川芎嗪在預(yù)防增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變中的作用及對(duì)腫瘤壞死因子水平的影響

鄧亞玲　宋國(guó)祥　梁張翼

[摘要] 目的 分析川芎嗪對(duì)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變（PVR）的預(yù)防作用及對(duì)腫瘤壞死因子（TNF-α）濃度水平的影響。 方法 抽取本院2012年1月～2013年1月收治的42例PVR患者，均接受玻璃體手術(shù)，術(shù)后未給予藥物干預(yù)20例（A組），行川芎嗪治療22例（B組），抽取同期行健康體檢的20例正常人群為對(duì)照組，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）對(duì)所有研究對(duì)象的TNF-α、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）進(jìn)行測(cè)定并比較。比較三組細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平。 結(jié)果 B組患者TNF-α、VEGF分別為（157.90±53.04）、（81.24±40.23） pg/ml，明顯低于A組患者的（658.81±190.56）、（108.18±74.26） pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A、B組ICAM-1、IL-1β比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 川芎嗪能明顯降低TNF-α、VEGF水平，減少ICAM-1、IL-1β表達(dá)，能有效防治PVR。

[關(guān)鍵詞] 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變；川芎嗪；腫瘤壞死因子

[中圖分類號(hào)] R971+.91 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）06（c）-0110-03

[Abstract] Objective To analyze the effects of ligustrazine on proliferative vitreoretinopathy（PVR） and the preventive effect of concentration level of the tumor necrosis factor （TNF-α）. Methods 42 patients with PVR in our hospital from January 2012 to January 2013 were selected，all patients underwent vitreous operation.20 cases didnt receive any drug intervention after surgery（group A），while other 22 cases were received the treatment of ligustrazine（group B）. At the same time，20 cases of normal healthy people for physical examination were chosen as control group.The TNF-α，VEGF（vascular endothelial growth factor） of all research objects were tested and compared by ELISA（enzyme linked immunosorbent assay）.In addition，compared the levels of ICAM-1（cell adhesion molecule -1） and IL-1β（Interleukin-1） of the patients among three groups. Results TNF-α and VEGF in group B were[（157.90±53.04），（81.24±40.23） pg/ml]，which were significantly lower than that [（658.81±190.56），（108.18±74.26）pg/ml] in group A，with statistical difference（P<0.05）.TNF-α and VEGF of group B compared with that of control group，with no statistical differenc（P>0.05）.The differences of ICAM-1 and IL-1β between group A and group B had statistical significance（P<0.05）. Conclusion Ligustrazine can significantly decrease the TNF-α and VEGF level，decrease ICAM-1 and IL-1 expression and can effectively prevent and treat proliferative vitreoretinopathy.

[Key words] Proliferative vitreoretinopathy；Ligustrazine；Tumor necrosis factor

增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變（proliferative vitreoretinopathy，PVR）是指眼外傷、視網(wǎng)膜脫落等造成視網(wǎng)膜表面出現(xiàn)纖維細(xì)胞性增殖，多為糖尿病視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥，是導(dǎo)致視網(wǎng)膜再脫離、視力減退（甚至喪失）的高危要素之一[1]。臨床治療PVR以玻璃體手術(shù)為主，雖然能有效清除病變?cè)錾M織，但難以根治PVR引起的細(xì)胞增生及發(fā)展，為此需聯(lián)合藥物防治[2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，川芎嗪可使PVR大鼠玻璃體腔中VEGF mRNA及VEGF蛋白表達(dá)明顯下降，且能有效抑制TNF-α。本文研究川芎嗪對(duì)PVR的預(yù)防作用及對(duì)TNF-α濃度水平的影響，旨在為川芎嗪治療PVR提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取本院2012年1月～2013年1月收治的42例PVR患者為研究對(duì)象，所有患者經(jīng)病理、CT、眼科檢查等確診為PVR，排除嚴(yán)重肝腎功能障礙、精神異常、藥物過(guò)敏等患者。其中術(shù)后未給予干預(yù)20例，為A組，男15例，女5例，年齡62～85歲，平均（70.3±1.4）歲。病變分級(jí)：C35例，D16例，D24例，D35例。行川芎嗪治療22例，為B組，男16例，女6例，年齡61～86歲，平均（70.1±1.5）歲。病變分級(jí)：C36例，D17例，D24例，D35例。兩組患者在年齡、病變分級(jí)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。另外選擇同期行健康體檢的20例正常人群為對(duì)照組，男16例，女4例，年齡60～85歲，平均（70.0±1.6）歲。

1.2 方法

本研究42例患者均接受玻璃體手術(shù)，A組患者術(shù)后未給予任何藥物干預(yù)，B組患者術(shù)后行川芎嗪（大連華立德澤藥業(yè)有限公司，批號(hào)20031184）治療，40～80 mg川芎嗪+250 ml葡萄糖注射液（5%）（山西恒大制藥有限公司，批號(hào)14022481）靜脈滴注，1次/d，治療7～10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）對(duì)三組研究對(duì)象TNF-α、VEGF、細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平進(jìn)行測(cè)定，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒及其檢測(cè)儀使用說(shuō)明書(shū)操作。具體操作方法：清晨抽取三組研究對(duì)象3 ml靜脈血，5000 r/min離心分離血清，時(shí)間為5 min，將分離的血清保存在-20℃冰箱中，待檢。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組TNF-α、VEGF檢測(cè)結(jié)果的比較

