糖尿病神經(jīng)病變新視野

·本期責(zé)任主編——趙志剛

趙志剛1楊俊朋2李亞坤21 鄭州頤和醫(yī)院2 河南省人民醫(yī)院

糖尿病神經(jīng)病變新視野

·本期責(zé)任主編——趙志剛

趙志剛1楊俊朋2李亞坤2
1 鄭州頤和醫(yī)院2 河南省人民醫(yī)院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.002

趙志剛 主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國(guó)家二級(jí)主任醫(yī)師；鄭州頤和醫(yī)院院長(zhǎng)；國(guó)家內(nèi)分泌重點(diǎn)專(zhuān)科學(xué)科帶頭人；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常委、神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)常委，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)主任委員；享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼專(zhuān)家；主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、河南省杰出人才項(xiàng)目、衛(wèi)生部科技攻關(guān)及省科技廳攻關(guān)項(xiàng)目10余項(xiàng)；國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表論文100余篇，醫(yī)學(xué)專(zhuān)著3部。

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一［1-3］。病變可累及中樞神經(jīng)至神經(jīng)肌接頭的任何部位，可一個(gè)部位受損，也可多個(gè)部位同時(shí)受損，造成了糖尿病神經(jīng)病變患者臨床表現(xiàn)的多彩性，給臨床診斷帶來(lái)了很大的困難［4］。本期圍繞著糖尿病神經(jīng)病變的相關(guān)問(wèn)題，撰寫(xiě)了20篇文章，從不同的角度透視糖尿病神經(jīng)病變，文章內(nèi)容豐富，理論性強(qiáng)，具有一定的臨床實(shí)用性。我將圍繞著糖尿病神經(jīng)病變領(lǐng)域的熱點(diǎn)難點(diǎn)問(wèn)題加以評(píng)述。

常用的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變篩查方法的評(píng)價(jià)

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）患者受損部位主要表現(xiàn)為痛、木、麻、感覺(jué)異常等，依據(jù)臨床癥狀可疑似為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變［7］。約一半以上的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變沒(méi)有臨床癥狀［8］，對(duì)于無(wú)癥狀DPN的診斷需要依靠其他檢查方能確診。常用的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）的篩查方法包括踝反射、壓力覺(jué)、震蕩覺(jué)、針刺覺(jué)、溫度覺(jué)五種。踝反射檢查反映的是有髓鞘深感覺(jué)傳入神經(jīng)及有髓鞘運(yùn)動(dòng)傳出神經(jīng)；震蕩覺(jué)和壓力覺(jué)檢查反映的是深感覺(jué)有髓鞘神經(jīng)；溫度覺(jué)及針刺覺(jué)檢查反映的是無(wú)髓鞘的細(xì)神經(jīng)纖維。由于上述五種檢查方法各自所反映的神經(jīng)纖維類(lèi)型有限，任何一種檢查方法均不能既檢出有髓鞘運(yùn)動(dòng)深感覺(jué)又能檢出無(wú)髓鞘淺感覺(jué)神經(jīng)病變，各自均有一定的局限性。常用的DPN篩查方法中，會(huì)低估糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的患病率。因此，幾種篩查方法的組合可以彌補(bǔ)其缺陷。

我們以往的研究，采用神經(jīng)電生理檢查（NET）作為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)近1000例2型糖尿病患者同時(shí)進(jìn)行NET 和5種篩查方法進(jìn)行對(duì)照研究［10］，研究結(jié)果顯示：踝反射的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為34.12%、69.42%、0.04；振動(dòng)覺(jué)的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為77.78%、60.87%、0.39；壓力覺(jué)的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為19.44%、95.62%、0.15；溫度覺(jué)的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為35.19%、89.13%、0.24；針刺覺(jué)的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為31.48%、84.78%、0.16。多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）主要包括癥狀評(píng)分、反射評(píng)分、感覺(jué)評(píng)分，最終Perkins分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)總分進(jìn)行評(píng)價(jià)。多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)篩查較為費(fèi)時(shí)。五種篩查方法雖然簡(jiǎn)便、便于推廣，但鑒于敏感性和特異性均不高。電生理檢查需要設(shè)備及專(zhuān)業(yè)人才。篩查流程需要簡(jiǎn)化，無(wú)癥狀性DPN需要體征和電生理檢查相結(jié)合。

