雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的研究進(jìn)展

徐志紅+李俊凱

摘要：昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑以其高選擇性、低毒、不易產(chǎn)生抗性、生態(tài)安全而被認(rèn)為是一類理想的農(nóng)藥，一直受到關(guān)注。本文綜述了雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理和高活性化合物合成的最新研究成果，旨在為雙酰肼類新型昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)化合物的設(shè)計(jì)和合成提供參考。

關(guān)鍵詞：昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑；雙酰肼類；作用機(jī)理；合成；修飾

中圖分類號(hào)： S482.3+8 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)：1002-1302（2015）03-0005-05

昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑包括蛻皮激素、保幼激素、幾丁質(zhì)合成抑制劑等。雙酰肼類作為十分重要的商品化昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑品種，以其高選擇性、微毒甚至無毒、不易產(chǎn)生抗藥性、環(huán)境友好成為第三代農(nóng)藥，被普遍認(rèn)為是一類理想的殺蟲劑。本文綜述了雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理、化學(xué)物合成的研究進(jìn)展，旨在為雙酰肼類新型昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)化合物的設(shè)計(jì)和合成提供參考。

1 雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑作用機(jī)理的研究進(jìn)展

蛻皮激素是昆蟲前胸腺分泌的一種內(nèi)激素，主要為類固醇類物質(zhì)，如20-羥基蛻皮酮（20E）。天然蛻皮激素結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分離困難，很難大規(guī)模應(yīng)用。抑食肼以及美國(guó)羅姆-哈斯公司隨后開發(fā)的蟲酰肼、甲氧蟲酰肼等幾種雙酰肼類殺蟲劑在結(jié)構(gòu)上完全不同于天然蛻皮激素，卻能模擬20E與蛻皮激素受體復(fù)合物相互作用，實(shí)現(xiàn)蛻皮激素的功能。藥劑與受體復(fù)合物結(jié)合后，與蛻皮激素作用類似，激活基因表達(dá)，啟動(dòng)蛻皮行為。然而，昆蟲完成正常蛻皮是由蛻皮激素、保幼激素、羽化激素等激素協(xié)調(diào)作用的結(jié)果[1]，由于雙酰肼類化合物只是模擬蛻皮激素作用，使 “早熟的”昆蟲蛻皮開始后卻不能完成，而導(dǎo)致昆蟲死亡。這種蛻皮中止可能是由于血淋巴和表皮中的雙酰肼類化合物抑制了羽化激素釋放所致[2]，也可能是由于大量保幼激素的存在造成的，因?yàn)橹挥性诒Ｓ准に貪舛冉档汀⑼懫ぜに卮罅看嬖谇闆r下才能完成變態(tài)蛻皮[3]。Wing 等發(fā)現(xiàn)抑食肼（RH-5849）能在煙草天蛾幼蟲的任何階段使蛻皮提前啟動(dòng)，這種提前啟動(dòng)蛻皮的現(xiàn)象不需內(nèi)源20E的存在[4]。

昆蟲取食中毒劑量的雙酰肼化合物RH-5849或蟲酰肼（RH-5992）后，4～6 h內(nèi)停止進(jìn)食，并開始蛻皮；1 d后中毒昆蟲的頭殼早熟開裂，準(zhǔn)備蛻皮而又不能繼續(xù)[5-6]，造成中毒昆蟲頭殼下形成的新表皮骨化、鞣化不完全，中毒昆蟲排出后腸，血淋巴和蛻皮液流失，導(dǎo)致脫水，最終死亡。RH-5849能抑制鞘翅目、鱗翅目、雙翅目的雌性昆蟲卵巢管的發(fā)育，對(duì)雌性成蟲有化學(xué)不育活性；RH-5849可導(dǎo)致美洲脊胸長(zhǎng)蝽絕育[7]。

同20E一樣，雙酰肼類似物與受體復(fù)合物EcR-USP二聚體結(jié)合。組合配體20E-EcR-USP結(jié)合到蛻皮應(yīng)答因子并激活多個(gè)基因。20E和雙酰肼化合物都能誘導(dǎo)同樣構(gòu)型的蛻皮激素受體（EcR）和早期基因CHR75、CHR3。在誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄后，20E被生物體消除，這樣蛻皮過程中后面2個(gè)不需要20E的階段就能順利進(jìn)行。相比而言，由于雙酰肼類化合物的存在，生物體不能將之消除，不需要20E存在的昆蟲蛻皮后2個(gè)階段就無法進(jìn)行，結(jié)果導(dǎo)致一個(gè)不完全的、早熟的蛻皮，使幼蟲死亡[8-9]。

2 新型雙酰肼類化合物的研究進(jìn)展

雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的第1個(gè)品種是美國(guó)羅姆-哈斯公司于1988年上市的抑食肼（RH-5849），隨后該公司又開發(fā)了蟲酰肼（RH-5992）、氯蟲酰肼（RH-0345）、甲氧蟲酰肼（RH-2485）。環(huán)蟲酰肼為日本化藥株式會(huì)社和三共株式會(huì)社共同開發(fā)并商品化的雙酰肼昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，于1999年在日本獲得登記并進(jìn)入市場(chǎng)。呋喃蟲酰肼（JS-118）是國(guó)家南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心江蘇基地研究開發(fā)的雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑（圖1）。