A組患者TNF-α、VEGF與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組患者TNF-α、VEGF與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 三組ICAM-1、IL-1β的比較

B組患者ICAM-1、IL-1β與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A組患者ICAM-1、IL-1β與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未明確，其形成主要包括炎癥期、細(xì)胞增殖期及纖維化瘢痕期，其中炎癥期時(shí)成纖維細(xì)胞等各細(xì)胞因子分泌的炎性因子進(jìn)入玻璃體，而玻璃體中的細(xì)胞于細(xì)胞因子作用下增殖，形成膜，隨后粘連增殖膜及視網(wǎng)膜，且收縮牽拉視網(wǎng)膜，最終導(dǎo)致?tīng)恳砸暰W(wǎng)膜脫離，形成PVR。目前臨床關(guān)于該疾病研究較多，有學(xué)者認(rèn)為，PVR與細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)有關(guān)，免疫組織化學(xué)表明，PVR包括膠質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）、成纖維細(xì)胞等，其中RPE從Bruch膜正常位置脫離到玻璃體、視網(wǎng)膜下液是PVR病理過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵所在[3]。且PRE細(xì)胞體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，RPE細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在PRE細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中起參與作用，提高RPE細(xì)胞自身反應(yīng)性，可增強(qiáng)創(chuàng)傷愈合度[4]。

近年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PVR視網(wǎng)膜前膜中存在VEGF受體mRNA表達(dá)。實(shí)驗(yàn)研究表明，外傷性PVR、孔源性視網(wǎng)膜脫離PVR玻璃體中VEGF水平明顯高于正常人群，且PVR中的VEGF表達(dá)呈上調(diào)機(jī)制，提示VEGF可能參與PVR發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。TNF-α是一種常見(jiàn)有效有絲分裂因子，其濃度上升會(huì)導(dǎo)致膠原發(fā)生及成纖維細(xì)胞增生[5]，在組織重建中有著不可或缺的作用，是人RPE細(xì)胞低密度培養(yǎng)過(guò)程中最有效的有絲分裂因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNF-α能在DNA轉(zhuǎn)錄上調(diào)節(jié)RPE細(xì)胞增生，主要是通過(guò)誘導(dǎo)c-mycDNA表達(dá)刺激RPE細(xì)胞增生[6]。李會(huì)娟等[7]通過(guò)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變模型實(shí)驗(yàn)表明，川芎嗪通過(guò)降低ICAM-1、IL-1β表達(dá)，起延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變病程的作用。其中IL-1β主要是通過(guò)誘導(dǎo)自由基釋放、黏附分子表達(dá)，達(dá)到加重視網(wǎng)膜病變的目的；ICAM-1是免疫球蛋白家族的一名成員，通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致自由基活化、炎癥反應(yīng)，且血管更加通透，加重視網(wǎng)膜損傷。

川芎嗪作為一種常見(jiàn)鈣離子拮抗劑，屬于生物堿單體，主要從川芎中提煉而成，具有擴(kuò)張血管、改善局部微循環(huán)、抑制平滑肌增生及血小板聚集等作用，在腦血管等疾病中得到廣泛的應(yīng)用[8-12]。臨床實(shí)踐表明[13-15]，川芎嗪不僅可作為心血管疾病治療重要藥物，而且在肺纖維化病變中有較強(qiáng)的治療作用（鈣離子拮抗）。近年相關(guān)研究表明，PVR發(fā)病機(jī)制之一可能是鈣離子的變化，鈣離子參與細(xì)胞活動(dòng)，其在細(xì)胞內(nèi)游離水平可刺激引發(fā)相關(guān)反應(yīng)。川芎嗪對(duì)ADP引起的血小板聚集有良好的抑制作用，可能與膜上鈣離子置換有關(guān)。動(dòng)物實(shí)踐表明，川芎嗪可能是通過(guò)抑制血小板活性或聚集，抑制RPE等細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)黏附及細(xì)胞增生，達(dá)到防治PVR的目的。近年較多實(shí)驗(yàn)表明，川芎嗪能有效抑制大鼠腹腔巨噬細(xì)胞VEGF，且于大鼠腹腔黏連組腹腔內(nèi)注射川芎嗪后發(fā)現(xiàn)，該藥物能抑制組織中TNF-α表達(dá)，以減輕大鼠腹膜黏連程度。本研究B組患者治療后TNF-α、VEGF、ICAM-1、IL-1β明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且B組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示川芎嗪可能是通過(guò)抑制TNF-α、IL-1β以防治PVR，但其具體作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。

綜上所述，川芎嗪主要通過(guò)降低TNF-α、VEGF、ICAM-1、IL-1β表達(dá)，達(dá)到防治PVR的目的。

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（收稿日期：2015-01-22 本文編輯：王紅雙）