘤體破裂將造成內(nèi)科及外科均無法及時(shí)處理的大出血，其死亡率最高可達(dá)90%。據(jù)統(tǒng)計(jì)在發(fā)達(dá)國(guó)家65～85歲的成年男性死亡率中，該疾病占了1%～3%[1]。在我國(guó)由于社會(huì)人口老齡化和人們生活和膳食習(xí)慣的變化，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。因此深入研究AAA的發(fā)病機(jī)制，預(yù)防其發(fā)生發(fā)展刻不容緩，本文就近年來AAA發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述。

1遺傳易感性

Clifton等通過報(bào)導(dǎo)一個(gè)家族中同時(shí)出現(xiàn)三個(gè)AAA患者，提出AAA具有遺傳傾向。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示AAA一代直系親屬發(fā)生病變的概率為10%～20%，是一般人發(fā)生率的2～5倍[2～4]。之后Tilson等通過對(duì)更多AAA患者家族資料的調(diào)查發(fā)現(xiàn)AAA的發(fā)生主要通過X染色體的伴性遺傳或常染色體的顯性遺傳所致。更多研究證實(shí)結(jié)合珠蛋白Al等位基因表達(dá)頻率的增加及a_1抗胰蛋白酶缺乏與動(dòng)脈瘤形成有關(guān)，前者的增加促進(jìn)結(jié)合珠蛋白的合成并通過彈性蛋白酶加快血管壁彈性蛋白的降解，從而使動(dòng)脈壁彈力結(jié)締組織的完整性受到破壞，血管壁失去正常的彈性；后者的缺乏使胰蛋白酶合成增加促進(jìn)血管壁細(xì)胞間相應(yīng)蛋白質(zhì)的水解，使血管壁失去完整性。徐東等[5]通過對(duì)不同國(guó)家不同性別的AAA人群及與健康對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型膠原纖維基因的等位基因變異可促進(jìn)AAA的形成。綜上所述，AAA的形成與多基因變異有關(guān)，但其確切的遺傳學(xué)基礎(chǔ)尚未明了。

2腹主動(dòng)脈病理改變

21細(xì)胞外基質(zhì)合成及降解失衡：彈力蛋白是血管壁承受血流壓力的第一級(jí)抗壓力量，膠原蛋白具高度抗張能力，是決定組織韌性的主要成分。彈性蛋白結(jié)合膠原蛋白是主動(dòng)脈抵抗血流壓力的基礎(chǔ)，兩者與蛋白多糖及糖蛋白一起構(gòu)成血管壁細(xì)胞外基質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)主要由血管壁平滑肌細(xì)胞分泌，其合成及降解處于動(dòng)態(tài)過程。通過對(duì)人類AAA瘤壁彈性蛋白的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)由于彈性蛋白酶活性增加使彈性蛋白水解增多使其在血管壁的含量明顯減少，血管壁彈性減弱產(chǎn)生瘤樣改變并以此激活膠原酶，促使膠原蛋白分解。研究證實(shí)，只有同時(shí)使用彈性蛋白酶及膠原酶才可使動(dòng)脈壁擴(kuò)張形成AAA。White等通過對(duì)AAA的觀察，證實(shí)彈力蛋白的溶解不促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤體增長(zhǎng)，連續(xù)沉積的膠原蛋白仍可維持血管壁結(jié)構(gòu)，隨著瘤體增大膠原酶大量激活破壞膠原蛋白合成分解的動(dòng)態(tài)平衡，瘤體擴(kuò)張終致破裂。因此彈力蛋白的降解推動(dòng)腹主動(dòng)脈瘤形成，而膠原蛋白的分解則是AAA發(fā)生破裂的關(guān)鍵因素。

22炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)：研究表明AAA的病理過程主要起源于動(dòng)脈壁上的炎癥[6，7]。人類腹主動(dòng)脈瘤的組織樣本[8]及動(dòng)物研究[9]的活組織檢查清晰顯示巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈壁上浸潤(rùn)和積聚參與到AAA發(fā)展的整個(gè)進(jìn)程。巨噬細(xì)胞是一種吞噬細(xì)胞源自單核細(xì)胞，它的主要功能是吞噬及消化病原體，當(dāng)其在血管壁浸潤(rùn)時(shí)會(huì)釋放出各類細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF_α）、白細(xì)胞介素β（IL_β）及γ干擾素（γ_IFN）等。Newman等通過特異性單克隆抗體對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的來源細(xì)胞進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生MMP_9，MMP_3，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解同時(shí)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF_α和IL_β可刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌MMP_1、MMP_2、MMP_3及MMP_9，并促使炎癥細(xì)胞向外膜浸潤(rùn)。Halpern等動(dòng)態(tài)觀察了AAA形成過程中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)情況、彈性蛋白及膠原蛋白損傷程度、MMPs活性，發(fā)現(xiàn)在AAA形成早期即出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，且巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)與彈性蛋白和膠原蛋白損傷程度及MMPs種類、活性呈正相關(guān)。

23基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)增加：基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白成分具有降解功能。而各種MMPs的作用底物不盡相同可分為：間質(zhì)膠原酶類如MMP_1、MMP_5等，其作用底物主要是Ⅰ型和Ⅱ型膠原；彈性蛋白酶類包括MMP_2和MMP_9，其作用底物主要是Ⅳ型膠原及明膠；基質(zhì)溶解素如MMP_3、MMP_10及基質(zhì)降解素，其作用底物是Ⅳ型膠原及彈力纖維；分泌型MMP12，其作用底物是彈性蛋白、Ⅳ型膠原。雖然MMPs作用底物有特異性但并不絕對(duì)，如多種MMPs對(duì)ECM有降解作用，區(qū)別在于降解效率不同。近年來許多研究已經(jīng)證實(shí)MMPs在AAA的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，在AAA形成過程中起主要作用的是MMP_2、MMP_9[10]，這兩種酶經(jīng)常被用于評(píng)估AAA動(dòng)物模型的穩(wěn)定性及藥物療效。Allaire等[10]用血漿蛋白原激動(dòng)劑抑制劑_1基因治療AAA動(dòng)物模型，并檢測(cè)MMP_2及MMP_9的表達(dá)以研究AAA的發(fā)病機(jī)制。MMPs的來源細(xì)胞各不相同，Davis等[11]通過免疫學(xué)法檢測(cè)AAA中MMPs的細(xì)胞來源，發(fā)現(xiàn)MMP_2由間充質(zhì)細(xì)胞分泌，MMP_9由巨噬細(xì)胞分泌，Tamarina等研究認(rèn)為MMP_12主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。在對(duì)AAA發(fā)病的研究過程中，F(xiàn)reestone等認(rèn)為MMP_2降解細(xì)胞外基質(zhì)各類蛋白，Elmore等則認(rèn)為MMP_9是AAA形成過程中最主要的蛋白水解酶。由上可知，MMPs家族的各類成員來源不同，但對(duì)AAA的發(fā)生、發(fā)展起共同作用。

24平滑肌細(xì)胞凋亡（VSMC）：平滑肌細(xì)胞是主動(dòng)脈壁中膜的主要細(xì)胞成分，它是保證血管正常舒縮的基礎(chǔ)并且負(fù)責(zé)彈性蛋白、膠原蛋白及其他ECM的合成和修復(fù)。已證實(shí)在腹主動(dòng)脈壁數(shù)量的減少是AAA形成的原因之一，并且腹主動(dòng)脈中膜VSMC減少的原因是細(xì)胞凋亡。Lopez等在光鏡下觀察AAA中膜VSMC形態(tài)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜發(fā)生皺縮，核染色質(zhì)固縮，凋亡小體形成。當(dāng)腹主動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞凋亡會(huì)引血管壁細(xì)胞數(shù)減少使動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變并限制血管正常功能，這對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病有著重要影響。Fukuo等研究發(fā)現(xiàn)由巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子TNF_α可與平滑肌細(xì)胞中的Fas蛋白結(jié)合并激活凋亡酶caspase從而啟動(dòng)凋亡。雖然炎癥作用下VSMC在短時(shí)間內(nèi)會(huì)過度增殖，但隨后啟動(dòng)的VSMC凋亡則是AAA進(jìn)一步發(fā)展的根本原因。Caspases是目前研究得最清楚的細(xì)胞凋亡執(zhí)行者，其中啟動(dòng)型caspases（initiator caspase）如caspase_8在細(xì)胞凋亡中起主要作用。在凋亡信號(hào)結(jié)合死亡受體Fas后，進(jìn)一步激活caspase_8的自身活化在局部形成高濃度的啟動(dòng)型caspase再活化其它效應(yīng)型caspase引起細(xì)胞凋亡。此外平滑肌細(xì)胞自身產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)起著維持細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，在AAA病程中因MMPs表達(dá)增加，細(xì)胞外基質(zhì)大量降解不足以支持平滑肌細(xì)胞的正常生長(zhǎng)進(jìn)一步加重了平滑肌細(xì)胞的凋亡，同樣平滑肌細(xì)胞的減少又使細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)一步減少，形成細(xì)胞凋亡的循環(huán)。