新型雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的研究主要是以美國(guó)羅姆-哈斯公司研發(fā)的4個(gè)品種為先導(dǎo)化合物，通過電子等排或類同合成進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，而獲得了大量具有高殺蟲活性的化合物。對(duì)雙酰肼類先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的改造和修飾主要從3方面進(jìn)行：芳環(huán)A、肼橋、芳環(huán)B，如圖2中模式結(jié)構(gòu)1所示。

2.1 芳環(huán)A的修飾

芳環(huán)A上取代基的電子效應(yīng)、空間位阻對(duì)殺蟲活性有直接影響。2001年Wang等以二茂鐵結(jié)構(gòu)替代普通的苯環(huán)（圖2中化合物2），也有一定的殺蟲活性，但是活性有所下降[10]。2002年Sawada等將20-羥基蛻皮酮與抑食肼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，讓結(jié)構(gòu)類似的部分重合，設(shè)計(jì)合成了圖3中模式結(jié)構(gòu)3的系列化合物。生化測(cè)定結(jié)果顯示，當(dāng)X，Y=O時(shí)，苯并五元環(huán)和六元環(huán)時(shí)殺蟲活性最好，高于對(duì)照藥劑抑食肼，并與蟲酰肼活性相當(dāng)[11]。該課題組進(jìn)一步按圖3中模式結(jié)構(gòu)4合成了一系列化合物，發(fā)現(xiàn)當(dāng)X=CH2、Y=O、n=2、R1=CH3、R2=R3=H時(shí)（即環(huán)蟲酰肼）殺蟲活性最高，對(duì)斜紋夜蛾的LC50為0.89 mg/L，優(yōu)于對(duì)照藥劑蟲酰肼（LC50=3.4 mg/L）[12]，且該化合物合成路線簡(jiǎn)單，可作為新化合物研究的先導(dǎo)化合物。2003年張湘寧等報(bào)道了1個(gè)含呋喃環(huán)的N-叔丁基雙酰肼化合物，命名為呋喃蟲酰肼，它對(duì)小菜蛾、甜菜夜蛾、菜青蟲的田間防效優(yōu)于或相當(dāng)于蟲酰肼[13]。

2009年Huang等分別是以環(huán)蟲酰肼和呋喃蟲酰肼為先導(dǎo)化合物，合成了2個(gè)系列的化合物6、7（圖4），其殺蟲活性下降[15]。表明苯并二氫呋喃環(huán)和苯并二氫吡喃的位置對(duì)殺蟲活性的影響極大。2009年Huang等還合成了2個(gè)系列的化合物8、9（圖5），并測(cè)定了其殺蟲活性，結(jié)果表明它們對(duì)部分昆蟲的殺蟲活性與呋喃蟲酰肼相當(dāng)甚至更高[16]。

此外，2011年Huang等還合成了1個(gè)系列的苯并呋喃環(huán)化合物10、11、12（圖6），其殺蟲活性略低于對(duì)照藥劑呋喃蟲酰肼[17]。

2.2 肼橋的修飾

肼橋被認(rèn)為是雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的重要活性結(jié)構(gòu)，主要有2個(gè)可修飾部位，分別是肼上2個(gè)N的取代基，其中叔丁基被認(rèn)為是必需的，如果脫掉叔丁基或以其他基團(tuán)替代叔丁基的化合物，其殺蟲活性都會(huì)顯著下降，甚至失去殺蟲活性。2001年Mulvihill等用甲酸酯替代模式結(jié)構(gòu)1中的R，合成了一系列化合物13（圖7），改善了甲氧蟲酰肼自身高的成晶性和低的水溶性，并降低了劑型加工的困難程度[18]。

2001年Cao等報(bào)道了一類以乙酸酯取代肼橋上R基團(tuán)的化合物14（圖7），其中4個(gè)化合物對(duì)三齡黏蟲的LC50低于10 mg/L[19]。2001年Wang等報(bào)道了一系列硫取代的雙酰肼類化合物15（圖7），其中R=3，5-Me2的殺蟲活性與抑食肼相當(dāng)[10]。2002年Wang等報(bào)道了一類雙酰肼的S-氨基亞磺酰類似物16（圖8），部分化合物表現(xiàn)出較好的殺蟲活性[20]。2008年Zhao等補(bǔ)充了在苯環(huán)A上有乙基、苯環(huán)B上有3，5-二甲基取代的一個(gè)系列這類化合物，表現(xiàn)出更高的殺蟲活性，化合物IIIK（R1，R2=嗎啉環(huán)）對(duì)東方黏蟲的殺蟲活性比對(duì)照藥劑蟲酰肼更高[21]。