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變篩查方法的最佳組合

2010年ADA認(rèn)定的5種臨床體征篩查方法包括踝反射、振動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)及刺痛覺(jué)檢查［7，11］，每項(xiàng)檢查的側(cè)重點(diǎn)各有不同，單用一種方法缺乏特異性且漏診率高［12］，多項(xiàng)目組合有較好的敏感性和特異性，但關(guān)于各種項(xiàng)目及各項(xiàng)目組合與神經(jīng)電生理檢查結(jié)果之間的比較研究很少。從上述可看出，欲提高糖尿病神經(jīng)病變篩查的敏感性，首先，要選用覆蓋有髓鞘運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)及無(wú)髓鞘淺感覺(jué)神經(jīng)的篩查方法。我們采用踝反射、振動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)及刺痛覺(jué)5項(xiàng)篩查與電生理檢查進(jìn)行對(duì)照研究［10，12］，操作時(shí)需要保障檢查環(huán)境安靜、舒適，溫度適宜（25℃左右），檢查時(shí)注意避免潰瘍、疤痕、胼胝和壞死組織等部位，檢查前先檢查患者的正常感覺(jué)/反射部位作為參照。同時(shí)盡量不要讓患者看到或聽(tīng)到篩查儀器，以免對(duì)患者判斷造成主觀干擾。

其結(jié)果是5項(xiàng)篩查中任選1項(xiàng)、2項(xiàng)、3項(xiàng)、4項(xiàng)、5項(xiàng)的組合，并計(jì)算曲線(xiàn)下面積（AUC），取最大值分別為0.7009、0.7532、0.7786、0.7838、0.7921。AUC在5種體征檢查取3種（踝反射、振動(dòng)覺(jué)和溫度覺(jué)）時(shí)出現(xiàn)拐點(diǎn)，接近5種檢查全做的AUC值，踝反射、振動(dòng)覺(jué)和溫度覺(jué)組合為最優(yōu)篩查組合，與NET符合性好，可作為篩查DPN的簡(jiǎn)便、有效的方法。但是，有關(guān)最佳組合的選定是一個(gè)復(fù)雜的需要進(jìn)行深入研究的問(wèn)題，有待于多中心、大樣本、橫斷面調(diào)查，使用電生理檢查進(jìn)行對(duì)照研究，進(jìn)一步深入探索。無(wú)論怎樣，常用的5種篩查選擇其中的任何一種都不能得到高的敏感性和特異性的結(jié)果，5種篩查全部選用在臨床應(yīng)用，費(fèi)時(shí)、繁雜，所以，研究最佳組合的篩查方式非常必要。

糖尿病神經(jīng)病變新視野

在糖尿病周?chē)窠?jīng)及中樞病變的診治中，周?chē)窠?jīng)涉及較多，對(duì)中樞神經(jīng)病變研究較少。早期診治更難實(shí)施，諸多問(wèn)題尚需要研究。