25NF_κB激活：核轉(zhuǎn)錄因子κB（NuclearFactor_kappa B，NF_κB）是一個(gè)多效而保守的轉(zhuǎn)錄因子。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在，且參與調(diào)控炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞表面受體、氧化應(yīng)激相關(guān)酶系、粘附分子等的表達(dá)，控制著機(jī)體防御、組織應(yīng)激、細(xì)胞調(diào)亡等許多重要的生理及病理反應(yīng)過程?；罨腘F_κB能特異性結(jié)合多種細(xì)胞基因的啟動(dòng)子部位KB位點(diǎn)并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而參與體內(nèi)與免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。有活性的NF_κB可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的遷移和MMPs的表達(dá)從而在AAA的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[12]，吡咯烷二巰基氨甲酸（PDTC）顯著降低動(dòng)脈瘤形成的幾率，而且動(dòng)脈瘤的減少是通過抑制NF_κB的活性而介導(dǎo)的[13]。Nakashima等以嵌合體誘導(dǎo)寡核苷酸（ODN）阻止NF_κB的作用，顯著抑制AAA的進(jìn)展，并且這種抑制伴隨著巨噬細(xì)胞遷移減少和MMPs表達(dá)下降。許文平等[14]利用阿托伐他汀抑制腹主動(dòng)脈局部NF_κB的激活，從而抑制動(dòng)脈壁局部炎癥反應(yīng)、改善細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)。由此可知在AAA的發(fā)病過程中，NF_κB起著關(guān)鍵性的樞紐作用。

26氧化應(yīng)激：活性氧（ROS）代表了一類廣泛的分子簇，由過氧化氫與氧自由基組成。氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）指當(dāng)機(jī)體受到有害刺激時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧自由基，超出人體氧化清除功能致使氧化及抗氧化系統(tǒng)失衡，機(jī)體氧化過度導(dǎo)致諸如炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加等病理改變，并參與了動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓等疾病的發(fā)展。在人體血管ROS主要由外膜成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞通過NADPH氧化酶產(chǎn)生?；钚匝酰≧OS）與AAA的發(fā)展相關(guān)。ROS在人類AAA組織與周圍正常動(dòng)脈組織相比產(chǎn)生的水平相當(dāng)高。ROS產(chǎn)生的增加是與侵潤(rùn)性的炎癥細(xì)胞和VSMCs共同出現(xiàn)的[15]。已知AngⅡ灌注可誘發(fā)ApoE缺陷小鼠形成AAA，Gavazzi等人通過敲除NADPH氧化酶的催化亞基NOX1，使AngⅡ灌注的ApoE缺陷小鼠AAA發(fā)生率降低。同時(shí)有研究證明抗氧化劑維他命E能顯著改善血管緊張素誘導(dǎo)的高脂血癥小鼠AAA的病理改變，而且三苯氧胺能通過上調(diào)過氧化氫酶，催化過氧化氫分解成氧和水的酶以此減少AAA的形成[16]。這些數(shù)據(jù)均提示ROS參與了AAA的形成，而抑制ROS活性，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)能相應(yīng)降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中AAA的發(fā)生率。