2002年Sawada等報(bào)道了一系列肼橋上有取代基的化合物17（圖8），生物活性測(cè)定結(jié)果顯示，當(dāng)N-叔丁基脫掉時(shí)，其活性完全消失；而當(dāng)Z=CN和SCCl3時(shí)，該化合物也有較高的殺蟲活性，其活性略低于Z=H的活性；而當(dāng)Z為甲基、甲醚、甲乙醚、炔丙基、甲醛基時(shí)，其活性都顯著下降[22]。2004年Mao等報(bào)道了一系列肼橋上N-乙二酰取代的雙酰肼類化合物18（圖9），部分化合物的殺蟲活性與抑食肼相當(dāng)[23-24]。

2005年Shang等報(bào)道了一系列硫代N-甲基氨基甲酸酯類化合物19（圖9），部分化合物的活性高于對(duì)照藥劑蟲酰肼[25]。2007年Shang等又報(bào)道了另外一類硫代N-甲基氨基甲酸酯類化合物20（圖9），部分化合物對(duì)東方黏蟲的殺蟲活性也高于對(duì)照藥劑抑食肼[26]。這2個(gè)系列化合物的設(shè)計(jì)就是應(yīng)用活性亞結(jié)構(gòu)拼接的原理，將傳統(tǒng)的氨基甲酸酯類殺蟲劑與雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑進(jìn)行拼接，得到的大部分化合物表現(xiàn)出較高的殺蟲活性，有的化合物的殺蟲活性甚至高于2個(gè)母體化合物，而且其溶解性有明顯改善，藥效發(fā)揮速度也有明顯提高。

2007年Zhao等報(bào)道了一系列雙酰肼橋上引入烷氧硫醚的雙酰肼類化合物21（圖10），其中化合物A（R=methyl，R1=Et，R2=3，5-Me2）對(duì)東方黏蟲和甜菜夜蛾等害蟲的田間藥效優(yōu)于對(duì)照藥劑蟲酰肼，表現(xiàn)出較好的開發(fā)應(yīng)用前景[27]。2008年Zhao等又報(bào)道了一類肼橋上引入二硫醚的雙酰肼類化合物22（圖10），表現(xiàn)出與對(duì)照藥劑蟲酰肼相當(dāng)?shù)臍⑾x活性[21]。

2010年Shang等報(bào)道了一類雙酰肼類化合物23（圖11），同樣是應(yīng)用活性亞結(jié)構(gòu)拼接的原理，將吡蟲啉對(duì)接到抑食肼上得到一類新的化合物，這類化合物中部分化合物表現(xiàn)出比母體化合物抑食肼更高的殺蟲活性，并認(rèn)為引入吡蟲啉有助于提高殺蟲活性；而且，合成化合物的溶解性相對(duì)于抑食肼有較大的改善。毒力測(cè)定結(jié)果表明，在高濃度下新化合物能和吡蟲啉一樣在2 h內(nèi)殺死豌豆蚜，而在低濃度下能和抑食肼一樣在3 d后引起東方黏蟲不正常蛻皮而死亡，該結(jié)果同樣讓人看到了活性亞結(jié)構(gòu)拼接的廣闊前景[28]。

2002年Toya等報(bào)道了一類對(duì)肼橋上的2個(gè)N環(huán)化的雙酰肼類化合物24（圖11），其中n=1、2、3，R=Cl、NO2、OCH3，R′=H和CH3，然而環(huán)化的結(jié)果是其殺蟲活性完全喪失；晶體結(jié)構(gòu)表明，環(huán)化后空間結(jié)構(gòu)發(fā)生較大變動(dòng)，可能這種變化正是殺蟲活性消失的主要原因[29]。

2.3 芳環(huán)B的修飾

芳環(huán)B的修飾一直不被重視，商品化品種在芳環(huán)B上的取代基只有2種（H和3，5-二甲基），對(duì)芳環(huán)B修飾的研究也不多。2002年Wang等報(bào)道了一類雙酰肼類化合物25、26（圖12），然而其殺蟲活性很低[30]。

2007年Zhao等報(bào)道了系列化合物28（圖13），該系列化合物對(duì)東方黏蟲的殺蟲活性有所降低，低于對(duì)照藥劑抑食肼。表明在芳環(huán)B區(qū)域引入苯并環(huán)己酮并不能增加殺蟲毒力，反而使化合物活性下降[14]。

3 新型雙酰肼類化合物發(fā)展趨勢(shì)展望

綜上所述，雙酰肼類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑作用于昆蟲的蛻皮行為，并造成受害幼蟲表皮結(jié)構(gòu)變化及幾丁質(zhì)含量下降。而對(duì)具有殺蟲活性的新型雙酰肼類化合物的研究是一個(gè)熱點(diǎn)，包括對(duì)芳環(huán)B的修飾、對(duì)脲橋的修飾以及對(duì)芳環(huán)A的修飾，尤其是對(duì)脲橋的修飾，很多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了大量研究，獲得了很多高殺蟲活性的化合物，為該類化合物的研究提供了豐富信息，這也可能是該類化合物將來的研究重點(diǎn)和主要方向。對(duì)雙酰肼類化合物進(jìn)一步修飾后，可能得到更高活性的化合物或能提高其速效性和改善其溶解性，這有待進(jìn)一步研究。

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