2014年EASD會(huì)議上，Camillo Golgi獎(jiǎng)的演講者Solomon Tesfaye教授，他來(lái)自于英國(guó)謝菲爾德大學(xué)附屬教學(xué)醫(yī)院及皇家哈萊姆醫(yī)院。我對(duì)他的獲獎(jiǎng)演講深感興趣。他富有激情并深入思考的糖尿病神經(jīng)病變的診治模式具有高屋建瓴、深入淺出、耐人尋味、令人深受啟發(fā)的作用。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥防治局面正像Solomon Tesfaye教授講的那樣，發(fā)病率高，缺乏早期診斷的特異性檢測(cè)指標(biāo)，疾病診斷較晚。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥又是一個(gè)跨專(zhuān)科的疑難疾病，在糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的研究領(lǐng)域舉步維艱，進(jìn)展緩慢。然而，約1/4糖尿病患者可能進(jìn)展為致殘的慢性疼痛，慢性疼痛影響睡眠，導(dǎo)致情緒的改變，甚至于出現(xiàn)抑郁，病理因素混雜精神因素臨床治療困難。緩解疼痛藥物僅對(duì)一半的患者有效，少數(shù)患者對(duì)藥物甚至沒(méi)有反應(yīng)。研究糖尿病神經(jīng)病變疼痛的機(jī)制需要拓寬視野，產(chǎn)生疼痛的部位可能不在病變的局部而在中樞，比如脊髓、下丘腦等。硫辛酸對(duì)糖尿病神經(jīng)病變治療有效。Tesfaye教授領(lǐng)銜的PANDA研究: 即α-硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變的多中心、前瞻性研究，與我國(guó)的專(zhuān)家學(xué)者合作，目的是尋找糖尿病神經(jīng)病變有效治療的有力證據(jù)。

糖尿病神經(jīng)病變的早期診治的進(jìn)步亟需新的技術(shù)、新的檢查方法的出現(xiàn)。皮膚活檢、角膜共聚顯微鏡、泌汗功能評(píng)估、功能性核磁共振等相繼出現(xiàn)。新技術(shù)中，床旁POCD（一個(gè)新型的床旁檢測(cè)設(shè)備）提高了DPN診斷的準(zhǔn)確性，皮膚活檢被認(rèn)為神經(jīng)病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)，皮膚標(biāo)本采取的新儀器、新技術(shù)克服了過(guò)去皮膚活檢的老方法對(duì)皮膚造成損傷很難愈合的缺陷，適應(yīng)于多數(shù)糖尿病患者檢查。功能性核磁共振探索糖尿病認(rèn)知功能與海馬體積及生化物質(zhì)的關(guān)系。利用核磁共振研究糖尿病患者海馬體積及其生化物質(zhì)的改變對(duì)認(rèn)知功能的影響，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的診斷分層的評(píng)價(jià)

據(jù)2010年ADA糖尿病周?chē)窠?jīng)病變指南，將DPN診斷分為四層，第一層指有DSPN的癥狀和（或）體征，同時(shí)存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，可確診；第二層指有DSPN的癥狀及1項(xiàng)體征為陽(yáng)性，或無(wú)癥狀但有2項(xiàng)以上（含2項(xiàng)）體征為陽(yáng)性，可臨床診斷；第三層指有DSPN的癥狀但無(wú)體征或無(wú)癥狀但有1項(xiàng)體征陽(yáng)性，為疑似診斷；第四層指無(wú)癥狀和體征，僅存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，為亞臨床診斷［7］。

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的診斷是建立在排除其他病因引起的神經(jīng)病變基礎(chǔ)上，如頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征，排除嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷的患者，可做神經(jīng)電生理檢查。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)\斷分層包括了不同層面、不同程度的糖尿病神經(jīng)病變，因此，確定不同層面、不同程度的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，需要采取不同的檢查方法。

綜上所述，對(duì)于無(wú)癥狀DPN的臨床篩查，踝反射、溫度覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)是最佳組合方式。依據(jù)癥狀和體征診斷糖尿病神經(jīng)病變簡(jiǎn)單、便利，有利于在基層推廣及流行病學(xué)調(diào)查。但是，不能用于復(fù)雜的DPN，尤其是中樞神經(jīng)損傷的診斷。對(duì)于中樞感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維受損的診斷需要神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查，復(fù)雜的疑難的糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥需要電生理檢查。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)病率高，臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，但對(duì)糖尿病患者的生活質(zhì)量及治療效果影響較大，因此糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的早期篩查及干預(yù)十分重要。

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