3相關(guān)危險(xiǎn)因素

31香煙煙霧：已知香煙燃燒后可產(chǎn)生4000多種化學(xué)物質(zhì)，苯并[a]芘（BaP）就是其中之一，它是苯與芘稠合形成的一類多環(huán)芳烴，有較強(qiáng)的致癌性。主要經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收或直接進(jìn)入血循環(huán)，分布于全身器官。當(dāng)煙草燃燒溫度達(dá)800℃時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量多環(huán)芳烴類物質(zhì)，BaP就是其中之一，通常含量為5～40ng/支，如果一個(gè)人每天吸20支無過濾嘴香煙，其每年吸入苯并芘的量將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于每人每年因空氣污染而吸入苯并芘的量。已證實(shí)BaP不僅有強(qiáng)致癌性，而且對(duì)心血管系統(tǒng)也有著不可忽視的損傷。Zhang等[17]通過BaP成功建立C57/B6小鼠AAA模型，并在對(duì)AAA血管組織學(xué)觀察中發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈壁彈性纖維紊亂，膠原蛋白丟失，免疫組化檢測(cè)血管壁巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)增加，證實(shí)BaP對(duì)AAA的形成有促進(jìn)作用。Prins等[18]通過改變BaP的給藥劑量及給藥時(shí)間以研究其對(duì)ApoE缺陷小鼠AAA形成率的影響，結(jié)果顯示每周大劑量給BaP持續(xù)42天較每天小劑量給BaP持續(xù)60天更能促進(jìn)小鼠AAA形成。綜上可知BaP可促進(jìn)小鼠腹主動(dòng)脈瘤的形成，并具有劑量依賴性，其AAA形成的病理機(jī)制主要為刺激巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)、MMPs表達(dá)及血管細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)。

32年齡、性別：健康的老年人血管壁也會(huì)出現(xiàn)鈣化，內(nèi)膜增厚，血管結(jié)構(gòu)破壞，功能失調(diào)，擴(kuò)張性受損，使總外周血管阻力、收縮壓和脈壓差增加導(dǎo)致血壓增高，進(jìn)一步刺激血管壁肥厚、硬化，形成惡性循化。許多年齡相關(guān)的血管變化會(huì)影響全身血流動(dòng)力學(xué)，并導(dǎo)致一系列的臨床疾病，這包括致死率極高的腹主動(dòng)脈瘤。在女性體內(nèi)由于雌激素的分泌使各血管富有彈性，血脂含量降低，血管不易硬化，從而減少女性心血管疾病的發(fā)生率，而男性心血管疾病的發(fā)生率是同齡女性發(fā)生率的7倍。研究顯示在55歲以后的人群中腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率顯著增加，并且以男性居多，男女發(fā)病率之比約為5～10：1。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家腹主動(dòng)脈瘤患者平均70歲左右，而50歲以下人群極少患該疾病。Forsdahl等[19]通過隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)挪威人群中75歲以上患腹主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)是70歲以下人群的8倍，Heller等[20]通過分析1979～1997年，美國(guó)進(jìn)行選擇性腹主動(dòng)脈瘤切除術(shù)的病例數(shù)，發(fā)現(xiàn)女性共占227%；而腹主動(dòng)脈瘤破裂的病例數(shù)，女性占224%。綜上所述，老齡血管彈性蛋白降低，膠原蛋白沉積，血管彈性減弱，脆性增加及血管壁結(jié)構(gòu)的改變可能也是腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病的基礎(chǔ)。

腹主動(dòng)脈瘤是一個(gè)潛在致命的心血管疾病，而且在年紀(jì)較大的人群中越來越常見，其發(fā)生、發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果。目前對(duì)AAA治療藥物和預(yù)防措施的缺乏主要是由于對(duì)這個(gè)疾病的病理和分子學(xué)機(jī)制的了解不夠。我們需要通過建立簡(jiǎn)便易行、高效的腹主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型，從分子、細(xì)胞水平對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，以此為腹主動(dòng)脈瘤的防治提供新的研究思路。

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